АСПАРАГІНАЗА

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат. Бактеріальний фермент L-аспарагінаміногідролаза, отримують від Escherichia coli. Розщеплює аспарагін, необхідний для життєдіяльності лейкозних клітин, з утворенням аспарагінової кислоти та аміаку.

Альтернативні назви / синоніми: L-аспарагіназа.

Діюча речовина: L-аспарагіназа.

Рекомендації при вагітності:

Дані досліджень у тварин і людей вказують на ризик.

Рекомендації при лактації:

Дані про використання у людини відсутні; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Беручи до уваги обмежені дані щодо застосування препарату у людей, використання аспарагінази в комбінації з іншими антинеопластичними препаратами до зачаття (у чоловіків та жінок), а також в 2 або 3 триместрі вагітності, не становить значної загрози для плода. Дані про монотерапію аспарагіназою під час вагітності  відсутні. Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб під час 1 триместру вагітності або відмовитись від його призначення, враховуючи описані тератогенні ефекти у тварин і брак даних стосовно застосування аспарагінази в цей період у людей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження на кролях, щурах та мишах показують тератогенність аспарагінази. У вагітних кролів при призначенні 50 МО/кг (5% людської дози) відмічалось проникнення препарату через плаценту. Були описані  вади розвитку легень, нирок і скелету, розщеплення хребта (spina bifida), дефекти черевної стінки та відсутність хвоста. Дозування 1000 МО/кг (еквівалентне людському) і вище спричинювали у щурів і мишей екзенцефалію та аномалії скелету, а також затримку росту матері і плода. Ембріотоксичність аспарагінази може бути пов’язана з виснаженням запасів аспарагіну у зародка.

Інформація щодо впливу на плід:

Описані всього шість клінічних випадків застосування аспарагінази під час вагітності у людини, усі під час 2 триместру; народилися 6 немовлят (одна пара близнюків). У кожному з цих випадків для лікування гострої лейкемії застосовувались, крім аспарагінази, багато інших хіміотерапевтичних агентів. Терапія аспарагіназою розпочиналась між 16,5 та 22 тижнями гестації. У новонароджених не було виявлено вродженої аномалії, проте у двох немовлят спостерігалась транзиторна гіпоплазія кісткового мозку, індукована ліками.

В одному випадку 34-річна жінка, хвора на гострий лімфобластний лейкоз, протягом 18 тижнів починаючи з 22 тижня вагітності отримувала терапію різними комбінаціями аспарагінази, даунорубіцину, вінкристину, цитарабіну, циклофосфаміду, меркаптопурину та метотрексату. Аспарагіназа у дозі 5000 од/м²/добу була призначена з 15 по 28 день лікування. Жінка народила здорову дівчинку на 40 тиждень гестації. У дитини був нормальний каріотип (46,ХХ), проте мали місце ламкі сайти хромосом і кільцева хромосома. Ці аномалії зберігаються протягом кількох років, тому в даному випадку існує підвищений ризик раку, а також генетичних пошкоджень в наступному поколінні.

У 57 жінок, пролікованих аспарагіназою та іншими протипухлинними препаратами в період від 2 місяців до 18 років до зачаття, виникло 83 вагітності, серед яких було 5 викиднів, 5 абортів, 2 завмерлі вагітності і 71 живонароджене немовля. Серед новонароджених у 4 були передчасні пологи, 1 мав затримку внутрішньоутробного розвитку, ще 7 – вроджені вади (4 малі і 3 великі). Малі вади включали епідермальний невус, волосяний невус Беккера, вушний привісок і вроджену дисплазію стегнового суглоба. Діти з великими вадами розвитку народились у жінок, що отримували терапію аспарагіназою, хлорамбуцилом, меркаптопурином, метотрексатом, прокарбазином, тіогуаніном, вінбластином, вінкристином та преднізоном в період 15-24 тижні до зачаття. Були відмічені гідроцефалія, трахеомаляція і тазова асиметрія. Автори дослідження прийшли до висновку, що останній дефект був скоріше за все спричинений сколіозом матері або післярадіаційним рубцюванням матки, а не мутагенним ефектом хіміотерапії. Причини інших двох аномалій не встановлені, проте автори не вважають їх виникнення результатом ушкодження статевих клітин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не виявлено даних про можливість трансферу аспарагінази до грудного молока чи застосування препарату під час лактації у людей. Токсичний вплив аспарагінази на немовля є одним із потенційних ускладнень, якщо жінка вирішить годувати груддю під час терапії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Наводимо огляд літератури, де оцінена репродуктивна історія чоловіків і жінок, які отримували лікування аспарагіназою та іншими протипухлинними препаратами до моменту зачаття. Було описано 13 чоловіків, з яких 9 стали батьками 15 дітей, в тому числі один із них став батьком під час проходження хіміотерапії. Були виявлені 2 вроджені аномалії: в одного новонародженого була родима пляма, в іншого – множинні вади розвитку. У попередньому випадку, коли після завершення терапії минуло не менше 3,5 років, чоловік також став батьком здорової дитини. У цих випадках не вдається прослідкувати зв’язок між застосуванням аспарагінази та інших хіміотерапевтичних препаратів із виникненням вродженої патології.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.01.2018 р.:
Ганна Гаврюшенко, лікар-інтерн Рівненського обласного клінічного лікувально-діагностичного центру імені В. Поліщука.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2018 р.