Група/призначення:

Органічна сполука; розчинник.

Це густа безбарвна рідина  без запаху, солодка на смак, яка використовується в промисловості та в деяких антифризах. Це рідкий абсорбент вологи із природного газу (С₂Н₆О₂). Токсичний. Попадання етиленгліколю або його розчинів всередину організму людини може призвести до незворотних змін в організмі і до летального результату.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – гліколева кислота (детальніше в розділі “Інформація щодо досліджень на тваринах”).

Діюча речовина: етиленгліколь.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний при типовому впливі.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Попадання всередину організму всього 120 мл випадково або у спробі симулювати сп’яніння алкоголем може призводити до фатальної інтоксикації внаслідок множинної органної недостатності. Повідомляється про жінку з інтоксикацією етиленгліколем, в якої помилково діагностували цей стан як еклампсію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження з оцінки репродуктивної токсичності використовували короткотривалі тести у мишей, які отримували мінімально летальні материнські дози. Виникає потреба в подальшому тестуванні, оскільки доза 11000 мг/кг призводила до значного зменшення числа життєздатного потомства на фоні материнської смертності на рівні тільки 10%.

Хоча етиленгліколь успішно використовується в якості компонента кріопротекторів для зберігання ооцитів та ембріонів, культивування цілих ембріонів (етиленгліколь 30-40 мкл/мл  в культуральному середовищі) призводило до індукції різноманітних дефектів у щурів. Тестування in vivo продемонструвало різні результати, залежно від дози та шляху введення етиленгліколю. Одне дослідження свідчить, що материнська доза 750 мг/кг у мишей та 1250 мг/кг у щурів підвищувала частоту вроджених вад розвитку, причому без очевидної токсичності для матері. Інше дослідження виявило, що примусове зондове годування вагітних щурів в дозі 2500 мг/кг/день викликало материнську токсичність та підвищення частоти вроджених вад, в той час як доза 1000 мг/кг/день – помірніший токсичний вплив на розвиток. Потомство мишей, лікованих при вагітності дозою 500 мг/кг/день демонструвало зменшення ваги та збільшення частоти додаткових ребер без материнської токсичності. Призначення вагітним мишам етиленгліколю з питною водою в концентрації 1% знижувало число потомства на послід та підвищувало частоту аномалій обличчя та скелетних. Нашкірне нанесення вагітним мишам 100% етиленгліколю не призводило до ембріотоксичності чи тератогенності, в той час як зондові дози 3000 мг/кг/день індукував материнську токсичність та вроджені вади розвитку у плодів. Вплив у вигляді аерозолю (перорально, інгаляційно, нашкірно) на мишей та щурів дозами до 2500 мг/м³ не призводив до несприятливих наслідків при відсутності токсичного впливу на матір; дози 1000 та 2500 мг/м³ продемонстрували рівень вроджених вад розвитку, аналогічний отримуваному при зондовому годуванні. Наступні експерименти виявили, що вплив на вагітних мишей тільки інгаляційно через ніс таких самих доз не призводив до зростання частоти вроджених вад розвитку, підтримуючи думку про те, що вплив на все тіло тварини призводив також і до перорального впливу через хутро. Місцеве нанесення 100% етиленгліколю (доза приблизно 3549 мг/кг/день) не спричиняло токсичного впливу на матір та розвиток плода у мишей у випадку виключення можливості перорального доступу. Дослідження у кролів виявило важкий токсичний вплив на матерів на фоні дози 2000 мг /кг/день, але при цьому не відзначали токсичного впливу на розвиток плодів. Наступні дослідження у щурів відзначили материнську токсичність на фоні доз 1250 та 2250 мг /кг/день. Найвища доза при цих дослідженнях призводила до зниження ваги плодів та підвищення частоти внутрішньоутробної загибелі, зміни осьового скелету, тобто всі ознаки, які можуть супроводжувати материнську токсичність у гризунів. Не відзначали несприятливого впливу на постнатальні функції потомства. Продемонстровано різницю в чутливості до етиленгліколевої ембріотоксичності в залежності від штаму тварин. Одне дослідження припустило, що висока ембріотоксичність етиленгліколю може виникати від метаболічного ацидозу в матерів та гіперосмолярності, індукованих препаратом; а інші дослідження відзначили, що безпосереднім токсикантом для ембріонів щурів є гліколева кислота.

Гліколева кислота вважається токсичним метаболітом етиленгліколю. Це гідроксиоцтова кислота, яка використовується при обробці текстилю, шкіри, металів, тощо. Гліколева кислота також міститься в деяких косметичних засобах і вивчалась щодо використання у складі препаратів для місцевого лікування дерматологічних станів, включно з кератозами, бородавками, зморшками. Ця сполука вважається активним токсикантом, що спричиняє порушення розвитку в експериментальних тварин, асоційовані з впливом етиленгліколю. Виявлені вади розвитку включали розщілину губи, піднебіння, аксіальні дефекти скелету. Одне дослідження, вивчаючи вплив гліколевої кислоти та споріднених сполук на культуру ембріонів мишей, повідомило про дефекти нервової трубки на фоні концентрації біля 5 мМ. Репродуктивне токсикологічне дослідження в одному поколінні, описане в досьє ECHA (European Chemicals Agency), не виявило впливу на репродуктивну функцію та патологію репродуктивних органів самців та самок щурів при пероральній дозі до 600 мг/кг/день. Відсутня інформація про токсичний вплив на розвиток плода та в період лактації у людини.

Інформація щодо впливу на плід: обмежена інформація.

Згідно з даними одного рев’ю, малоймовірно, що типовий вплив на людину етиленгліколю є достатнім для досягнення концентрації в плазмі та метаболічних змін, порівняльних до отримуваних в експериментальних тварин. Також малоймовірним є токсичний вплив на розвиток ембріону/плода. Американський національний центр оцінки репродуктивного ризику (National Toxicology Program Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) у 2004 році проаналізував дані літератури і висловив незначну стурбованість щодо репродуктивної токсичності у людини при очікуваному рівні впливу.

Повідомлення з Мексики зазначає, що 44 дітей зі своєрідним фенотипом та затримкою розумового розвитку народились у батьків, які працювали на підприємстві, де зазнали впливу етиленгліколю та етиленгліколю монометилового ефіру. Це повідомлення не містило інформації про аналіз випадків та оцінку впливу. Крім того, батьки цих дітей, як вважається, були позивачами у справі проти власника фабрики, а головний автор повідомлення – їхнім свідком. Тому ця інформація є неприйнятною для оцінки впливу етиленгліколю.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етиленгліколь застосовується в якості кріопротектору для сперми. Згідно з рев’ю 2017 року етиленгліколь не порушує фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.

Група/призначення:

Снодійне, використовується для індукції загальної анестезії. Вводиться внутрішньовенно, швидкої дії.

Альтернативні назви / синоніми: амідат, раденаркон.

Діюча речовина: етомідат.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат не порушує ембріонального розвитку щурів. Відсутня інформація про вплив на ембріон людини. При короткотривалому використанні для кесаревого розтину не спостерігали несприятливого впливу на новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку на фоні материнської дози, в 40 разів вищої від рекомендованої для людини. Група дослідників оцінювала плацентарний трансфер етомідату в 12 вагітних овець (середній гестаційний вік 122 дні (межі 110-134 дні; доношена вагітність – 147-150 днів) і виявила спроможність препарату проникати через плаценту та здатність плода елімінувати його. Інше дослідження визначало газовий склад крові матері та плода, частоту серцевих скорочень, кров’яний тиск після впливу етомідату у вигляді ліпідної емульсії в 14 вагітних овець (середній гестаційний вік 123 дні (110-134 дні). Вивчались два різні шляхи впливу етомідату: 7 особин отримали одноразово внутрішньовенно болюс* 1 мг/кг етомідату, а 7 – внутрішньовенний болюс з наступною постійною інфузією 100 мкг/кг/хвилину протягом години. Етомідат не призводив до кардіоваскулярного пригнічення у овець при обох варіантах введення. Спостерігали помірну тимчасову зміну кислотно-лужної рівноваги, хоча значення не виходили за межі норми і повертались до попереднього рівня після виходу з наркозу.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Повідомляється про задовільні результати для матері та дитини при використанні етомідату для індукції анестезії для кесаревого розтину. Оцінка стану новонародженого включала оцінку за шкалою Апгар, час до початку стійкого дихання, газовий склад крові після народження. Нейроповедінковий розвиток та віддалені наслідки не вивчались.

Етомідат проникає через плаценту перед пологами. Концентрація в крові пуповини становила приблизно половину від материнської (згідно з одним повідомленням) та менше за 0,05% (за результатами іншого малого дослідження). Концентрації в новонароджених були нижчими від тих, що призводять до гіпнотичного ефекту в дорослих.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після того, як 20 жінок при кесаревому розтині отримали 0,3 мг/кг етомідату внутрішньовенно для індукції анестезії середня концентрація в молозиві становила 79,3 мкг/л (межі від 0 до 420 мкг/мл) через 30 хвилин та 16,2 мкг/мл (0 до 60 мкг/мл) через 2 години після дози. Максимальне співвідношення молозиво : плазма становило 1,2 на 30-й хвилині. Через 4 години етомідат вже не визначався в молозиві.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у самців та самок щурів не порушувалась фертильність при призначенні етомідату перед вагітністю в 16-кратній дозі людини.

Етомідат є інгібітором біосинтезу стероїдів. Культивування щурячих клітин яєчок або яєчників з 1 мк/М етомідату припустило пригнічення ароматази, 17, 20-ліази та ферменту, який розщеплює бічний ланцюг холестерину. Культивування клітин Лейдига щурів з 1,2 нМ етомідату продемонструвало пригнічення продукції тестостерону, що узгоджується з блокадою розщеплення бічних ланцюгів холестерину. Для порівняння: клінічно значима концентрація етомідату в плазмі становить 5 нМ. Невідомо, чи короткотривале використання етомідату для індукції анестезії буде несприятливо впливати на репродуктивну функцію внаслідок пригнічення біосинтезу стероїдів, однак, у новонароджених, які зазнали впливу етомідату під час кесаревого розтину, має місце істотне зниження концентрації кортизолу в плазмі через 1 та 2 години після пологів. Одне з досліджень, яке охопило 40 немовлят, виявило нормалізацію рівня кортизолу через 6 годин після пологів. Клінічних наслідків при цьому не спостерігали.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 03.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2018 р.

Група/призначення:

Лікарські засоби для лікування гіперкаліємії та гіперфосфатемії.

Це неабсорбуючий фосфат-зв’язуючий полімер (полiалiламiну гiдрохлорид), який не містить металів чи кальцію; містить полiамiни, відокремлені молекулами вуглецю від основи полімеру; ці аміни частково протонуються у тонкому кишечнику i вступають у взаємодію з молекулами фосфатів за допомогою iонних та водневих зв’язків.

Альтернативні назви / синоніми:

Ренагель (севеламеру гідрохлорид), ренвела (севеламеру карбонат).

Діюча речовина: севеламер.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини, дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини. Обмежені дані про застосування у тварин припускають помірний ризик токсичності, що частково можна пояснити дефіцитом жиророзчинних вітамінів, таких як вітамін D. Севеламер мінімально, якщо взагалі, абсорбується з шлунково-кишкового тракту у щурів та людини. Тобто, несприятливий вплив все ж таки пояснюється мальабсорбцією вітамінів, асоційованою з впливом препарату. Вплив севеламеру на абсорбцію вітамінів у вагітних не вивчався. Однак, може виникати потреба в додаванні вищих пероральних або внутрішньовенних доз вітамінів, особливо жиророзчинних (за виключенням вітаміну А).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату призначення вагітним щурам дози, вищої за рекомендовану для людини в 15-45 разів, виходячи з мг/кг, призводило до аномалій осифікації за рахунок мальбабсорбції вітаміну D. Лікування вагітних кролів 10-кратними дозами для людини (виходячи з мг/кг) підвищувало частоту резорбції.

Не спостерігали порушень фертильності в самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Призначається пацієнтам з нирковою недостатністю для зниження рівня фосфору в сироватці. Севеламер пригнічує абсорбцію фосфатів шляхом їх зв’язування. Препарат не абсорбується до системного  кровотоку.

Призначення адекватних вітамінних добавок у випадку прийому севеламеру може знизити несприятливий вплив останнього, якщо такий існує.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Препарат не всмоктується до системного кровотоку, але може викликати вітамінну недостатність у матері, порушуючи всмоктування вітамінів в кишечнику, особливо жиророзчинних. Оскільки вітаміни проникають до грудного молока, що знижує концентрацію вітамінів в організмі матері, жінкам, які приймають севеламер слід призначати вищі пероральні дози вітамінів, особливо, жиророзчинних (за винятком вітаміну А) або вирішити питання про внутрішньовенне введення вітамінів у випадку необхідності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 02.04.2018 р.

Група/призначення: деполяризуючий міорелаксант.

Подібний до ацетилхоліну, але більш тривалої дії. За хімічною структурою це дві молекули ацетилхоліну, з’єднані між собою метиловою групою (диацетилхолін). Покази: збалансована загальна анестезія, включно при кесаревому розтині.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми:

Суксаметоніум, анектин, сукострин, квеліцин, дитилін.

Діюча речовина: сукцинілхолін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сукцинілхолін не є ембріотоксичним або тератогенним в двох видів тварин та людини, хоча інформація дуже обмежена. Рутинно застосовується в акушерстві перед пологами з 1950 років з відсутністю повідомлень про токсичність для плода.

90% препарату швидко гідролізується холінестеразою плазми до сукцмнілмонохоліну (клінічно неактивний метаболіт), а далі, повільніше, – до  сукцинової кислоти та холіну. Інші 10% виводяться в незміненому стані з сечею.

Повідомляється про повний або частковий параліч новонароджених, що призводило до пригнічення дихання, якщо препарат призначається їхнім матерям, які мають генетичне порушення – атипову холінестеразу (детальніше в розділі Інформація щодо впливу на плід). Тривале пригнічення респіраторної системи може виникати, якщо немовля успадкувало це захворювання. Рівень холінестерази в новонародженого буде визначати тривалість паралічу. Жінки без такого генетичного дефекту метаболізують препарат і, оскільки плацентарний трансфер є залежним від концентрації, таким чином попереджають токсичний вплив на новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

З даними виробника репродуктивні дослідження у тварин не проводились. Однак, джерело 1984 року стверджує, що у 1950 роках дослідження не виявили ембріо- та фетотоксичності, тератогенності у кролів і собак. Дослідження, опубліковане у 1961 році інформує, що доза до 100 мг вагітним кролям не чинила несприятливого впливу на новонароджених, але в собак доза 400 мг призводила до паралічу у випадку призначення безпосередньо перед пологами. Сукцинілхоліну не притаманна пряма дія на матку або іншу гладку мускулатуру і, оскільки, він високо іонізований, то має низьку жиророзчинність і не швидко проникає через плаценту.

Плацентарний трансфер сукцинілхоліну вивчали у мавп перед пологами з використанням радіоактивних міток (внутрішньовенно 2-3 мг/кг, надалі повторні дози 1,2 та 2 мг/кг). Спостерігали швидкий плацентарний трансфер з піком концентрації 30% від материнської на 5-10-й хвилинах після дози. Продемонстровано метаболізм у плода до неактивного сукцинілмонохоліну, хоча і повільніший ніж в матері, що свідчить про нижчу активність холінестерази (псевдохолінестерази) у плода. Автори дійшли висновку, що кількість активного препарату, яка проникла до плода незначно впливає на активність скелетної мускулатури і не повинна пригнічувати дихання у новонародженого.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження, опубліковане у 1961 році, відзначило відсутність кількісних даних щодо плацентарного трансферу сукцинілхоліну в тварин та людини. Повідомлення про понад 1800 пологів продемонстрували безпечність сукцинілхоліну для плода та новонародженого. Спостереження за 14 вагітними з кесаревим розтином під загальною анестезією, коли вводилась одноразова доза сукцинілхоліну 100 мг внутрішньовенно з наступною постійною інфузією 0,2% розчину сукцинілхоліну. Загальна отримана доза становила 100-600 мг. В 3 немовлят оцінка за шкалою Апгар становила <7 балів (час визначення невідомий). Інші 8 жінок з вагінальними пологами отримали 100 мг внутрішньовенно за 4 хвилини до пологів. В жодного новонародженого не спостерігали зниження оцінки за шкалою Апгар. Також в жодного з 22 немовлят не спостерігали паралічу, не визначався  визначався плацентарний трансфер.

13 жінок перед вагінальними пологами отримали одноразово 200-500 мг внутрішньовенну дозу за 1-5,25 хвилин до пологів. Рівень в крові матерів коливався в межах 0-11,6 мкг/мл, а в пуповині – 0-2,0 мкг/мл. У 6 з 8 випадках рівень в пуповині становив 1,1-2,0 мкг/мл, коли жінка отримала дозу ≥300 мг/кг. В 5 випадках після дози 200 мг/кг препарат не виявляли в пуповині. Не виявлено вплив сукцинілхоліну в жодної новонародженої дитини, але у всіх матерів спостерігали апное в пологах та ще до 16 хвилин.

Атипова псевдохолінестераза (atypical cholinesterase) – спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане зі зниженням або відсутністю здатності метаболізувати сукцинілхолін внаслідок аномально низької активності ферменту холінестерази (псевдохолінестерази). Частота близько 4%. Це призводить до так званої рекурарізації, тобто повторного пригнічення нервово-м’язового синапсу після відновлення його функції до кінця операції, що клінічно проявляється повторною міорелаксацією і пригніченням дихання. Гомозиготний стан проявляється тривалим апное (понад 10 хвилин) після призначення 1 мг/кг сукцинілхоліну.

Наводимо пов’язані з цим станом випадки.

У 1975 році описали пригнічення дихання та зниження активності м’язів у новонародженого, чия мати отримала сукцинілхолін внутрішньовенно в дозі 80 мг з наступною внутрішньовенною інфузією ще 60 мг при кесаревому розтині. Протягом 10 хвилин після народження дитина потребувала вентиляції. Нейром’язовий блок у матері тривав приблизно 5,5 годин. Оскільки активність холінестерази у матері та у дводенної дитини становила 10% від нормального рівня, жоден з них не був здатним швидко метаболізувати сукцинілхолін.

Низька концентрація в плазмі холінестерази вважається відповідальною за транзиторне пригнічення дихання у новонародженого після застосування сукцинілхоліну для кесаревого розтину. Мати отримала 200 мг тіамілалу та 100 мг сукцинілхоліну внутрішньовенно для індукції загальної анестезії за 3 хвилини до пологів. Початок дихання у новонародженого наступив із затримкою, оцінка за шкалою Апгар склала 5 та 8  на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Надалі дитина почувалась добре. Мати потребувала механічної вентиляції протягом 4 годин до відновлення спонтанної активності м’язів та дихання. Рівень холінестерази в матері був нижче рівня визначення. Активність ферменту в новонародженого становила 410 Од/л (норма 2436-4872 Од/л). Через 3 місяці активність псевдохолінестерази в немовляти зросла до 910 Од/л. Концентрація ферменту в батька (2420 Од/л) була трошки знижена, нормальна в одного сибса (2480 Од/л) та значно знижена в 5 інших сибсів (дітей) – 150-760 Од/л).

У 1975 році повідомили про 2 жінок з атиповою холінестеразою, яким призначили сукцинілхолін перед плановим кесаревим розтином. Одна жінка отримала 100 мг внутрішньовенно за 5 хвилин до народження хлопчика. Апное в матері тривало протягом 2,5 годин після пологів до появи спонтанного дихання. Новонароджений був млявим, мав апное, не відповідав на стимуляцію. Була потреба у вентиляції протягом 6 годин. Друга жінка також отримала 100 мг внутрішньовенно сукцинілхоліну і потребувала 2 години для подолання паралічу. Дитина народилась через 10 хвилин після введення сукцинілхоліну з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, одразу закричала.

Аналіз активності холінестерази та дибукаїнове* число матерів та немовлят визначили, що матері та уражені немовлята були гомозиготами, а не уражені діти – гетерозиготами.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 26 випадків впливу сукцинілхоліну в І триместрі. В жодній з груп не виявлено вроджених вад розвитку.

В деяких пацієнтів призначення сукцинілхоліну асоціюється з підвищенням рівня калію в сироватці, однак, такого порушення не виявляли в 24 жінок, які отримали препарат перед кесаревим розтином. Хоча використання циметидину для премедикації перед хірургічним втручанням асоціювалось з підвищенням тривалості дії сукцинілхоліну у невагітних, такого ефекту не виявлено у 15 китайських жінок, які отримували ці препарати перед кесаревим розтином.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Проникнення сукцинілхоліну до грудного молока не досліджувалось. Оскільки препарат швидко гідролізується холінестеразою плазми  до неактивного метаболіту, малоймовірним є проникнення до грудного молока клінічно значимої кількості активного препарату.

Жінки з атиповою псевдохолінестеразою будуть мати високу концентрацію сукцинілхоліну, але вплив препарату на матір унеможливлює грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Відомо, що холінергічні нікотинові антагоністи, включаючи сукцинілхлолін, пригнічують  рухливість сперматозоїдів in vitro

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.04.2018 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст. Структурно подібний до фентанілу.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: ултіва, ультіва.

Діюча речовина: реміфентаніл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Реміфентаніл не є тератогеном для тварин  і, виходячи з досвіду застосування подібних препаратів, не очікується таких ефектів і в людини. Однак, відсутня інформація про використання препарату в період органогенезу. При використанні перед пологами можливе пригнічення дихання у новонародженого. Коротка тривалість дії та швидкий метаболізм у плода можуть зменшувати такі потенційні наслідки, проте це потребує додаткових досліджень.

Реміфентаніл призначається внутрішньовенно в комбінації з іншими препаратами для індукції і підтримки загальної анестезії. Діє швидко і не тривало. Період напіввиведення становить приблизно 3-10 хвилин. Швидко метаболізується не специфічними естеразами, не холінестеразою з плазми (псевдохолінестераза). Нормальна тривалість дії препарату очікується у пацієнтів з атиповою холінестеразою. Надалі реміфентаніл не метаболізується печінкою чи легенями, як інші опіоїдні анальгетики.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у самців та самок щурів проводились з внутрішньовенними дозами, в 40 та 80 раз вищими за максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно. Зниження фертильності спостерігали у самців щурів при призначенні дози щоденно більш ніж 70 днів. На противагу цьому не відзначали впливу на фертильність у самок, які отримували препарат щодня, принаймні, 15 днів перед паруванням. Дослідження у вагітних щурів та кролів з дозами, в 400 та 125 разів вищими за максимальну рекомендовану для людини, відповідно, не продемонстрували тератогенності. Коли реміфентаніл вводили щурам на пізніх термінах вагітності та в період лактації в дозі, яка у 400 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, не виявляли впливу на виживання, розвиток, репродуктивну поведінку дитинчат. Препарат проникає через плаценту у щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага та висока жиророзчинність дозволяють реміфентанілу проникати через плаценту. Виробник повідомив, що при клінічних дослідженнях середня концентрація в матері приблизно вдвічі перевищувала аналогічний показник у плода. Однак, в деяких випадках вони були подібними. Співвідношення пупкова артерія : пупкова вена становило приблизно 0,30, що припускає метаболізм препарату в плода.

Продемонстровано плацентарний трансфер реміфентанілу в 16 здорових жінок при плановому кесаревому розтині. Анестезія для втручання включала лідокаїн/епінефрин епідурально перед внутрішньовенним введенням реміфентанілу (0,1 мкг/кг/хвилину), яке тривало до закриття рани. Середні співвідношення пупкова вена : материнська артерія та пупкова артерія : пупкова вена для реміфентанілу становили 0,88 та 0,29, відповідно. Для реміфентанілової кислоти, неактивного первинного метаболіту, середні співвідношення пупкова вена : материнська артерія та пупкова артерія : пупкова вена становили 0,56 та 1,23, відповідно. Такі результати припускають, на думку дослідників, що реміфентаніл швидко проникав через плаценту, метаболізувався і перерозподілявся в плоді. Середня оцінка за шкалою Апгар (в дужках межі) на 1-й, 5-й, 10-й та 20-й хвилинах становила 8 (4-9), 9 (8-9), 9 (9-10), 9 (910), відповідно.

Неврологічні та адаптаційні показники (Neurological and adaptivecapacity scores, NACS) на 30-й та 60-й хвилинах становили 37 (35-39) та 35 (34-39), відповідно – всі в межах норми. Хоча в новонароджених не спостерігали несприятливих наслідків, у матерів відзначали седативний та депресивний респіраторний ефект.

Повідомлення 1998 року описало випадок ургентного кесаревого розтину у жінки з комбінованою вадою мітрального клапану, вираженим ожирінням, астмою, прееклампсією під загальною анестезією, якій передувало епідуральне введення бупівакаїну/фентанілу. Було швидко введено наступну послідовність: реміфентаніл (2 мкг/кг), етомідат (20 мг), сукцинілхолін (100 мг).  Через 3 хвилини після початку анестезії народився хлопчик з наступною оцінкою за шкалою Апгар: 6, 8 та 8 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Не спостерігали ознак респіраторної депресії.

Повідомляється про 30-річну жінку, яка на 36 тижні народила шляхом кесаревого розтину через потребу в хірургічній резекції акустичної невриноми. Для індукції загальної анестезії проводилась інфузія реміфентанілу (0,1-0,2 мкг/кг/хвилину), в продовження – пропофол та сукцинілхолін. Здорова дівчинка вагою 2970 грам народилась через 7 хвилин після початку введення реміфентанілу. Оцінка за шкалою Апгар становила 7 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Хоча не було виявлено ознак респіраторного дистресу, сатурація киснем в приміщенні становила 85-91% і жінку перемістили в 40% кисневу палату на 1 годину. На 3 добу дитину виписали додому.

23-річна жінка на 37 тижні вагітності, стан якої ускладнився коарктацією аорти з 50% звуженням дуги аорти, народила при плановому кесаревому розтині. Інфузію реміфентанілу (до 0,2 мкг/кг/хвилину) комбінували з етомідатом, сукцинілхоліном, ізофлураном. Пологи наступили через 7 хвилин після індукції анестезії. Оцінка за шкалою Апгар у новонародженого становила 6 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти не відзначали ускладнень.

Доступні 3 повідомлення про призначення реміфентанілу з метою ослаблення болю в пологах. Одне дослідження з охопленням 4 жінок з одноплідними вагітностями отримували реміфентаніл в інфузійній помпі (контрольована пацієнтом аналгезія; PCA, patient controlled anestesia pump) (0,25 мкг/кг, 5-хвилинне блокування) або внутрішньовенним болюсом* (0,25-0,50 мкг/кг кожні 2 хвилини). Оскільки була відсутня відповідь на підвищення дози препарату та поява несприятливих наслідків (седація, епізоди кисневої десатурації, респіраторна депресія, нудота та блювота, свербіж) пацієнток виключили з дослідження. Через 4-6 годин після відміни реміфентанілу народились здорові діти. У всіх оцінка за шкалою Апгар становила 9 чи 10 балів. Дослідження 2000 року описало 2 жінок в пологах, які отримували реміфентаніл через інфузійну помпу (РСА), доза на вимогу склала 20 мкг що 3 хвилини. Загальна доза в пологах становила 740 та 940 мкг. У новонароджених не виявляли несприятливих наслідків. Вплив реміфентанілу через інфузійні помпи на 42 жінок в пологах повідомили у 2001 році. Автори вважають таке введення безпечним для матері та новонародженого.

Дослідження 1999 року дійшло висновку, що основана на реміфентанілі загальна анестезія (комбінована з пропофолом або ізофлураном, але без закису азоту) є прийнятною альтернативою седації (індукованої мідазоламом, діазепамом, пропофолом) при виведенні яйцеклітини в процедурі екстракорпорального запліднення (Допоміжні репродуктивні технології та вагітність).  При порівнянні загальної анестезії та седації не виявлено істотної різниці в числі запліднених ооцитів або рівні вагітностей. Однак, число виведених ооцитів було істотно вищим в групі, де використовували загальну анестезію.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання реміфентанілу в період грудного вигодовування. Молекулярна вага та висока жиророзчинність препарату припускають екскрецію до грудного молока. Інші наркотичні препарати кодеїн, фентаніл, морфін) проникають до грудного молока, але класифікуються як сумісні з грудним вигодовуванням. Дуже короткий період напіввиведення свідчить про відсутність істотного ризику для новонародженого, який починає або продовжує грудне вигодовування через кілька годин після кесаревого розтину або інших хірургічних втручань.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.04.2018 р.

Група/призначення:

Галюциноген, поширюється нелегально.

Альтернативні назви / синоніми: РСР.

«Вуличні» назви: Peace pill, ангельський пил (Angel dust), HOG, Killer weed, KJ, Embalming fluid, Rocker fuel, Sherms.

Діюча речовина: фенциклідин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча фенциклідин не призводить до виникнення структурних аномалій, використання при вагітності асоціюється з функціональними/нейроповедінковими змінами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Несприятливий вплив фенциклідину на плід продемонстровано в експериментальних тварин. Препарат підвищує частоту вроджених аномалій у щурів та мишей, але слід зазначити, що у тварин використовували дози, токсичні для матерів. Аномалії включали скелетні дисплазії та розщілину піднебіння.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Вплив на плід продемонстровано у людини з плацентарним метаболізмом препарату.

Кількісний аналіз сечі двох новонароджених виявив рівень фенциклідину ≥75 нг/дл до 3 днів після народження. У 24 (12%) жінок з 200 обстежених в госпіталі Лос-Анжелеса рівень фенциклідину в пуповинній крові коливався від 0,10 до 5,80 нг/мл. Концентрація в пуповині була вдвічі вищою за показник в материнській крові – 1215 проти 514 пг/мл в однієї жінки, яка нібито прийняла останню дозу приблизно за 53 дні до пологів. Рівень препарату в сечі новонародженого становив 5841 пг/мл.

Відносно невелика кількість досліджень вивчала вплив фенциклідину при вагітності, проте, насправді, такий вплив є більш поширеним. В госпіталі Клівленда протягом 9 місяців у 1980-1981 роках проводився постійний скринінг вагітних, який виявив вплив фенциклідину при 30 з 519 (5,8%) жінок. Надалі в цьому ж госпіталі проводився скринінг 2327  жінок в період 1981-1982 років щодо впливу фенциклідину. Тільки в 19 (0,8%) були позитивні тести з сечею, але до 256 (11%) або більше мали би позитивні результати при частішому обстеженні. Дослідження в Лос-Анжелесі, згадане вище, виявило 12% жінок з таким впливом. Однак, специфічність такого хімічного скринінгу є сумнівною.

Більшість вагітностей, при яких матері вживали фенциклідин, очевидно закінчились народженням здорових дітей. Однак, повідомлення про 4 новонароджених вказують на можливі довгострокові ураження:

• Пригнічення при народженні, знервованість, гіпертонус, проблеми з годуванням (2 немовлята);
• Дратівливість при народженні, проблеми з годуванням, слабкий смоктальний рефлекс (одна дитина);
• Трикутна форма обличчя із загостреним підборіддям, вузький мандибулярний кут, антимонголоїдний розріз очей, слабкий контроль голови, ністагм, нездатність утримувати погляд, респіраторний дистрес, гіпертонус, знервованість (одна дитина);

Дратівливість, знервованість, гіпертонус, порушення годування були частими ознаками в уражених немовлят. У випадку мальформованої дитини причинного зв’язку з препаратом не встановлено. Жінка також приймала марихуану – відомий тератоген в деяких видів тварин. Однак, марихуана не вважається тератогеном для людини.

Дослідження, опубліковане у 1992 році описало вплив фенциклідину на культуру нейронів кори головного мозку людини. Високі рівні препарату призводили до прогресуючої дегенерації та загибелі нейронів, в той час як сублетальні концентрації пригнічували ріст аксонів. Оскільки центральна нервова система плода може накопичувати та зберігати фенциклідин, ці результати припускають, що вплив препарату в період вагітності може призводити до глибокого порушення функції.

У 9 немовлят, народжених матерями, які приймали фенциклідин в період вагітності, спостерігали нейроповедінкові порушення. Це було більш вираженим в порівнянні з контрольною групою та дітьми з пренатальним впливом опіатів, седативних, стимулюючих препаратів або комбінації пентазоцину з тріпеленаміном (суміш T’s and Blues). Однак, у віці 2 років розумовий та психомоторний розвиток всіх дітей з впливом препаратів, включно з фенциклідином, був аналогічним показникам контрольної групи.

Одне дослідження щодо вживання фенциклідину в період вагітності ідентифікувало 23 випадки зловживання і порівняло результати цих вагітностей з відповідною контрольною групою. Не виявлено істотного зниження ваги новонароджених, асоційованого з фенциклідином. Жінки, які зловживали фенциклідином частіше палили, вживали алкоголь та марихуану. Також в цій групі жінок знайдено вищу частоту сифілісу, діабету, зловживання іншими препаратами.

Можливими постнатальними проявами материнського вживання фенциклідину є знервованість, гіпертонія, блювота, діарея. Численні помірно виражені порушення поведінки та розвитку виявлено у дітей дошкільного віку, чиї матері зловживали фенциклідином при вагітності. При двох інших дослідженнях із залученням 62 немовлят з впливом фенциклідину оцінка поведінки у віці 1 року не продемонструвала різниці в порівнянні з контрольною групою дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фенциклідин проникає до грудного молока. В однієї жінки, яка прийняла останню дозу за 40 днів до обстеження, виявлено 3,90 нг/мл препарату в грудному молоці. Жінка, яка вживає фенциклідин не повинна годувати дитину.

Американська академія педіатрії вважає фенциклідин протипоказаним при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидпт медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.03.2018 р.

Група/призначення:

Анальгетик для лікування урологічних захворювань.

Альтернативні назви / синоніми:

Уропірин, пірідіум, герідіум, барідіум.

Діюча речовина: феназопірідин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний (із засторогою).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний (із засторогою).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про асоціацію з вродженими вадами розвитку. Обмежений досвід застосування припускає низький ризик для ембріону/плода.

Але, препарат відноситься до азо-барвників. Передозування може спричинити метгемоглобінемію та ниркову недостатність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У вагітних щурів проникає через плаценту і акумулюється в амніотичній рідині, можливо, за рахунок виведення із сечею плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 219 випадків впливу феназопірідину в І триместрі, в будь-якому терміні вагітності – 1109 випадків. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вадами розвитку.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 496 новонароджених, які зазнали впливу феназопірідину в І триместрі. Всього виявлено 27 (5,4%) великих вроджених вад при 21 очікуваній. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, серед яких виявлено 7 вад серцево-судинної системи  та 16 орофаціальних розщілин.  Ці дані не підтримують асоціації з вродженими вадами розвитку.

Невідомо, чи феназопірідин проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага такий трансфер припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація, молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока.

Позаяк феназопірідин може викликати метгемоглобінемію, сульфгемоглобінемію, гемолітичну анемію LactMed (Drugs and Lactation Database) радить уникати призначення препарату в період грудного вигодовування, особливо немовлят до 1 місяця та з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 23.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії.

Альтернативні назви / синоніми: кеталар.

Діюча речовина: кетамін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Хоча анестезія кетаміном перед пологами може призводити до залежної від дози транзиторної токсичності у новонародженого, таких явищ уникають призначенням нижчих доз. Відсутня інформація про вроджені вади розвитку, асоційовані з препаратом, у людини або експериментальних тварин, хоча досвід застосування в період органогенезу відсутній.

Кетамін – це швидкодіючий внутрішньовенний анестетик близький за структурою та дією до фенциклідину. Як і останній, використовується в якості забороненого наркотичного препарату («вуличні назви»: K, Kitkat, вітамін К).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження в період органогенезу та перед пологами у щурів, мишей, кролів, собак не продемонстрували тератогенезу або іншого несприятливого впливу на плід. Одне дослідження у вагітних щурів використало дозу 120 мг/кг/день протягом 5 днів не виявило вроджених вад розвитку чи впливу на вагу плодів.

Кетамін швидко проникає через плаценту до плода у тварин та людини. При введенні вагітним вівцям дози 0,7 мг/кг внутрішньовенно через 1 хвилину концентрація у матері та плода становила 1230 нг/мл та 470 нг/мл, співвідношення 0,38), відповідно. У матерів спостерігали легке транзиторне підвищення середнього артеріального тиску та серцевого викиду, респіраторний ацидоз, підвищення тонусу матки без зміни маткового кровотоку. У людини плацентарний трансфер кетаміну задокументовано дослідженням з введенням дози 250 мг внутрішньовенно у момент досягнення промежини голівкою плода. Концентрація кетаміну в крові вени пуповини в інтервалі від 0 хвилин до 10 хвилини до пологів становила 0,61 мкг/мл в порівнянні з 1,03 мкг/мл з 10-ї до 30 хвилин, що відображає абсорбцію після внутрішньовенного введення.

Призначення вагітним мавпам внутрішньовенно кетаміну в дозі 2 мг/кг (N=3) або 1 мг/кг (N=2) в дослідженні з вивчення впливу анестетиків на плід та новонародженого не виявило несприятливих ефектів при жодній з доз. У новонароджених від жінок, які отримували 2 мг/кг спостерігали виражене пригнічення дихальної системи (на фоні нижчих доз ці явища були відсутні).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1966 році вперше описали використання кетаміну для анестезії в акушерстві. З того часу з’явилось багато повідомлень про таке застосування препарату. До ускладнень з боку матері та новонародженого відносяться окситоцичні властивості (стимуляція скорочень матки), підвищення кров’яного тиску в матері, пригнічення новонародженого, підвищення тонусу м’язів у новонародженого. Несприятливі наслідки радше пов’язані з високими внутрішньовенними дозами (1,5-2,2 мг/кг), призначеними на ранніх стадіях, аніж з нижчими внутрішньовенними дозами (0,2-0,5 мг/кг), які зараз широко застосовуються.

Кетамін, як правило, демонструє залежний від дози окситоцичний ефект з підвищенням тонусу матки, частоти та інтенсивності її скорочень. Але один дослідник повідомив про ослаблення скорочення матки після дози 250 мг внутрішньом’язово, призначеної в момент досягнення промежини голівкою плода. В одному випадку спостерігали тетанію матки*; низькі внутрішньовенні дози кетаміну (0,275-1,1 мг/кг) тільки підсилювали скорочення матки, в той час як високі внутрішньовенні дози (2,2 мг/кг) призводили до значного посилення тонусу. Максимальний ефект спостерігали 2-4 хвилини після дози. Однак, при одному дослідженні скорочення матки від внутрішньовенної дози 1 мг/кг з наступним введенням сукцинілхоліну (1 мг/кг) не відрізнялось від ефекту тіопенталу. Не виявлено впливу на внутрішньоматковий тиск у 12 пацієнток перед пологами, лікованих кетаміном (внутрішньовенно 2 мг/кг) на противагу із значним підвищенням маткового тиску на ранніх термінах вагітності у пацієнток перед перериванням вагітності.

Аналогічно у 12 жінок, які отримували кетамін (2,2 мг/кг) перед перериванням вагітності у терміні 8-19 тижнів, матковий тиск, інтенсивність та частота скорочень матки були збільшеними.

Кілька дослідників відзначили істотне підвищення артеріального тиску матерів – до 30-40% систолічного, в деяких випадках і діастолічного на фоні кетамінової індукції. Також відзначали підвищення частоти серцевих скорочень у жінок. Ці наслідки є залежними від дози, найбільш вираженими на фоні дози 2-2,2 мг/кг внутрішньовенно, але при нижчих  відзначали менше підвищення тиску та пульсу.

Анестезія кетаміном  матерям може спричинити депресію у новонароджених. Високі внутрішньовенні дози крім вищенаведених ускладнень призводять до вищої частоти низької оцінки за шкалою Апгар та потреби в реанімаційних міроприємствах новонароджених. Інтервал від індукції до пологів є важливою детермінантою неонатальної депресії. Два дослідження продемонстрували значно нижчий рівень або взагалі відсутність такої депресії, якщо цей інтервал становив менше 10 хвилин. Третє дослідження повідомляє про істотну депресію при інтервалі 9,2 хвилини, правда, на фоні дози 2,1 мг/кг внутрішньовенно.

Використання кетаміну в низьких дозах, очевидно, незначно впливає на кардіоваскулярний стан плода чи кислотно-лужний баланс. В одному дослідженні доза кетаміну 25 мг внутрішньовенно разом із закисом азоту та киснем за 4 хвилини пологів не вплинула на кров’яний тиск немовляти.

Доза кетаміну 2 мг/кг внутрішньовенно асоціювалась з підвищеним тоном м’язів у немовлят, інколи з апное. В деяких випадках гіпертонія м’язів утруднює  проведення ендотрахеальної інтубації. На противагу цьому, низькі дози (0,25-1 мг/кг) не призводять до таких ускладнень.

Нейроповедінка немовлят визначалась Scanlon Group за ранніми неонатальними нервово-поведінковими тестами (Early Neonatal Neurobehavioral Tests) протягом перших 2 днів. Виявлено пригнічення після введення кетаміну матері в дозі 1 мг/кг внутрішньовенно, але в меншій мірі, ніж після анестезії тіопенталом (4 мг/кг). При цих дослідженнях спінальна анестезія тетракаїном (6-8 мг) асоціювалась з кращими показниками у немовлят, загальна анестезія кетаміном із середньою оцінкою, тіопентал призводив до найгірших показників.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки кетамін є загальним анестетиком, грудне вигодовування не є можливим в момент його застосування. Відсутня інформація про визначення кількості кетаміну в грудному молоці.  Період напіввиведення кетаміну становить 2,17 годин у пацієнтів без премедикації. Таким чином, препарат вже не буде визначатись в плазмі матері через 11 годин після введення. Грудне вигодовування після цього не призведе до впливу на новонародженого істотної фармакологічної кількості кетаміну.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.03.2018 р.

Група/призначення:

Безбарвний, дуже отруйний газ без запаху. Утворюється внаслідок неповного згоряння пального в автомобільних двигунах та опалюваних приладах, які працюють на вугіллі або на інших видах природного палива. Також міститься в сигаретному димі.

Виробляється в невеликій кількості при нормальних процесах обміну речовин і в трохи більшій кількості під час вагітності.

У дорослих симптоми інтоксикації/отруєння включають головний біль, запаморочення, сонливість, нудоту, блювоту, душевний розлад, колапс, кому і, в кінцевому підсумку, смерть. Токсичні ефекти гострого отруєння обумовлені, перш за все, дефіцитом кисню внаслідок утворення карбоксигемоглобіну*, що знижує здатність кисню зв’язуватись з гемоглобіном.

Альтернативні назви / синоніми: чадний газ, карбону (II) оксид, монооксид карбону, оксид вуглецю (ІІ).

Діюча речовина: монооксид вуглецю.

Рекомендації при вагітності: отруєння небезпечне.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Отруєння монооксидом вуглецю при вагітності асоціюється в деяких дослідженнях з передчасними пологами, внутрішньоутробною загибеллю плода, неврологічними розладами, порушенням розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Монооксид вуглецю абсорбується легенями та проникає через плаценту до циркуляції плода. Експерименти у вагітних овець визначили наявність кілька годинного  лаг-часу (лаг – інтервал між початком і «проявом») до збалансування концентрації сполуки в матері та плода. Вплив підвищеної концентрації монооксиду вуглецю може призвести до підвищення частоти загибелі плодів та постнатального зниження надбавки ваги тими дитинчатами, які вижили. Відповідного синдрому вроджених вад не описано; у мишей і кролів спостерігали невелике збільшення частоти вроджених вад розвитку, включно зі скелетними аномаліями. Дослідження у щурів 2008 року повідомило, що тривалий пренатальний вплив монооксиду вуглецю несприятливо впливав на розвиток внутрішнього вуха. У мишей дієта зі зменшеною кількістю білка підвищувала частоту вроджених аномалій. Загальна частота вроджених вад розвитку була прямо пов’язана з впливом монооксиду вуглецю. При впливі на морських свинок монооксиду вуглецю пренатально та постнатально монооксиду вуглецю і гіпертермії виявили пошкодження головного мозку.

Ці дані були запропоновані як можливі причини синдрому раптової смерті дітей. Пренатальний вплив в концентрації 25 ppm (частин на мільйон, parts  per million) негативно впливав на розвиток кори мозочка у щурів. На думку авторів, це є результатом оксидативного стресу.

Інформація щодо впливу на плід: наводимо дані різних досліджень.

У вагітних деякі випадки отруєння монооксидом вуглецю асоціювались з передчасними пологами, внутрішньоутробною загибеллю плодів, неврологічним дефіцитом та дизгенезією у немовлят, які вижили. Однак, така токсичність виникає при настільки важкому отруєнні, яке призводить до симптомів інтоксикації у матері.

Також повідомляється про нормальні народження після отруєння матері монооксидом вуглецю. Аналіз вроджених вад розвитку при 131 вагітності, з включенням до певної міри інтоксикації монооксидом вуглецю, не виявив типового комплексу дефектів в групі з 5 виявлених випадків.

Повідомляється про групу аномалій у дитини, мама якої протягом перших 7 місяців вагітності зазнала впливу на субклінічному рівні. Вплив визначили ретроспективно після того, як у 16-місячної старшої дитини виявили коматозний стан (це був 7-й місяць ІІ вагітності). Було виявлено підвищений рівень карбоксигемоглобіну в дитини та вагітної матері. Це було пов’язано з давньою проблемою з несправними водонагрівачами в їхньому будинку. Жінка скаржилась на головний біль починаючи з 10 тижня вагітності. У новонародженої дитини, яка померла незабаром після народження від вродженої вади серця, діагностували множинні вроджені вади розвитку.

Інше повідомлення описало випадок поренцефалії у плода жінки, госпіталізованої на 2 дні на 22 тижні вагітності через отруєння чадним газом.

Також повідомляється про смерть новонародженого, народженого на 34 тижні після отруєння на 33 тижні. У новонародженого діагностували гіпоксично-ішемічну енцефалопатію.

Застосування гіпербаричної оксигенації для лікування отруєння монооксидом вуглецю.

Гіпербарична оксигенація – це процедура, дія якої спрямована на збагачення всіх клітин організму киснем. Кисень під високим тиском застосовується в лікувальних цілях. Проводиться в барокамерах.

Існують розбіжності щодо використання гіпербаричної оксигенації у випадку інтоксикації чадним газом. В другій половині ХХ століття було продемонстровано, що неконтрольована оксигенотерапія у недоношених немовлят індукує ретролентальну фіброплазію**.

Ранні експерименти у тварин з використанням гіпербаричної оксигенації на супра-клінічному рівні продемонстрували, що таке лікування може індукувати вроджені вади розвитку у хом’яків, кролів, щурів. Однак, інші дані від експериментальних тварин припускають, що гіпербарична оксигенація не чинить негативного впливу на розвиток організму.

Повідомлення про окремі випадки та невеликі клінічні дослідження про використання гіпербаричної оксигенації для вагітних з впливом монооксиду вуглецю припустили, що таке  лікування (зі стандартним тиском та обмеженим визначеним часом як для не вагітних дорослих) не становить підвищеного ризику для плода та може компенсувати токсичність монооксиду вуглецю. Також повідомляють про успішне використання нормобаричного кисню у немовлят, які зазнали впливу монооксиду вуглецю.

Вплив монооксиду вуглецю з тютюнового диму (сигаретного диму).

Монооксид вуглецю є компонентом тютюнового диму. У вагітних, які палять, концентрація карбоксигемоглобіну становить 2-14%, а в їхніх немовлят на момент пологів – 2-10% (в нормі 0,7%).

Забруднене повітря (промислове) може містити до 30 ppm монооксиду вуглецю, що еквівалентно викурюванні однієї пачки сигарет в день. Паління при вагітності асоціюється зі зниженням ваги новонароджених. Деякі дослідження припускають асоціацію між палінням та неонатальною смертністю. Невідомо, чи вплив паління при вагітності повністю залежить від монооксиду вуглецю, чи від інших складових тютюнового диму.

Дослідження 2008 року у щурів повідомило, що зменшення ваги плодів, виявлене після впливу сигаретного диму, виникало внаслідок токсичного впливу монооксиду вуглецю, а не нікотину.

Вплив монооксиду вуглецю з атмосфери.           

Деякі епідеміологічні дослідження з’ясовували можливу асоціацію між визначенням озону в навколишньому середовищі та концентрації монооксиду вуглецю в різних місцях в Канаді, Південній Каліфорнії, Англії із затримкою розвитку та різними вродженими вадами. Згідно цих даних вплив монооксиду вуглецю в І триместрі асоціювався з 20% підвищенням ризику внутрішньоутробної затримки розвитку, залежним від концентрації монооксиду вуглецю підвищенням частоти дефекту міжшлуночкової перетинки і стенозу легеневої артерії в ІІ триместрі. Інші епідеміологічні дослідження виявили зв’язок між підвищенням впливу на матерів монооксиду вуглецю при забрудненні повітря та несприятливими результатами вагітностей, включно з малістю для гестаційного віку, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених, зменшення біпарієтального розміру голівки, юнацьким дерматоміозитом. Забруднення повітря оцінювалось на годину та за 4 години до пологів для 151, 276 одноплідних вагітностей консорціумом з безпечних пологів (Consortium on Safe Labor) за період 2002-2008 років. Показники артеріального тиску у нормотензивних жінок збільшувались після впливу монооксиду вуглецю та інших забруднювачів повітря. Вагітні з бронхіальною астмою мають вищий ризик передчасних пологів внаслідок забруднення повітря автотранспортом. Згідно з результатами іншого дослідження вплив монооксиду вуглецю при забрудненні повітря не був фактором ризику прееклампсії у жінок з або без бронхіальної астми. Обмеженістю даних досліджень є відсутність інформації про перебування матерів в забрудненому середовищі протягом всієї вагітності. Дослідження в Танзанії не виявило несприятливого впливу побутового монооксиду вуглецю в період вагітності на вагу, ріст та окружність голови новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 19.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2018 р.

Група/призначення:  медичні гази.

Це хімічний елемент з атомним номером 8, простими речовинами якого є гази кисень (O₂) та озон (O₃). В звичайних умовах зустрічається як молекулярний кисень (O₂) у повітрі, яке складається з приблизно 21% кисню та 78% азоту. Вплив кисню є життєво важливим; однак, гіпероксія токсична для біологічних тканин.

Покази: загальна анестезія  в поєднання із засобами для інгаляційного наркозу; гіпоксичні стани.

Альтернативні назви / синоніми:

Оксиген, кисень медичний газоподібний.

Діюча речовина: кисень.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний за чіткими показами та за винятком гіпербаричних умов.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Кисень не є токсичним для  експериментальних тварин, за винятком гіпербаричних умов (дайвінг та вагітність).

Аналіз призначення оксигену вагітним низького ризику при кесаревому розтині не виявив доказів користі або несприятливих наслідків для матері чи плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним кролям близько 100% оксигену спостерігали вищу частоту передчасних пологів та ретролентальної фіброплазії* в потомства. Гіпероксія не зменшувала впливу вальпроєвої кислоти у мишей.

Попередні дослідження в експериментальних тварин з використанням гіпербаричної оксигенації** продемонстрували, що такий вплив може індукувати різноманітні дефекти у хом’яків, кролів, щурів. При наступних дослідженнях призначення гіпербаричної оксигенації вагітним щурам (90 хвилин/день) на 8-12 гестаційні дні призводило до зниження ваги плодів та збільшення ваги плаценти, але не змінювались вага матері, розмір потомства, частота вроджених вад. Було припущено, що потовщення плаценти у відповідь на гіпербаричну оксигенацію може бути причиною меншої ваги плодів. Кесонна хвороба у вагітних хом’яків асоціювалась з підвищенням вроджених вад у потомства. Оксиген в дозах 1,5-2 атмосфери був тератогенним для кролів. Однак, інші дані від експериментальних тварин припускають, що нижчий рівень впливу гіпербаричної оксигенації не чинить несприятливого впливу на розвиток.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про 5 жінок, вагітності яких ускладнились вираженою затримкою розвитку плода. Призначення 55% зволоженого кисню в ІІ триместрі асоціювалось з очевидним покращенням стану плода, хоча істотного посилення росту плода не наступало.

Токсичність кисню досліджувалась переважно за допомогою гіпербаричних методів. Гіпербаричні камери використовуються для лікування кесонної хвороби***.

В гіпербаричних камерах може використовуватись повітря, оксиген, або суміш гелію з оксигеном.

Рев’ю 2014 року аналізувало покази для призначення кисневої терапії в пологах і дійшло висновку, що це питання адекватно не вивчене рандомізованими клінічними дослідженнями і що в пологах кисень слід призначати при гіпоксії у матері.

Хоча неконтрольоване призначення кисню недоношеним немовлятам індукує ретролентальну фіброплазію, контрольований рівень, гіпербаричний та нормобаричний, використовують при пренатальному або постнатальному лікуванні отруєння монооксидом вуглецю (чадним газом) без ознак несприятливого впливу на розвиток.

Стаття 2014 року висловила стурбованість стосовно можливих віддалених наслідків у недоношених немовлят від періодичних епізодів гіпероксії та гіпоксії, але ефекти від таких змін тиску кисню потребують наступних обстежень.

Лікування гіпербаричною оксигенацією в ІІІ триместрі застосовували в Радянському Союзі з приводу ряду станів, включно з токсемією та плацентарною недостатністю, що вважалось ефективним.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самців мишей відзначали зниження спарювання та фертильності при впливі до 50 атмосфер гелію та кисню. Механізм та застосовність таких даних до людини невідомі.

Лікування гіпербаричною оксигенотерапією 10 чоловіків з олігоспермією асоціювалось з покращенням рухливості сперматозоїдів. У чоловіків з респіраторною недостатністю тривала терапія киснем посилювала потенцію.

Інформація про те, що комбіноване лікування гіпербаричною оксигенотерапією та вагінальним введенням силденафілу вирішує проблему вторинного непліддя у жінки  може бути випадковістю, а не терапевтичним ефектом

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2018 р.