ДИФЕНГІДРАМІН

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, блокатор Н₁-рецепторів. Дифенгідрамін є антигстамінним препаратом І покоління.

Альтернативні назви / синоніми:

Димедрол, кальмабен, бенадрил.

Діюча речовина: дифенгідрамін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та досвід застосування у людини свідчать про безпечність дифенгідраміну при вагітності. Винятком є одне дослідження, яке зазначає асоціацію з розщілиною піднебіння. Крім того, якщо немовлята зазнають впливу за 2 тижні до народження, можливий ризик токсичності. Одне рев’ю дійшло висновку, що дифенгідрамін є препаратом вибору при необхідності призначення антигістамінних препаратів при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенні дослідження у щурів, мишей та кролів не припускають асоціації між дифенгідраміном та вродженими вадами. Група дослідників повідомляє про зростання частоти ламкості скелету у плодів щурів, лікованих при вагітності дозами препарату, які у 1,5-2,5 разів перевищували рекомендовану для людини. Інші автори повідомили про порушення постнатального розвитку та сексуальної поведінки дорослих щурів, на яких впливали високі дози препарату.

Плацентарний трансфер дифенгідраміну продемонстровано у овець. Детальні фармакокінетичні дослідження у цих тварин припустили, що препарат швидко абсорбується з крові до печінки плода. У плодів ягнят низькі концентрації дифенгідраміну чинили седативний вплив, а більш високі призводили до короткочасного прискорення дихання, гіпоксемії, ацидемії, тахікардії, змін при електрокортикографії. Вплив на нервову систему плода відзначали при концентрації в плазмі нижчій за ту, яка асоціюється з седацією у дорослих. При інфузії не спостерігали судомної активності, як це відбувалось при передозуванні дифенгідраміну у дітей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження випадок-контроль щодо прийому дифенгідраміну в І триместрі, проведене в 1974 році виявило статистично значиму асоціацію з розщілинами піднебіння.

Було виявлено, що матері 599 дітей з орофаціальними розщілинами приймали дифенгідрамін в І триместрі частіше (20 випадків)  в порівнянні з контрольною групою з 590 дітей (6 випадків).

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 595 випадках приймався дифенгідрамін  в І триместрі, в 2948 – в будь-який період вагітності. Було виявлено наступні вади: сечостатевої системи (крім гіпоспадії) (N=5), гіпоспадію (N=3), дефекти очей та вух (N=3 ), синдроми (крім синдрому Дауна) (N=3), пахову кили (N=13), клишоногість (N=5), дефект міжшлуночкової перетинки (N=5), дефекти діафрагми (N=3).

Однак, дослідження 1971 року повідомляє, що значно менше немовлят з вродженими вадами зазнали пренатального впливу антигістамінних препаратів, ніж в контрольній групі. Дифенгідрамін був другим найбільш вживаним антигістамінним препаратом в цьому дослідженні. На додаток, дослідження 1985 року виявило 270 жінок, які приймали в І триместрі дифенгідрамін в загальній групі з 6509 вагітних. При цьому не виявлено асоціації з вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1461 новонародженого з  впливом дифенгідраміну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 80 (5,5%) великих вроджених вад при очікуваних 62. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 14/14 вроджені вади серцево-судинної системи, 9/4 полідактилія, 0/1 розщілина хребта, 3/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційна вада кінцівки, 3/4 гіпоспадія. Припускаються ймовірні асоціації із загальною кількістю вроджених вад та полідактилією, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Повідомляється про синдром відміни у новонародженого, мама якого приймала 150 мг/день дифенгідраміну при вагітності. На 5 день життя з’явились генералізований тремор та діарея. Лікування фенобарбіталом (протисудомний препарат) покращило стан.

Повідомляється про мертвонароджену доношену дівчинку вагою 1000 грам, мама якої лікувала бронхіальну астму при вагітності наступними препаратами: дифенгідраміном, теофіліном (метилксантиновий стимулянт), ефедрином (симпатоміметик), фенобарбіталом (протисудомний препарат). Крім дефекту міжшлуночкової перетинки інших вад не виявлено. Однак, було виявлено повну триплоїдію (хромосомна патологія, 69 хромосом) в культурі лімфоцитів, що є незвичним, бо дуже мало таких плодів доживають до повного терміну вагітності. На основі цього випадку не можливо стверджувати про зв’язок між препаратом та хромосомною аномалією чи вродженою вадою.

В повідомленні 1996 року описується лікування 80 жінок з важким токсикозом (hyperemesis gravidarum ) наступними препаратами: дифенгідраміном, дроперидолом (антисихотичний препарат), метоклопрамідом  (стимулятор перистальтики), гідроксизином (антигістамінний препарат). Середній термін початку лікування становив 10,9 тижнів. Пацієнтки отримували дифенгідрамін в дозі 200 мг/день внутрішньовенно протягом 2-3 днів, а 12 жінок (15%) потребували 2 курсу терапії через повернення симптомів. Троє з матерів (всі ліковані в ІІ триместрі) народили дітей з наступними вродженими вадами: синдромом Поланда*, фетальним алкогольним синдромом, гідроцефалією та гіпоплазією правої церебральної гемісфери.  Тільки 3 аномалія може бути потенційно викликана препаратом, але, більш ймовірно, це було результатом внутрішньоутробного васкулярного або інфекційного впливу.

Дослідження 2000 року повідомляє про лікування токсикозу у 28 госпіталізованих жінок дроперидолом (антипсихотичний препарат) та дифенгідраміном. Результати вагітностей порівняли з даними від 54 жінок контрольної групи, лікованих звичайними антиеметиками. Після виписки призначено метоклопрамід (стимулятор перистальтики) перорально та гідроксизин (антигістамінний препарат). В основній та контрольній групах лікування розпочинали в приблизно однаковому терміні – 9,9 та 11,1 тижнів, відповідно. В основній групі токсикоз був   важчим, що припускається з врахуванням середньої втрати ваги 2,7 проти 0, 81 кг в контрольній групі та трохи нижчого рівня калію – 3,4 проти 3,5 ммоль/л. При порівнянні з контрольною групою в групі дроперидолу був коротший період госпіталізації (3,53 проти 2,82-х днів, р=0,023), менше повторів (38,9% проти 14,3%, р=0,025), менша кількість епізодів денної нудоти та блювоти (р<0,001 для обох станів). Не було виявлено статистичної різниці (р>0,05) наступних показників між основною та контрольною групами: спонтанні аборти (0 проти 2 (4,3%), медичні аборти  (3 (12%) проти 3 (6,5%), оцінка за шкалою Апгар на 1, 5, 10 хвилинах, вік при народженні (37,3 проти 37,9 тижнів), ваги при народженні (3114 проти 3347 грам). В контрольній групі зареєстровано 1 випадок (2,4%) великої вродженої вади з невідомо причиною – плід з акардією з трійні та 1 новонароджений з генетичним дефектом (синдром Тернера, хромосомна патологія). В групі дроперідолу також  виявили 1 велику ваду (4,4%) з не поясненою причиною – двобічний гідронефроз та 2 генетичні дефекти (транслокацію між 3 та 7 хромосомами і тирозинемію).

Повідомляється про потенційну взаємодію між дифенгідраміном та темазепамом (транквілізатор групи бензодіазепінів), яка призвела до народження мертвої дівчинки. Мама прийняла дифенгідрамін в дозі 50 мг від свербіння/лущення шкіри і приблизно через  півтори години прийняла 30 мг темазепаму від безсоння. Приблизно через 3 години жінка прокинулась через різкі рухи плода, які тривали кілька хвилин і раптово припинились.  Дівчинка з нормальною частотою серцевих скорочень в попередній день, народилась мертвою через 4 години. Аутопсія не виявила ні великих вад, ні мікроскопічних змін. Ці ж автори повідомили, що комбінація дифенгідраміну та темазепаму у кролів підвищувала смертність плодів.  Поодинці жодний з препаратів не призводив до загибелі плодів, але при комбінованому введені обох разом 51 (81%) плід з 63 народився мертвим або помер незабаром після народження. Припускається, що це може бути пов’язано з пригніченням темазепамом метаболізму дифенілгідраміну.

У 1980 році описали окситоцин-подібні властивості препарату при застосуванні в пологах. 50 жінок отримували 50 мг дифенгідраміну внутрішньовенно протягом 3,5 хвилин в дослідженні, при якому порівнювали вплив дифенгідраміну з дименгідринатом (антигістамінний препарат). Вплив на матку дифенгідраміну був подібним до спричинених дименгідрінатом, але не настільки вираженим. Хоча не було виявлено гіперстимуляції матки та дистресу плода, препарат не слід призначати для таких цілей через потенційні ускладнення.

Повідомляється про спробу суїциду 19-річною вагітною у терміні 26 тижнів. Вона прийняла 35 капсул дифенгідраміну та невідому кількість ацетамінофену (парацетамол). Жінка стала загальмованою, почалась блювота і з’явились болючі скорочення матки кожні 1-2 хвилини. Ці скорочення відповіли на внутрішньовенне введення  магнезії сульфату і через 5 годин після прийому активованого вугілля скорочень матки не виявляли. Результат вагітності невідомий.

Дослідження на основі повідомлень жінок про вживання медикаментів при вагітності виявило асоціацію між дифенгідраміном в І триместрі та наступними вадами: дефектами нервової трубки (співвідношення шансів 1,95, 95% ДІ 1,16-3,27), орофаціальними розщілинами (1,77, 95% ДІ 1,18-2, 65), розщілиною губи з або без розщілини піднебіння (1,91, 95% ДІ 1,23-2,98), дефектами кінцівок (2,23, 95% ДІ 1,10-4,53), краніосиностозом (2,47, 95% ДІ 1,48-4,10), гастрошизисом (1.99, 95% ДІ 1,03-3,83), обструкцією вихідного тракту правого шлуночка (1,94, 95% CI 1,14-3,29). Автори зазначають, що ці результати можуть генерувати гіпотези для наступних досліджень.

Дослідження випадок-контроль від проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) не виявило значимої асоціації між вживанням дифенгідраміну при вагітності та розщілинами обличчя, дефектами нервової трубки і гіпоспадією.

Дослідження епідеміологічного центру Бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) не виявило підвищеного ризику великих вроджених вад при вживанні антигістамінних препаратів в І триместрі. Виявлено підвищення співвідношення шансів при вживанні дифенгідраміну з D-транспозицією магістральних судин (2,3, 95% ДІ 1,1-5,0).  Найчастіше вживаним антигістамінним препаратом серед матерів дітей без вроджених вад був дифенгідрамін (2,9%).

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів в цілому протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією** у недоношених немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дифенгідрамін проникає в грудне молоко, але рівень невідомий. Виробник рекомендує уникати таких агентів при лактації через «високий ризик взагалі і для недоношених особливо». Вважається, що антигістамінні препарати пригнічують лактацію, але при дослідженні у щурів високі дози дифенгідраміну не порушували продукції молока. Хоча концентрація дифенгідраміну в молоці була вищою, ніж в материнській плазмі, підраховано, що дитинчата отримали з молоком дозу меншу, ніж отримала мати.

Дослідження у жінок, які приймали антигістамінні препарати від сезонної алергії  або застуди в період лактації відзначали дратівливість, сонливість, вкорочення сну у 22,6% немовлят. Про вплив окремих препаратів не повідомляється. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. При іншому дослідженні цих же авторів 9,4% матерів, які приймали антигістамінні препарати  повідомили про мінімальні реакції у новонароджених, які не потребували медичної допомоги.  Найчастіше зустрічалась дратівливість (6 з 8 повідомлень).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2016 р.