Група/призначення:

Антигіпертензивний препарат, гангліоблокатор.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: мекаміламін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини, протипоказаний через теоретичну ймовірність інтерстинальної обструкції у плоду.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

За винятком одного випадку, включеного до повідомлення про інші антигіпертензивні препарати від Спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) відсутня інформація про використання мекаміламіну при вагітності. Практична відсутність даних про лікування людини в період вагітності та репродуктивних від тварин не дозволяє оцінити ризик для плода. Однак, зниження тиску в матері може ставити під загрозу плацентарну перфузію, що призводить до гіпоксії плода (проявляється брадикардією) та загибелі.

В цілому вагітні жінки є дуже чутливими до гангліоблокаторів і ці препарати можуть призводити до обструкції кишківника у плода. З цієї причини мекаміламін не слід призначати при вагітності.

Дані від експериментальних тварин не продемонстрували підвищення ризику структурних аномалій.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хоча виробник стверджує, що репродуктивні дослідження в експериментальних тварин не проводились, за даними дослідження 1998 року у вагітних щурів та кролів не спостерігали тератогенності на фоні трикратної максимальної рекомендованої дози для людини.

Неопубліковані дані виробника містять інформацію про те, що у кролів дози, які у 2-60 разів перевищували рекомендовану клінічну, не підвищували частоти вроджених вад, але затримка внутрішньоутробного розвитку була вищою від очікуваної. Потомство вагітних щурів також демонструвало затримку розвитку при лікуванні дозами, які у 40-80 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини. 20-кратна доза не впливала на розвиток плодів щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Мекаміламін проникає через плаценту у людини, що обумовлено його відносно низькою молекулярною вагою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Низька молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Такий вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.05.2019 р.

Група/призначення:

Протиглисний (антигельмінтний) засіб. Це синтетичний протигельмінтний препарат для лікування глистних інвазій.

З невизначених причин єдиний американський виробник цього препарату припинив виробництво у жовтні 2011, в інших країнах препарат доступний.

Альтернативні назви / синоніми: вермокс.

Діюча речовина: мебендазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рев’ю 1985 року щодо кишкових паразитів та вагітності дійшло висновку, що лікування вагітних слід розглядати тільки у випадку «коли паразити викликають клінічну картину або можуть призвести до проблем громадського здоров’я». Рекомендується для лікування інвазії волосоголовцем (Trichuris trichiura), яка виникає при вагітності. Рев’ю 1986 року рекомендує призначати мебендазол при необхідності для лікування аскаридозу (Ascaris lumbricoides) і ентеробіозу (Enterobius vermicularis). Хоча інший огляд рекомендує призначати для таких цілей піперазин, не дивлячись на слабку абсорбцію мебендазолу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Додавання мебендазолу до їжі колонії мишей, що розмножуються, призвело до формування кучерявих (закручених) хвостів у потомства. Одноразова доза 10 мг/кг спричиняла тератогенні та ембріотоксичні ефекти у вагітних щурів. На фоні вищих доз 100% плодів щурів з впливом препарату розвивались аномально. Р-фторпохідне мебендазолу – флубендазол – також асоціювався з різними вродженими аномаліями при тестуванні у щурів. В інших видів тварин препарат не був ембріотоксичним чи тератогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Один виробник повідомив про вплив мебендазолу в І триместрі при 170 вагітностях без ідентифікованих тератогенних ефектів. Також не було підвищеного ризику спонтанних абортів в результаті впливу в І триместрі. До цього іншому виробнику було відомо тільки про одну ваду – редукційну однієї кисті (відсутність пальців) – серед 112 немовлят з пренатальним впливом.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 64 новонароджених з впливом мебендазолу в І триместрі. Всього виявлено 4 (6,3%) великих вроджених вад при 3 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 0/0; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 0/0; редукційних вад кінцівок – 1/0; гіпоспадії – 0/0.

При спалаху трихінельозу в Лівані у 1984 році 4 вагітні отримували терапію мебандазолом та кортикостероїдами. У 2 жінок в І триместрі відбувся самовільний викидень. Автори не зазначили, чи це був наслідок захворювання, чи впливу препарату. Плоди не були обстежені. Інші дві жінки народили здорових дітей в ІІІ триместрі. В окремому випадку вагітну з трихінельозом лікували мебендазолом, народилась здорова дитина (термін вагітності на момент виявлення інфекції та лікування не уточнено).

На Шрі-Ланці один з двох видів анкілостомозу, викликаний Necator americanus є ендемічним і вносить вагомий вклад в розвиток залізо-дефіцитної анемії вагітних. Тому рекомендованим є рутинне використання мебендазолу в ІІ триместрі вагітності. Дослідження, опубліковане у 1999 році порівняло результати вагітностей жінок, лікованих мебендазолом (N=5275) з контрольною групою (N=1737) без такого лікування. Не виявлено істотної різниці в частоті великих вроджених вад розвитку при впливі в будь-якому терміні вагітності – 1,8% (97 з 5275) проти 1,5% (26 з 1737), співвідношення шансів 1,24, 95% ДІ 0,8-1,91). Для І триместру: 2,5% (10 з 407), 1,66, 95% ДІ 0,81-3,56, р=0,23. Інші порівняння між двома групами виявили істотне зниження в основній групі частоти мертвонароджень та випадків перинатальної смерті (1,9% проти 3,3%, р=0,0004) та низької (≤1500 грам) ваги новонароджених (1,1% проти 2,3%, р=0,0003). Дослідники дійшли висновку, що, хоча не було виявлено істотного зростання частоти вроджених вад розвитку при впливі мебендазолу, його не слід призначати в І триместрі і що невелике зростання частоти вроджених вад не можна виключити.

Проспективне контрольоване когортне дослідження повідомило результати 192 вагітностей з впливом мебендазолу, в більшості випадків у І триместрі (71,5%). Частота великих вроджених вад розвитку, спонтанних абортів, середня вага новонароджених не відрізнялись істотно при порівнянні з контролною групою: 3,3% проти 1,7%, 11,5% проти 9,4% та 3222 грами проти 3258 грам, відповідно. Однак, більше вагітностей було перервано за бажанням жінок в основній групі – 11,5% проти 1,6%. Серед вад не виявлено специфічних паттернів, які б припускали причинного зв’язку. Більш того, термін впливу препарату робить причинно-наслідкову асоціацію малоймовірною.

Ряд повідомлень від британського виробника щодо 347 вагітностей з впливом препарату, 165 яких оцінені в деталях інформують про 7 дітей з вродженими вадами, включно з випадком розщілини піднебіння, атрезії стравоходу з атрезією ануса, клишоногістю, гіпоспадією. Також відзначили 3 випадки гемангіоми, в одному з них також відсутність 3 пальців. Випадковість дефектів не припускає асоціації з мебендазолом.

Контрольоване дослідження в Перу не виявило істотної різниці в частоті самовільних переривань, вроджених вад, мертвонароджень, випадків ранньої неонатальної смертності, передчасних пологів серед 479 жінок, яких лікували одноразовою дозою мебендазолу 500 мг в ІІ триместрі вагітності. Згідно з клінічними коментарями, використання мебендазолу в ІІ та ІІІ триместрах вагітності рекомендується для елімінації хронічних гельмінтозів, які призводять до анемії в матері.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про жінку на 10 тижні лактації, яка отримувала мебендазол (100 мг) двічі на день протягом 3 днів з приводу інфекції, викликаної круглими червами. Безпосередньо перед цим вона приймала протягом 7 днів метронідазол для лікування вагінального трихомоніазу. На другий день лікування мебендазолом продукція молока значно зменшилась і повністю зникла через 1 тиждень. Хоча механізму такого впливу не було запропоновано, автор вважає, що зупинка лактації була індукована мебендазолом.

На противагу вищенаведеному, повідомлення 1994 року інформує про відсутність впливу на лактацію або грудне вигодовування в 4 жінок після пологів, лікованих мебендазолом (100 мг) двічі на день протягом 3 днів з приводу інфікування різними кишковими паразитами. В однієї пацієнтки концентрація мебендазолу в плазмі наприкінці терапії становила <20 нг/мл, а в молоці препарат не виявлявся. Зниження продукції молока в цьому випадку пояснили тривожністю та роздратованістю матері через інфекцію.

Виходячи з більш нових даних грудне вигодовування не слід припиняти у випадку лікування мебендазолом. Тільки біля 2-10% пероральної дози мебендазолу абсорбується і, ймовірно, кількість препарату, яка проникає до грудного молока є нижчою від можливого рівня детекції і є, відповідно, клінічно не значимою.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату, він не впливає на фертильність у щурів при дозах до 40 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 03.05.2019 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб. Перампанел – це перший в своєму класі селективний неконкурентний антагоніст монотропних α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонат-(АМПА) глутаматних рецепторів на постсинаптичних нейронах. Глутамат – головний збуджуючий нейромедіатор в центральній нервовій системі, який відповідає за найшвидшу збуджуючу синаптичну передачу в головному мозку.

У вигляді препарату файкомба призначається для лікування парціальних або генералізованих судом.

Альтернативні назви / синоніми: файкомпа.

Діюча речовина: перампанел.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин продемонстрували ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин токсичний вплив на розвиток виникав на фоні клінічно ревалентних та вищих від них дозах. Відсутні адекватні дані щодо ризику при вагітності у людини. Препарат знижував ембріофетальну життєздатність у щурів та кролів. У плодів щурів відзначали підвищення частоти дивертикулів кишківника.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати ефективну контрацепцію; жінки, які застосовують левоногестрел-вмісні контрацептиви потребують додаткових, не гормональних контрацептивів при лікуванні перампанелом та ще протягом 1 місяця після припинення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати досліджень в експериментальних тварин підсумовані в інструкції до препарату і більш детально описані на веб-сайті FDA. Продемонстровано ембріофетальну загибель та зниження ваги плодів на фоні дози 30 мг/кг/день з підвищенням рівня дивертикулів кишківника при дозі 1 мг/кг/день та вищих; ця доза аналогічна рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Частота дивертикулів зростала з підвищенням дози на послід, що припускає залежний від лікування ефект. У кролів спостерігали підвищення загибелі ембріона при дозі 3 мг/кг/день та без ефекту при дозі 1 мг/кг/день, що вдвічі перевищує клінічну дозу, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Відсутні адекватні дані про ризик, асоційований з перампанелом.

Якщо жінка приймала препарат файкомпа в період вагітності, слід рекомендувати звертатись до реєстру для моніторингу вагітності та її результатів (NAAED Pregnancy Registry).

Застосування препарату під час вигодовування:

Після призначення перампанелу щурам в період лактації препарат та/або метаболіт виявлялись в молоці в концентраціях, вищих від показника в плазмі матері. Призначення щурам дози 3 мг/кг/день при вагітності та в період лактації призводило до загибелі плодів та дитинчат. Невідомо, чи цей ефект був обумовлений пренатальним впливом, поганим доглядом за матерями або впливом через молоко.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення самцям та самкам щурів доз до 30 мг/кг/день не порушувало фертильності. У самок відзначали порушення естрального циклу, починаючи з дози 1 мг/кг/день, згідно з інструкцією до препарату. Однак, фармакологічний звіт FDA припустив ефект тільки на фоні дози 30 мг/кг/день, асоційований зі зниженням набирання ваги жінками. Потомство з пренатальним та в період лактації впливом перампанелу демонструвало нормальні репродуктивні результати в дорослому віці.

Згідно з одним рев’ю препарат не повинен знижувати ефективність гормональних контрацептивів, хоча інший оглядач вважає теоретично можливим вплив на ефективність цих конрацептивів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Fycompa by RxList (online medical resource owned and operated by WebMD and part of the WebMD network – https://www.rxlist.com/fycompa-drug.htm#description).
3. Perampanel Pregnancy and Breastfeeding Warnings by the Drugs.com site (https://www.drugs.com/pregnancy/perampanel.html).

 Адаптовано 01.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.05.2019 р.

Група/призначення: протисудомний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: фелбатол, талокса.

Діюча речовина: фельбамат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Препарат за структурою подібний до мепробамату. У липні та вересні 1994 року виробнику повідомили про виражену токсичність у дорослих, включно з фатальними випадками апластичної анемії та гострої печінкової недостатності. До FDA надійшла інформація про несприятливий результат вагітності – дитину із затримкою розумового розвитку, мама якої знаходилась на монотерапії, хоча зв’язок з препаратом не встановлено.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Фельбамат не був тератогенним у щурів та кролів на фоні доз, які перевищували у 13,9 та 4,2 рази, відповідно, добову дозу для людини, виходячи з ваги тіла, або в 3 та <2 разів, відповідно, виходячи з площі поверхні тіла. Однак, у щурів спостерігали зниження ваги дитинчат та підвищення рівня смертності в період лактації. Причина смерті не була відома. Доза, яка не викликала ефектів у щурів у 6,9 разів перевищувала добову для людини, виходячи з ваги тіла та у 1,5 разів, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.  За інформацією від виробника в одному огляді повідомляється про 10 жінок з клінічного дослідження фельбамату, які завагітніли на цьому лікуванні і були виключені з дослідження. В двох випадках проведено медичні аборти. Третій пацієнтці змінили препарат на фенітоїн на 4 тижні вагітності, а на 9,5 тижні відбувся спонтанний аборт. Інші 7 жінок мали успішні вагітності (деталі відносно тривалості лікування при вагітності, прийому інших антиконвульсантів, стану новонароджених не наводились).

У щурів препарат проникає через плаценту без акумуляції. Щодо людини, то молекулярна вага препарату припускає плацентарний трансфер, хоча він ще не описаний.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 2 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом в І триместрі фельбамату або ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів: народжена живою дитина та індукований аборт.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фельбамат проникає до грудного молока людини. Відсутня інформація про вплив на немовля на грудному вигодовуванні, якщо такий існує.

Але через потенційну токсичність, гематологічну (апластична анемія) та печінкову (гостра печінкова недостатність), фельбамат не слід використовувати в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату він не порушує фертильності у самців та самок щурів на фоні доз, які в 14 разів перевищують рекомендовану для людини, виходячи з ваги тіла (трикратна доза для людини, виходячи з площі поверхні тіла).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 Адаптовано 01.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 05.05.2015 р.

Група/призначення: протисудомний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: тридіон.

Подібний препарат параметадіон (парадіон).

Діюча речовина: триметадіон.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це оксазолідиноновий антиконвульсант для лікування petit mal епілепсії (малі напади, абсанси). Ряд випадків припустили наявність фенотипу фетального триметадіонового синдрому вроджених вад розвитку. Оскільки триметадіон продемонстрував клінічний та експериментальний ризик для плода вищий ніж інші антиконвульсанти, його слід замінити іншими препаратами для лікування при вагітності.

Подібний препарат – параметадіон (парадіон) також протипоказаний вагітним у зв’язку з вищенаведеними ускладненнями (вилучений з ринку в США).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних щурів з дозами 300 мг/кг диметадіону (N-диметильований метаболіт триметадіону) двічі на день на 8-11 дні вагітності призводив до частоти вроджених вад серця на рівні 74%; внутрішньо послідова варіабельність склала 40-100%. Автори виявили, що за концентрацією диметадіону в сироватці плодів та матерів не можна передбачити тератогенності. Вони також припустили, що затримка розвитку легенів може знижувати виживання на момент пологів шляхом кесаревого розтину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані досліджень.

Використання триметадіону у 8 родинах асоціювалось з 69% частотою вроджених вад розвитку: 25 дітей з вродженими вадами від 36 вагітностей. Три з цих сімей повідомили про 5 нормальних народжень після припинення лікування препаратом. Частота втрати плодів у цих родинах також була підвищеною в порівнянні з показниками в загальній групі з епілепсією.

Ознаки фетального триметадіонового синдрому (25 випадків)

• Не взаємовиключні

Вважається, що ключову роль в індукції деяких вроджених вад розвитку відіграє метаболіт диметадіон.

Згідно з інструкцією до препарату лікування матері антиконвульсантами, включно з триметадіоном може викликати порушення коагуляції у новонароджених. Превентивною мірою може бути призначення вітаміну К матері за місяць до або у пологах. Немовля також може отримувати вітамін К внутрішньовенно одразу після народження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання триметадіону при лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію препарату до грудного молока, вплив на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.05.2019 р.

Група/призначення: протисудомний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: зонізамід, зонегран.

Діюча речовина: зонісамід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають високий ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зонісамід є тератогенним для 3 видів тварин та ембріолетальним для 4 виду, в дозах та за рівнем впливу дуже близькими або нижчими за клінічні. Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Повідомляється про двох немовлят з вродженими вадами розвитку, але в обох випадках матері приймали також інші антиконвульсанти, відомі як тератогени. Якщо вагітна потребує лікування зонісамідом, перевагу слід надавати монотерапії з використанням найнижчих ефективних доз, але це не завжди є можливим враховуючи статус препарату допоміжної терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження в період органогенезу проводились у мишей, щурів, собак та мавп циномолгус. У вагітних мишей дози 1,5-6,0 від максимальної рекомендованої для людини 400 мг/день, виходячи з площі поверхні тіла, асоціювались з підвищенням частоти вад плодів (скелетні та/або краніофаціальні дефекти). У щурів вища частота вроджених вад (кардіоваскулярних) та варіацій (тяжі тканини тимусу та зниження осифікації скелету) спостерігались на фоні всіх тестованих доз (0,5-5,0 від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла). Перинатальна загибель виникала, коли доза в 1,4 рази вища від максимально рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, вводилась на пізніх термінах вагітності і до відлучення. Доза, яка не викликала такої токсичності становила 0,7 від максимальної рекомендованої для людини.

У вагітних собак дози, які призводили до піку концентрації в плазмі матері (25 мкг/мл), становили приблизно 0,5 від найвищого рівня в плазмі людини на фоні максимальної рекомендованої дози 400 мг/день і викликали підвищення частоти кардіоваскулярних вад у плодів (дефект міжпередсердної перетинки, кардіомегалія, аномалії клапанів і артерій). Дози, що викликали рівень в плазмі (44 мкг/мл), приблизно на рівні від максимальної рекомендованої для людини і призводили до 50% рівня кардіоваскулярних аномалій та скелетних мальформацій. На фоні всіх доз (0,5-1,0 від максимальної рекомендованої для людини на основі рівня в плазмі) спостерігали затримку розвитку плода та зростання частоти скелетних варіацій. Коли зонісамід вводили вагітним мавпам в дозах, приблизно 0,1 від максимальної рекомендованої для людини на основі рівня в плазмі або вищих, спостерігали ембріо-фетальну загибель. Причини смерті були невідомі, але не можна виключити як причину вроджені вади розвитку.

Зонісамід не був карциногенним у мишей та щурів після 2-річного введення з харчуванням. Препарат був мутагенним в одному тестуванні, але не був мутагенним чи кластогенним в інших тестах.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Це похідне сулфонаміду, яке призначається в якості допоміжної терапії для лікування парціальних судом. Механізм протисудомної дії невідомий. Препарат щільно зв’язується з еритроцитами з концентрацією в них у 8 разів вищою, ніж в плазмі. Приблизно 40-60% препарату зв’язується з білками плазми, переважно альбуміном. Після одноразової пероральної дози період напіввиведення з еритроцитів та плазми становить 105 та 50-68 годин, відповідно. Період напіввиведення з плазми зменшується до 25-35 годин, якщо пацієнт отримує конкурентне лікування антиконвульсантами, що індукують печінкові ферменти (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон).

Відсутня інформація про плацентарний трансфер зонісаміду на ранніх термінах вагітності. В пологах в одного новонародженого концентрація препарату в пуповині та в крові матері становили 14,4 та 15,7 мкг/мл (співвідношення 0,92), відповідно. Аналогічна кількість препарату була виявлена в іншого доношеного новонародженого (без деталей). Ймовірно, зонісамід проникає через плаценту на ранніх термінах вагітності, про що свідчить низька молекулярна вага. Крім того, довгий період напіввиведення з еритроцитів і плазми підвищує можливість впливу на ембріон/плід.

Повідомлення 1996 року описало 26 дітей, чиї матері отримували зонісамід при вагітності (22 жінки, 25 вагітностей, 1 двійня). В 4 випадках відбувся вплив тільки зонісаміду, в 22 – в комбінації з іншими антиконвульсантами. Дози коливались в межах 100-600 мг/день. Результати: 2 медичні аборти і 24 народжені живими (1 двійня). Двоє дітей (7,7%) з впливом комбінації антиконвульсантів мали великі вроджені вади. В жодної з жінок не було судом в період вагітності. В першому випадку вагітність перервали на 16 тижні через аненцефалію (вплив зонісаміду 100 мг/день та фенітоїну 275 мг/день). В другому випадку на 37 тижні народилась дівчинка шляхом кесаревого розтину, вагою 2022 грам, з дефектом міжпередсердної перетинки. Комбінована терапія протягом вагітності включала зонісамід (200 мг/день), фенітоїн (200 мг/день), вальпроєву кислоту (400 мг/день).

Клінічне повідомлення 2002 року: 2 жінки приймали декілька антиконвульсантів протягом вагітності і народили здорових дітей на 40 тижні вагітності. Одна з жінок отримувала зонісаміду 400 мг/день, карбамазепіну 1000 мг/день, клоназепаму 1 мг/день, а інша – зонісаміду 400 мг/день, карбамазепіну 800 мг/день. Обидва новонароджені мали оцінку за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Вага становила 3094 грами та 3164 грами, відповідно.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 12 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом зонісаміду або ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів в І триместрі: 12 народжених живими без вроджених вад.

Вплив зонісаміду на рівень та метаболізм фолієвої кислоти невідомий. Рев’ю 2003 року рекомендувало жінкам приймати мультивітаміни з фолієвою кислотою перед заплідненням для зниження ризику вроджених вад розвитку. Хоча ця рекомендація не уточнює кількість фолієвої кислоти, новіше дослідження виявило, що добавки мультивітамінів з фолієвою кислотою (типово 0,4 мг) не знижують ризик вроджених вад при прийомі антиконвульсантів першого покоління (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон). Тому, допоки не буде отримано інформації, найкращою рекомендацією є прийом добавок з фолієвою кислотою перед вагітністю. Хоча рекомендація не визначила дози фолієвої кислоти, для пацієнток, що приймають антиконвульсанти прийнятною дозою є 4 мг/день.

Північноамериканський реєстр протиепілептичних препаратів та вагітності зазначає, що немовлята з пренатальним впливом зонісаміду мали істотно нижчу вагу при народженні та ріст (на 1 см) в порівнянні з дітьми, які зазнали пренатального впливу ламотриджину. Частота малості для гестаційного віку становила 12,2% для зонісаміду, що є вищим від показника для ламотриджину. В порівнянні з ламотриджином скоригований відносний ризик при монотерапії зонісамідом становив 1,9, 95% ДІ 1,2-3,0. В деяких жінок концентрація зонісаміду в сироватці матерів знижувалась на понад 40%. Серед 23 вагітностей 15 жінок, які приймали зонісамід протягом вагітності гестаційний вік, вага при народженні та окружність голови були нормальними.

Застосування препарату під час вигодовування:

Зонісамід проникає до грудного молока. Повідомляється про жінку, яка приймала 300 мг/добу (100 мг тричі на день) протягом вагітності і продовжила в період лактації. В пологах концентрація препарату в пуповинній крові становила 6,72 мкг/мл через 2,5 години після дози. Рівні в молоці та плазмі матері визначались на 3-й, 6-й, 14-й та 30-й дні після пологів (1,5-2,5 годин після дози). Концентрація в молоці коливалась в межах 8,25 (3-й день) до 10,5 мкг/мл (30-й день), в той час як в плазмі матері – від 9,52 (14-й день) до 10,6 мкг/мл (3-й день). Співвідношення молоко : плазма постійно зростало від зразка до зразка. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,93 (0,81-1,03). Не спостерігали поведінкових проблем у новонароджених.

Згідно з іншим повідомленням дві матері лікувались зонісамідом (400 мг/день) та іншими антиконвульсантами (перша жінка: карбамазепіном та клоназепамом; друга: карбамазепіном) протягом вагітності та в період лактації, годуючи своїх нормальних новонароджених (див. вище). Концентрацію зонісаміду визначали в грудному молоці першої жінки. Від пологів до 9 дня життя дитини концентрація незв’язаного зонісаміду в плазмі матері коливалась від 10,7 до 13,3 мкг/мл, а рівень загального зонісаміду – 17,5-25,2 мкг/мл. Протягом аналогічного інтервалу концентрація препарату у водянистій частині молока коливалась в межах 8,9-10,9 мкг/мл. Швидкість передачі з грудним молоком становила 41-57%. Рівень зонісаміду в плазмі немовляти на 24 день становив 3,9 мкг/мл (15% від материнського рівня на 9 день після пологів). Не відзначали несприятливих ефектів у немовлят.

Не відзначали несприятливих ефектів у 4 немовлят на грудному вигодовуванні, але концентрація в молоці була достатньо високою, щоб дитина отримала клінічно істотні дози препарату. Це підтверджує і відносно дуже високий рівень препарату в однієї дитини. Тому, якщо жінка, яка лікується зонісамідом обирає грудне вигодовування, рекомендовано проводити ретельний моніторинг немовляти з визначенням препарату в крові дитини. Довготривалий вплив препарату на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження фертильності у щурів використало дози зонісаміду 20, 60 або 200 мг/кг/день у самців та самок. Токсичність спостерігали на фоні дози 60 мг/кг/день та вищих. У самок при цій дозі відзначали зменшення активності жовтого тіла, пригнічення споживання їжі, зниження прибавки маси тіла. Зменшення активності жовтого тіла було відзначено і при використанні дози 20 мг/кг/день, хоча передбачуване зниження не було статистично значимим. На фоні жодної з доз не продемонстровано зниження фертильності, хоча число живих плодів зменшувалось при введенні 200 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.05.2019 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб. Це незворотний інгібітор амінотрансферази ГАМК (гама-аміномасляної кислоти). ГАМК – найпоширеніший гальмівний нейромедіатор центральної нервової системи. Підвищення концентрації в головному мозку ГАМК після призначення вігабатріну пригнічує поширення аномальних розрядів, тим самим зменшуючи судомну активність. Теперішній препарат містить рацемічну суміш енантіомерів*, однакові частини R та S форм. Тільки S-енантіомер є фармакологічно активним.

Альтернативні назви / синоніми:

Сабріл, вініл-GABA (ГАМК).

Діюча речовина: вігабатрін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування вігабатріну при вагітності у людини обмежений. Хоча описані і несприятливі результати, препарат завжди поєднували з антиепілептичними препаратами першого покоління, які викликають структурні аномалії та токсично впливають на розвиток плода. Частка вігабатріну в цій токсичності не визначена. Оскільки препарат може спричиняти втрату зору, незворотну у великого відсотку пацієнтів, він тримається в резерві для стійких випадків. У 6 дітей з пренатальним впливом препарату не виявили аномалій зору.

Якщо вагітність наступає на фоні лікування вігабатріном або жінці призначають цей препарат при вагітності, її слід інформувати при ризик токсичного впливу на розвиток. Більше того, виходячи з даних від експериментальних тварин жінка, яка лікується вігабатріном повинна приймати фолієву кислоту, як і у випадку з іншими антиконвульсантами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, кролів, мишей. У щурів при введенні в період органогенезу доза, яка не викликала токсичності у ембріонів/плодів становила приблизно 0,2 від максимальної рекомендованої для людини 3 г/день, виходячи з площі поверхні тіла. Вищі дози призводили до зниження ваги тіла та підвищення частоти анатомічних варіацій у плода. При введенні на пізніх термінах вагітності та до відлучення від матері дози ≥0,2 від максимальної рекомендованої для людини викликали тривалі нейрогістологічні (вакуолізація гіпокампу) та нейроповедінкові (конвульсії) аномалії у потомства. Доза, яка не викликала нейротоксичних ефектів не була встановлена.

У кролів в період органогенезу дози, вищі від таких, що не призводять до несприятливих ефектів – приблизно 0,5 від максимальної рекомендованої для людини – асоціювались з підвищенням частоти вроджених вад розвитку (орофаціальних розщілин) та ембріо-фетальної загибелі.

В дослідженні з призначенням одноразової інтраперитонеальної дози мишам в період органогенезу спостерігали підвищення частоти мальформацій (включно з розщілиною піднебіння). В іншому дослідженні препарат вводився в ранньому постнатальному періоді (4-65 днів) молодим щурам, що призводило до нейроповедінкових (конвульсії, нейромоторне ураження, труднощі в навчанні) та нейрогістопатологічних (вакуолізація головного мозку, зниження мієлінізації, дисплазія сітківки) аномалій. Ранній постнатальний період у щурів, як вважається, відповідає пізнім термінам вагітності у людини щодо розвитку головного мозку. Доза, яка не призводила до нейротоксичності у неповнолітніх щурів асоціювалась з AUC* на рівні <1/30 у педіатричних пацієнтів, які отримували пероральну дозу 50 мг/кг

Дослідження 2001 року у мишей, які отримували одноразову дозу інтраперитонеально в період органогенезу з вимірюванням концентрації амінокислот повідомляє, що при порівнянні з контрольною групою концентрація метіоніну найбільше змінювалась у матері, в плаценті та в плоді. Автори бездоказово припустили, що дефіцит метіоніну може бути можливим тератогенним механізмом.

Дослідження 2010 року у мишей вивчало вплив вігабатріну на результати вагітностей та концентрацію фолатів і вітаміну В12 в плазмі матері. Мишам вводили одноразову дозу 450 мг/кг на пізніх термінах вагітності. За 12 годин рівні обох вітамінів у матерів суттєво знижувались. Плодів обстежували через 1-3 дні після дози і виявили істотну частоту загибелі плодів, абортів, затримки внутрішньоутробного розвитку, скелетної гіпоплазії. Коли мишам вводили фолієву кислоту перед вігабатріном не відзначали самовільних абортів, плоди мали кращу вагу тіла та нижчий рівень затримки внутрішньоутробного розвитку. Оскільки вищенаведена доза вігабатріну була токсичною для матері, дослідження повторили з нетоксичним рівнем дози 350 мг/кг. Ця доза також призводила до істотного підвищення частоти втрати плодів та затримки внутрішньоутробного розвитку.

Дослідження карциногенезу та мутагенезу були негативними. Не виявлено впливу на фертильність у самців та самок щурів.

Чотири властивості вігабатріну припускають, що він проникає через плаценту людини, але одна робить цей трансфер обмеженим. Ці властивості наступні: низька молекулярна вага, низький метаболізм, відсутність зв’язування з білками плазми, відносно довгий період напіврозпаду, а гідрофільність обмежує трансфер.

Дослідження 1992 року з ізольованою перфузованою плацентою людини виявило низький трансфер від матері до плода. Також низький трансфер був підтверджений у 1998 році у двох пацієнток. Співвідношення концентрації пуповинна вена : плазма матері становив <1 для активного енантіомеру.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Повідомлення 1994 року описало результати 13 вагітностей, при яких жінок лікували антиконвульсантами, одна з них отримувала вігабатрін (3500 мг/день) та карбамазепін (800 мг/день). Новонароджений хлопчик мав коронарну гіпоспадію, широке впале перенісся, телекант, готичне піднебіння, виступаючі вуха, монголоїдний розріз очей, малі очні щілини, діастаз прямого м’язу живота, трошки заглибокі згинальні складки долонь, двобічну клинодактилію 4-го пальця, гіпертелоризм сосків. Вплив вігабатріну на формування будь–якого з цих дефектів невідомий. Однак, при першій вагітності мама приймала карбамазепін і народила дитину з гіпоспадією.

Рев’ю 1996 року наводить інформацію про ряд вагітностей з постмаркетингового досвіду з впливом вігабатріну >80. Результати цих вагітностей (за винятком 5 абортів) наступні: спонтанні аборти (10%), нормальні новонароджені (72%), аномальні (18%, без уточнення). Всі випадки включали політерапію, специфічного паттерну вроджених вад не виявили.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностей (10 двієнь). Окрім того, в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Вігабатрін приймався при 76 вагітностях в І триместрі з наступними результатами: 18 самовільних переривань, 11 медичних абортів, 45 нормальних новонароджених (8 недоношених). Вроджені вади розвитку виявили у 2 доношених новонароджених: скривлена велика гомілкова кістка, гіпертонус (також вплив вальпроату, карбамазепіну, клобазаму); потилична плагіоцефалія, передчасне злиття лямбдоїдного шва, вивих кульшових суглобів (також вплив фенітоїну та фолієвої кислоти). Дослідження не було чутливим до ідентифікації малих аномалій розвитку та великих вад з пізнім початком через термін проведення опитування.

У 1997 році повідомили про новонародженого хлопчика з впливом вігабатріну та наступними вродженими вадами розвитку: двобічна анофтальмія, зворотне розміщення органів, лівий ізомеризм, єдиний шлуночок, інфундибулярний стеноз (легеневої артерії), агенезія мозолистого тіла, збільшення ІІІ шлуночка, двобічна клишоногість. Мама, незаміжня 23-річна жінка, мала важку розумову відсталість, вона щодня приймала вігабатрін (1000 мг), карбамазепін (800 мг), дексаметазон (0,75 мг) протягом вагітності. Показники новонародженого: вага 2360 грам, ріст 44 см, нормальний каріотип (46,ХУ). Причина цих вад невідома, генетичний дефект або мультифакторіальне успадкування не можна виключити.

Коротке повідомлення 2003 року описало результат вагітності 32-річної жінки з епілепсією та трансплантацією печінки і нирок з приводу первинної гіпероксалурії І типу (оксалоз). Вона приймала (добова доза) преднізолон (5 мг), вігабатрін (1000 мг), вальпроат натрію (2000 мг), фолієву кислоту (5 мг) протягом вагітності. На 20 тижні вагітності при ультразвуковому обстеженні діагностовано поодиноку пупкову артерію та клишоногість. На 22 тижні додали лабеталол з приводу гіпертензії. Через затримку розвитку плода та погіршення прееклампсії на 34 тижні вагітності шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1280 грам, оцінкою за шкалою Апгар 5, 6 та 9 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Крім двобічної клишоногості у немовляти були помірні дизморфні ознаки, що припускало вальпроєву ембріопатію (фетальний вальпроєвий синдром), проте деталі не наводились. У 5-місячному скорегованому віці запідозрили слабку фіксацію погляду, а нейросонографія виявила помірне розширення шлуночків, хоча розвиток дитини був нормальним у віці 5,5 місяців. Автори без наведення доказів припустили, що затримка розвитку зорового аналізатора могла бути обумовлена вігабатріном.

Оскільки індуковані вігабатріном дефекти полів зору є важливим питанням безпеки цього препарату, позаяк він асоціюється з індукцією концентричних дефектів полів зору в 30% пацієнтів, повідомлення 2005 року інформувало про обстеження двох дітей з пренатальним впливом препарату. В першому випадку мама приймала вігабатрін в дозі 1 грам/день та карбамазепін до 22 тижня вагітності, коли дозу вігабатріну почали повільно знижувати (загальна доза при вагітності 190 грам). Обстеження у віці 7,75 років життя виявило ретрогнатію, неправильне розміщення зубів на нижній щелепі, великі виступаючі вуха. Однак, результати візуального та офтальмологічного обстеження були нормальними. В другому випадку мама приймала карбамазепін та вальпроат до 16 тижня, коли додали вігабатрін через резистентні судоми (загальна доза при вагітності становила 370 грам). У хлопчика з’явились судоми у віці 4,67 років життя. У 5 років психомоторний розвиток видавався уповільненим і було вирішено, що в дитини помірна затримка розумового розвитку. У віці 6,83 років множинні великі та малі аномалії були очевидними, можливо, внаслідок впливу карбамазепіну та вальпроату, але не було виявлено ознак аномалій зору чи розвитку очей. В іншому дослідженні, опублікованому у 2009 році 4 дітей трьох матерів, двоє з яких з пренатальним впливом вігабатріну, мали втрату полів зору внаслідок цього впливу. Діти віком 7-16 років мали нормальні поля зору та товщину шару нервового волокна сітківки.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 12 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом вігабатріну або ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів, 11 з впливом в І триместрі: 10 народжених живими без вроджених вад та 1 медичний аборт. В одному випадку вплив відбувався в ІІ/ІІІ триместрах з народженням здорової дитини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вігабатрін проникає до грудного молока, згідно з двома описаними випадками. Дві жінки приймали вігабатрін на 7 день після пологів (1000 мг двічі на день), співвідношення до дози молоко: плазма було <1. Таке саме співвідношення було в однієї жінки через 3 та 6 годин після дози. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 1% від материнської дози, скоригованої на вагу, активного енантіомера та 3,6% – неактивного. Такий вплив не є клінічно значимим. Однак, зразки молока відбирали до початку продукції найбільшої кількості зрілого молока (приблизно 14 днів).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату вігабатрін не викликає несприятливого впливу на фертильність у самців та самок щурів на фоні половини максимальної рекомендованої для людини дози, виходячи з площі поверхні тіла для дорослих з рефрактерною комплексною парціальною епілепсією. Підвищення рівня ГАМК внаслідок терапії вігабатрином у самок щурів пригнічує підйом рівня лютеїнізуючого гормону, запобігає овуляції, знижує сексуальну поведінку. Подібні дослідження у жінок не проводились.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.05.2019 р.

Група/призначення: протисудомний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: лакосамід, вімпат.

Діюча речовина: лакозамід.

Рекомендації при вагітності:

Дуже обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини. Лакозамід не був тератогенним в двох видів тварин, але в одного асоціювався з нейроповедінковою токсичністю на фоні впливу, близького до отримуваного у людини на фоні лікування. Більше того, дослідження in vitro продемонстрували порушення активності CRMP2. CRMP2 (сімейство протеїнів медіатора колапсину) є білком, який регулює нейронні мережі головного мозку. Таким чином, лакозамід може призводити до несприятливих наслідків у розвитку центральної нервової системи у випадку призначення при вагітності. Допоки не має даних про використання при вагітності у людини препарат слід заборонити до вживання при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів пероральні дози в період органогенезу призводили до впливу в плазмі, вдвічі вищого від впливу у людини (AUC*) від максимальної рекомендованої для людини дози 400 мг/день і спричиняли материнську токсичність та ембріо-фетальну загибель. Не спостерігали тератогенних ефектів. Ця доза протягом вагітності, пологів та періоду лактації підвищувала перинатальну смертність та зниження ваги тіла у потомства. Доза, яка не спричиняла несприятливих наслідків для пре- та постнатального розвитку викликала концентрацію в плазмі приблизно на рівні показника від максимальної рекомендованої для людини дози. У кролів пероральні дози, які спричиняли концентрацію в плазмі на рівні від максимальної рекомендованої для людини призводили до материнської токсичності, але не до тератогенності.

Пероральний лакозамід також вводили щурам протягом неонатального та ювенільного періоду, оскільки постнатальний період відповідає ІІІ триместру вагітності у людини стосовно розвитку головного мозку. Цей вплив призводив до зменшення ваги головного мозку та тривалих нейроповедінкових змін (порушення поведінки «відкритого поля» та навчання і запам’ятовування). Доза, яка не викликала нейротоксичного ефекту призводила до концентрації в плазмі на рівні 0,5 від отримуваної при впливі максимальної рекомендованої дози для людини.

Лакозамід не був карциногенним при 2-річному дослідженні у мишей та щурів з використанням доз, які призводили до впливу в плазмі приблизно на рівні максимальної рекомендованої дози для людини та втричі вищої від неї, відповідно. Два з трьох досліджень мутагенності були негативними. Не виявляли несприятливого впливу на фертильність у самців та самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.  Хімічно це функціоналізована амінокислота, схвалена FDA у 2008 році в якості антиконвульсанта. Перорально призначається як допоміжна терапія парціальних судом в пацієнтів з епілепсією віком від 17 років. Внутрішньовенно призначається в цій же групі пацієнтів у випадку тимчасової неможливості перорального застосування. Препарат частково метаболізується перед елімінацією до активного метаболіту. Зв’язування з білками плазми є мінімальним (біля 15%), але період напівиведення (близько 13 годин) є подовженим.

Невідомо, чи лакозамід проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Виробник створив Реєстр вагітних для лікарів та пацієнтів для звертання у випадку лікування в період вагітності (UCB AED Pregnancy Registry, раніше реєстр кеппра).

Тератологічна інформаційна служба в Берліні повідомила результати 7 вагітностей з впливом лакозаміду: один плід з множинними вродженими вадами розвитку після пренатального впливу 6 різних антиконвульсантів та дитини з вродженими вадами в анамнезі матері; 1 спонтанний аборт; 5 народжених живими дітей (1 дитина з дефектом міжпередсердної перетинки або відкритим овальним вікном; 1 дитина з гемангіомою, 1 дитина з транзиторним гідронефрозом). На додаток до цих 7 випадків відомо про 2 ретроспективні повідомлення (після відомого результату вагітності): здорова дитина та передчасно народжена дитина з крипторхізмом та помірним гідронефрозом. Ця невелика кількість випадків не дозволяє дійти якихось висновків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми (біля 15%) та довгий період напіввиведення (близько 13 годин) припускають проникнення до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, слід звернути увагу на нейроповедінкову токсичність у неонатальних щурів на фоні клінічно релевантного рівня впливу. Допоки не буде отримано клінічних даних найбезпечнішою рекомендацією є уникнення прийому лакозаміду в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.05.2019 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб, інгібітор поглинання ГАМК (гама-аміномасляної кислоти).

Альтернативні назви / синоніми: габітріл.

Діюча речовина: тіагабін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тіагабін не був тератогенним або токсичним в експериментальних тварин при не токсичних для матерів дозах. Однак, доза, яка не призводила до несприятливих ефектів, була в 10 раз нижчою від максимально рекомендованої для людини. Дані про застосування у людини занадто обмежені, щоб визначити величину ризику для ембріону/плода. Однак, викликає занепокоєння метаболізм тіагабіну до епоксидних метаболітів. Відомо, що ці середні метаболіти оксиду арену при дії інших антиконвульсантів асоціюються з тератогенністю у людини. Тому найбезпечнішою рекомендацією є уникнення тіагабіну, якщо це можливо, в І триместрі вагітності, однак, відсутні докази шкоди для плода при впливі препарату в період органогенезу або в будь-якому іншому терміні вагітності. Якщо тіагабін є необхідним, перевагу слід надати монотерапії з найнижчою ефективною дозою, але, через статус препарату допоміжної терапії це може бути неможливим. Крім того, необхідно приймати фолієву кислоту (4-5 мг/день) при лікуванні тіагабіном.

Згідно з іншим джерелом, лікування тіагабіном вагітних тварин порушувало розвиток ембріону та виживання плодів. При материнській дозі 4 мг/кг/день підвищувалась частота мертвонароджень. Доступні повідомлення про 22 вагітності з впливом тіагабіну та відсутністю великих вроджених вад у новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступне резюме доклінічних досліджень, поданих до FDA. Інтерпретація цих даних була утруднена через відсутність відповідного статистичного аналізу. При введенні самцям та самкам щурів доз до 100 мг/кг/день не продемонструвало порушень парування чи фертильності. Передбачувані ефекти в потомства включали зменшення розміру посліду та ваги дитинчат на фоні найвищої дози, однак, ці наслідки, ймовірно, не є статистично значимими. Окреме тератологічне дослідження у щурів відзначило підвищення частоти вроджених вад у потомства після лікування вагітних тварин дозою 100 мг/кг/день. Спостерігали різні мальформації, але краніофаціальні переважали. У кролів материнська доза 25 мг/кг/день не підвищувала частоти анормальних результатів, але знову відсутність статистичного аналізу обмежувала інтерпретацію результатів. Призначення тіагабіну щурам на пізніх термінах вагітності призводило до підвищення частоти мертвонароджень на фоні всіх доз, починаючи від 4 мг/кг/день.

Згідно з інструкцією до препарату підвищення резорбції ембріонів та частоти варіацій у плодів виявляли у випадку призначення вагітним кролям 25 мг/кг/день тіагабіну. На фоні цієї дози також знижувалось набирання ваги матерями. NOAEL доза (no-observed-adverse-effect level), тобто доза, яка не призводила до несприятливих наслідків – токсичності для матері та ембріону/плода в цьому дослідженні становила мг/кг/день, яка була максимальною рекомендованою для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пероральний тіагабін посилює активність гама-амінобутирової кислоти (гама-аміномасляної кислоти, ГАМК) – основного гальмівного нейромедіатора центральної нервової системи. Невідомо, чи це пов’язано з його протисудомною активністю. Тіагабін призначається як допоміжна терапія в лікуванні парціальних судом. Період напіввиведення становить 7-9 годин, але зменшується до 4-7 годин у пацієнтів, які одночасно приймають антиконвульсанти, що індукують печінкові ферменти (карбамазепін, фенобарбітал, топірамат, фенітоїн, примідон). Рев’ю 1996 року стверджує, що період напіввиведення становив 4-13 годин (в середньому 7 годин) та зменшувався до 2-3 годин при комбінації з антиконвульсантами, що індукують ферменти. У плазмі 96% препарату зв’язується з альбуміном та α-1 кислим глікопротеїном. Хоча не всі метаболіти були ідентифіковані, принаймні, один є не активним. Метаболізм тіагабіну (виходячи з даних від виробника) призводить до утворення метаболітів оксиду арену. Ці середні вільні радикали асоціюються з тератогенністю у людини (див. карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота)

Невідомо чи тіагабін проникає до плаценти людини. Молекулярна вага припускає проникнення до ембріону/плода. Відносно довгий період напіввиведення призводить до тривалої концентрації препарату в крові матері-плаценті, підвищуючи таким чином вплив на ембріон/плід.

Повідомлення 1996 року описало наступні результати 23 вагітностей з впливом тіагабіну: 1 материнська смерть (не пов’язана з лікуванням), 4 спонтанні аборти, 8 медичних абортів (включно з 1 ектопічною вагітністю), 8 нормальних результатів, 1 новонароджений з не уточненою вродженою вадою розвитку (також вплив не вказаного антиконвульсанту). Специфічні дані не наводились (доза, тривалість, період лікування).

Аналіз 1999 року повідомив про 53 клінічні дослідження з тіагабіном, яким лікували 2531 пацієнта з епілепсією, включно з 22 вагітними жінками. Деякі дані з цього аналізу могли бути включені до вищенаведеного повідомлення. Результати вагітностей наступні: 4 самовільні викидні, 7 медичних абортів (включно з ектопічною вагітністю), 8 нормальних результатів, 1 новонароджений з вивихом кульшового суглобу внаслідок сідничного передлежання в пологах, 1 незакінчена вагітність. В останньому випадку мама приймала тіагабін тільки протягом перших двох місяців вагітності, мала судоми і потонула в своїй ванній кімнаті. Аутопсія виявила нормальний плід відповідно до гестаційного віку.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 5 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом тіагабіну або ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів: 4 народжені живими без вроджених вад та 1 самовільний викидень.

Вплив тіагабіну на рівень та метаболізм фолієвої кислоти невідомий. Рев’ю 2003 року рекомендувало жінкам приймати мультивітаміни з фолієвою кислотою перед заплідненням для зниження ризику вроджених вад розвитку, хоча це стосувалось специфічно тіагабіну. Хоча ця рекомендація не уточнює кількість фолієвої кислоти, новіше дослідження виявило, що добавки мультивітамінів з фолієвою кислотою (типово 0,4 мг) не знижують ризик вроджених вад при прийомі антиконвульсантів першого покоління (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон). Тому, допоки не буде отримано інформації, найкращою рекомендацією є прийом добавок з фолієвою кислотою перед вагітністю. Хоча рекомендація не визначила дози фолієвої кислоти, для пацієнток, що приймають антиконвульсанти прийнятною дозою є 4 мг/день.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні дослідження щодо використання тіагабіну в період лактації. Одна жінка успішно годувала дитину на фоні прийому тіагабіну в дозі 24 мг, а далі – 20 мг на день.

Молекулярна вага та відносно довгий період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока. Вплив на немовля невідомий.

У щурів не спостерігали несприятливих ефектів при призначенні тіагабіну на пізніх термінах вагітності та в період лактації, навіть при дозі 100 мг/кг/день.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату при репродуктивних дослідженнях у самців та самок щурів при дозах до 100 мг/кг/день не відзначали порушень фертильності. Ця доза приблизно в 16 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 Адаптовано 25.04.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.04.2017 р.

Група/призначення:

Дієтичні добавки, замінники цукру. До активних підсолоджувачів належать стевіозиди, дитерпеновий глікозид та ребаудозид А.

Стевія («солодке листя») – це листя стевії медової (Stevia rebaudiana), яке є некалорійним замінником цукру.

Ребаудозид А – глікозид, який отримують зі стевії і використовують як підсолоджувач. Торговою назвою продукту на основі ребаудозиду А є ребіана. Стевія та трувія – назви підсолоджувачів, які містять ребаудозид А як один з компонентів (трувія містить також ерітрітол). Ребаудозид А загальновизнаний безпечним для використання в якості підсолоджувача американським управлінням по контролю за продуктами та медикаментами. Ребаудозид А метаболізується до стевіолу.

Ерітрітол природньо зустрічається в концептусі людини. Базуючись на дослідженнях в експериментальних тварин при застосуванні ерітрітолу як підсолоджувача, не очікується зростання ризику вроджених вад. Ерітрітол є цукровим спиртом або поліолом і застосовується як підсолоджувач. Це натуральний компонент деяких фруктів та ферментованих харчових продуктів, таких як гарбуз, соєвий соус та вино.

Альтернативні назви/синоніми:

Стевія медова, медова трава, ребаудозид А, ребіана, стевіозид, трувія, ерітрітол.

Діюча речовина:

Листя стевії медової, ерітрітол.

Рекомендації при вагітності: ймовірно сумісні.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку при використанні стевії та інших похідних в якості підсолоджувача.

Інформація щодо дослідження на тваринах:

Стевія не провокує токсичності в культурі цілих ембріонів щурів при концентраціях до 500 мкг/мл. Дієтична добавка стевіозиду до 3% не впливає негативно на фертильність або ж результати вагітностей у щурів, навіть хоча найвищий рівень дози провокував деяке пониження набирання ваги у дорослих тварин. У дослідженні щурів 2006 року дієтична стевія до 10% протягом 60 днів до спарювання не мала негативного впливу на розвиток ембріону. Хом’яки, яким давали стевіозид до 2500 мг/кг/день, також не показали несприятливого впливу на фертильність або результат вагітності в 3 поколіннях.

Призначення стевії самцям щурів протягом 8 тижнів не вплинуло несприятливо на фертильність в одному дослідженні, але викликало пониження ваги яєчок та придатків і рівня тестостерону в іншому дослідженні. Третє дослідження не показало впливу стевії на вагу яєчок або простати у щурів, хоча вага насіннєвого міхурця зменшилась. Ці дослідження використали рівні впливу, які є значно вищими від тих, що використовує людина для підсолодження. Самки щурів, яким давали протягом 7 тижнів після відлучення від матерів питну воду, що містила ребаудозид А в дозі до 2,5 мМ, не продемонстрували порушення статевого розвитку або естральної циклічності. Тварини, які отримували дозу 0,5 або 2,5 мМ ребаудозиду А у питній воді, мали понижені рівні прогестерону у порівнянні з контрольною групою. Введення ребаудозиду А самцям і самкам щурів з харчуванням дозами до 25000 ppm (parts per million; частин на мільйон) не спровокувало несприятливого впливу на фертильність або результат вагітності. Ця доза перевищувала 2000 мг/кг/день. Висока доза дієтичної добавки ребаудозиду А не мала несприятливих ефектів для морфології яєчок або показників сперми у щурів.

Дослідження стевіолу in vitro показало пониження транскрипційної активності рецептора прогестерону, коли стевіол дозою 25000 нг/мл тестувався в присутності прогестерону в дозі 157 нг/мл, зростання продукції прогестерону в присутності стевіолу 10000 нг/мл та реакції агоністу рецепторів прогестерону стевіолу в спермі. Клінічна актуальність цих знахідок невідома.

Годування 10% ерітрітолом вагітних щурів не відобразилося на зростанні частоти вад розвитку у потомства. У дослідженні в двох поколіннях годування ерітрітолом щурів дозами до 10% в харчуванні призвело до пониження ваги в поколіннях F0 та F1. Зниження ваги виникає у зв’язку з низькокалорійним вмістом дієти, збагаченої ерітрітолом, що не є хорошим джерелом енергії. В поколінні F2 не було зниження ваги.

Лікування вагітних кролів ерітрітолом дозою 5000 мг/кг/день внутрішньовенно не підвищило частоти вад розвитку або інших негативних результатів вагітності у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Немає даних щодо стевії та ребаудозиду А.

Ерітрітол природньо виявляється в ембріоні та плоді. Протягом першого триместру вагітності концентрація ерітрітолу або інших поліолів у запліднененій яйцеклітині (концептусі) є вищою, ніж в материнській плазмі, припускаючи, що ці сполуки виробляються у плоді або плаценті.

В пологах у людини (та овець) концентрація ерітрітолу в пуповинній крові залишається вищою, аніж в материнській крові. Ерітрітол являє собою основний поживний компонент Brucella melitensis, а одна група дослідників бездоказово припустила, що бруцельоз менш ймовірно викликає викидні у людини, ніж у тварин через нижчі концентрації у плаценті та плодів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ерітрітол не виявлено в молозиві та зрілому грудному молоці.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Годування ерітрітолом щурів до 10% у дієті не викликало неспритливого впливу на фертильність самців або самок чи на успішність репродуктивного циклу. Неопубліковані дослідження у мишей не показали несприятливого впливу на фертильність або розвиток ембріону при високих пероральних або внутрішньовенних рівнях доз ерітрітолу.

Ерітрітол застосовувався як кріопротектор для замороження ембріонів та сперми експериментальних тварин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 22.04.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.04.2019 р.