ТРИМЕТОПРИМ

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти. Призначається самостійно або частіше в комбінації з різними сульфаніламідами.

Альтернативні назви / синоніми:

Тримпекс, пролоприм. Комбінований препарат: бактрим (сульфаметоксазол (сульфаніламідний препарат) та триметоприм).

Діюча речовина: триметоприм.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Триметоприм є інгібітором дигідрофолатредуктази і тому тератогеном для тварин та людини. З ним асоціюються кардіоваскулярні вади, дефекти нервової трубки та, можливо, орофаціальні розщілини. Цей ризик можна зменшити додаванням фолієвої кислоти в дозі, принаймі, 0,4 мг/день до запліднення і надалі при прийомі триметоприму.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів, яким вводили високі дози триметоприму та сульфаметоксазолу на 8-15 гестаційні дні, виявляли розщілину піднебіння, мікрогнатію, вкорочення кінцівок. Подібні дози тільки сульфаметоксазолу не були ембріотоксичними. У мишей високі дози комбінації вищенаведених препаратів також призводили до розщілини піднебіння. Частота розщілини піднебіння при цих експериментах на мишах не компенсувалась призначенням фолінієвої кислоти (лейковорину), що припускає  виникнення такого ефекту через інший, ніж пригнічення фолієвої кислоти, механізм. Триметоприм підвищував ризик частоти дефектів нервової трубки (анецефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле) індукованих вальпроєвою кислотою (антиконвульсант) у мишей. Автори цього дослідження пропонують уникати призначення триметоприму жінкам з епілепсією, які приймають вальпроєву кислоту.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Триметоприм проникає до плаценти з досягненням приблизно однакового рівня в сироватці матері та плода і амніотичній рідині.

Повідомляється про 27-річну жінку, яка дотримувалась низько-калорійної дієти за 10 місяців до запліднення та до 4 тижня вагітності. Вагітність ускладнилась отитом, з приводу якого призначили триметоприм/сульфаметоксазол на 10 днів, починаючи з 3 тижня вагітності та токсикозом вагітності з 5-6 тижня до 8 місяця вагітності. Жінка періодично приймала дименгідринат (антигістамінний препарат, антиеметик) з 7 тижня до 8 місяця. На 38 тижні народилась дівчинка вагою 3225 грам з лобарною голопрозенцефалією, аномалії включали: серединну розщілину губи та піднебіння, плаский ніс без ніздрів, гіпоплазію оптичних дисків, єдиний шлуночок та злиття гіпоталамусу. У немовляти прогресувала гідроцефалія, розвинулись судоми, м’язова гіпотонія змінилась гіпертонією у віці 2 місяців. Хоча критичним періодом формування голопрозенцефалії є 3 тижні вагітності, причина вищенаведених дефектів невідома.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 2296 новонароджених, які зазнали впливу комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму в І триместрі. Зареєстровано 126 (5,5%) великих вроджених вад при очікуваних 98. Ця частота припускає асоціацію між комбінацією препаратів та вродженими вадами. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 37/23 вроджені вади серцево-судинної системи, 7/7 полідактилія, 1/1 розщілина хребта, 3/4 орофаціальні розщілини, 3/4 редукційні вади кінцівок, 7/5 гіпоспадія. Тільки щодо кардіоваскулярних вад можлива асоціація з препаратами, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Повідомлення 2000 року інформує про несприятливі результати вагітностей 2 ВІЛ-інфікованих жінок, які отримували разом з антиретровірусними препаратами антибактеріальну комбінацію триметоприм/сульфаметоксазол для профілактики пневмоцистної пневмонії¹. В першому випадку 32-річна жінка з 3 річним анамнезом ВІЛ-інфекції і недавно діагностованим імунодефіцитом отримувала вищенаведену антибактеріальну комбінацію та зидовудин і зальцитабін (обидва противовірусні препарати, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази). Після виявлення вагітності призначено фолієву кислоту в дозі 10 мг/день. Доношена дівчинка без ВІЛ-інфекції народилась шляхом кесаревого розтину, але в неї ще на 32 тижні вагітності виявлена кісткова маса у проекції поперекового відділу хребта. Надалі виявлено, що 2 поперековий хребець є напівхребцем і випинає у спиний мозок, а 1-й – деформований і зміщений. Проводилась хірургічна корекція. В другому випадку 32-річна вагітна до запліднення отримувала триметоприм/сульфаметоксазол, диданозин, ставудин, невірапін (всі противірусні препарати), вітамін групи В (не уточнено). Ультразвукове дослідження у 19 тижнів виявило розщілину хребта та вентрикуломегалію. За згодою жінки вагітність перервано, у плода не виявлено ВІЛ-інфекції. На аутопсії виявлено наступні вади: вентрикуломегалію, аномалію Арнольда-Кіарі (опущення мигдаликів мозочка у великий потиличний отвір зі здавленням довгастого мозку), розщілину сакрального відділу хребта, люмбосакральне менінгомієлоцеле. В обох випадках автори вважають причиною виникнення дефектів нервової трубки антифолатну активність триметоприму.

Велике мультицентрове дослідження випадок-контроль оцінювало наслідки впливу в ІІ та ІІІ триместрах препаратів, антагоністів фолієвої кислоти (опубліковано у 2000 році). За основу взяті дані за період 1979-1998 років з 80 пологових закладів та лікарень третього рівня надання допомоги. Матері були опитані через 6 місяців після пологів стосовно прийому ліків при вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти були розділені на 2 групи: 1) інгібітори дигідрофолатредуктази (аміноптерин (цитостатик),  метотрексат (антинеопластичний засіб), сульфасалазин (сульфаніламідний препарат), піріметамін (антималярійний засіб), триамтерен (калійзберігаючий діуретик), триметоприм; 2) препарати, що впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або прискорюють розщеплення фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон,  фенобарбітал – всі протисудомні препарати). В групу для аналізу включили 3870 немовлят з кардіоваскулярними вадами, 1962 з розщілинами обличчя, 1100 з вадами сечової системи. Були виключені синдромальні вроджені вади, випадки дефектів нервової трубки (частоту яких знижує вживання жінкою фолієвої кислоти). До контрольної групи включили 8387 дітей з іншими, не фолатзалежними вродженими вадами, хромосомними та генетичними дефектами. В контрольній групі ризик вроджених вад не мав би знижуватись від вживання фолієвої кислоти, в жодному випадку в цій групі не приймались антагоністи фолієвої кислоти. В першій групі відносний ризик кардіоваскулярних дефектів та розщілин обличчя становив 3,4, (95% ДІ 1,8-6,4) і 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. В другій групі відносний ризик кардіоваскулярних вад, вад сечової системи та розщілин обличчя становив 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітамінів з фолієвою кислотою (як правило, 0,4 мг) знизило ризик вроджених вад в першій групі. Для кардіоваскулярних дефектів співвідношення шансів з або без фолієвої кислоти становило 7,7 (95% ДІ 2,8-21,7) та 1,5 (0,6-3,8), відповідно. Подібне порівняння неможливо провести для орофаціальних розщілин, оскільки тільки в 3 випадках приймалась фолієва кислота на 2- 3 місяцях. В 6 випадках (0,3%) орофаціальних розщілин не приймалась фолієва кислота, а в 3 (0,2%) -приймалась. На відміну від цього, в ІІ групі фолієва кислота не зменшувала ризику кардіоваскулярних дефектів, орофаціальних розщілин, вад сечової системи.

Додаткові дослідження, пов’язані з вищенаведеними аналізували прийом триметоприму – ризик кардіоваскулярних вад становив 4,2 (95% ДІ 1,5-11,5), виходячи з 12 випадків. Через невелику кількість випадків орофаціальних розщілин (3) та вад сечової системи (1) аналіз для них не проводився.

Дослідження випадок-контроль 2001 року використало базу даних вищенаведеного дослідження для порівняння 1242 немовлят з дефектами нервової трубки (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле) з контрольною групою з 6660 немовлят з вродженими вадами, не залежними від вітамінних добавок. На основі 5 випадків співвідношення шансів для триметоприму становило 4,8 (95% ДІ 1,5-16,1). Для всіх антагоністів фолієвої кислоти (карбамазепіну, фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сульфасалазину, тріамтерену, триметоприму) на основі 27 випадків співвідношення шансів становило 2,9 (95% ДІ 1,7-4,6).

Рев’ю 2002 року, аналізуючи 2 вищенаведені дослідження підсумовує, що додавання фолієвої кислоти на ранніх термінах вагітності знижує ризик кардіоваскулярних дефектів, орофаціальних розщілин, дефектів нервової трубки. Але необхідно проводити додаткові дослідження для з’ясування, чи такі добавки зменшують ризик, спричинений триметопримом.

Дослідження 2001 року на основі угорського проекту спостереження за вродженими вадами (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1996 років аналізувало тератогенний ризик триметоприму в комбінації з сульфаметоксазолом або сульфаметазином. Порівнювали 22865 жінок, які народили дітей з вродженими вадами та  38151 жінку, яка народила дітей без вроджених аномалій. Лікування триметопримом/сульфаметоксазолом отримувала  351 жінка (1,5%) основної групи та 443 (1,2%) жінки контрольної групи на 2-3 місяцях вагітності, а триметопримом/сульфаметазином – 45 (0,2%) та 39 (0,1%) в основній та контрольній групах, відповідно, на 2-3 місяцях вагітності. Оскільки обидві комбінації препаратів містили триметоприм, їх аналізували разом. 2 види вроджених вад зустрічались частіше: кардіоваскулярні (29 проти 10 в контрольній групі; 2,9, 95% ДІ 1,4-6,0), множинні (в основному кардіоваскулярні та сечової системи, 9 проти 1; 9,0, 95% ДІ 1,1-71,0). Для дефектів нервової трубки: 9 випадків прийому триметоприму/сульфаметоксазолу на 1 місяці (4,3, 95% ДІ 2,1-8,6) та 7 випадків на 2-3 місяцях (2,2, 95% ДІ 1,0-4,8).

Повідомляється про синдром Кабукі² в не японської дівчинки, мама якої лікувала перенесла вірусну та бактеріальну інфекції на 2 місяці вагітності, а останню лікували  триметопримом/сульфаметоксазолом.

Дослідження 2013 року на основі Данського національного реєстру виписаних рецептів (Danish National Prescription Register) оцінювало можливий зв’язок  між триметопримом та самовільним перериванням вагітності – 2,04 (95% ДІ 1,43-2,91). Незрозуміло, чи враховувались покази до призначення лікування, які можуть бути причиною самовільного переривання вагітності.

Аналіз Данського реєстру народжень 2012 року (Danish birth records) за період 1996-2008 років повідомляє про підвищений ризик розщілини піднебіння внаслідок прийому триметоприму на основі 2 випадків (14,29, 95% ДІ 3,46-59,05).

Два ретроспективні дослідження виявили можливу асоціацію між прийомом на пізніх термінах вагітності триметоприму/сульфаметоксазолу з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу для профілактики вагітним з ВІЛ з кількістю СD4³, меншою від 200 кл./мл крові асоціювалось з покращенням результатів.

Невелике французьке дослідження щодо контролю Ку-лихоманки повідомляє про ефективність триметоприму/сульфаметоксазолу у зменшенні плацентарної інфекції, внутрішньоутробної загибелі плодів, материнської хронічної Ку-лихоманки⁴.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Триметоприм проникає до грудного молока в невеликій кількості. При прийомі 160 мг двічі на день протягом 5 днів концентрація препарату в грудному молоці коливалась в межах 1,2-2,4 мкг/мл (в середньому 1,8 мкг/мл) з піком через 2-3 години. У немовлят не спостерігали несприятливих наслідків. Подібні результати отримано і при дослідженні в групі з 50 пацієнток – середня концентрація в молоці 2,0 мкг/мл, співвідношення молоко : плазма 1,25. Американська академія педіатрії вважає триметоприм та комбінацію триметоприм/сульфаметоксазол сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Безперервне лікування чоловіків протягом місяця сульфаметоксазолом/триметопримом призводило до зменшення концентрації сперми на 7-88%. Серед можливих механізмів – втрата фолатів сперматогенним епітелієм внаслідок пригнічення триметопримом дигідрофолатредуктази.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.