Група/призначення: антиаритмічні препарати.

Це антиангінальний та антиаритмічний кардіологічний препарат, який діє шляхом блокування натрієвих каналів у серці. Препарат структурно подібний до тироксину.

Альтернативні назви/синоніми: аміодарон.

Діюча речовина: аміодарон.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Застосування аміодарону протягом вагітності може бути асоційоване з токсичністю для щитоподібної залози плоду. Не передбачається зростання частоти структурних вад розвитку, виходячи з досліджень в експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини.

Повідомляється про широкий спектр токсичних ефектів цього препарату, включно з гепатитом, легеневою токсичністю та порушенням функції щитоподібної залози.

Аміодарон має довготривалу дію, що може призвести до впливу ще протягом тижнів та місяців після припинення лікування. Цей вплив аміодарону на функцію щитоподібної залози очевидно корелює з йодним статусом пацієнта, з більшою ймовірністю індукування гіпертиреозу в осіб з дефіцитом йоду та гіпотиреозу у пацієнтів з достатнім вмістом йоду.

Інформація щодо дослідження на тваринах:

Аміодарон не асоціювався зі зростанням частоти вроджених вад при тестуванні у щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Аміодарон проникає через плаценту на пізніх термінах, а концентрація його метаболіту дезетил аміодарону в пуповинній крові за повідомленням одного дослідника була вищою за концентрацію в материнській сироватці. Інші дослідники виявили концентрацію дезетил аміодарону в пуповинній крові на рівні 20-29 % від концентрації в материнській сироватці. Концентрація самого аміодарону в пуповинній крові була в межах 9-15% від концентрацій в материнській сироватці.

Через те, що аміодарон містить 37% йоду за вагою, було висловлене занепокоєння, що застосування цих ліків протягом вагітності може призвести до зобу у плода та/або дисфункції щитоподібної залози.

Більшість повідомлень про малюків, які піддавалися впливу цих ліків внутрішньоутробно не виявили ні зобу, ні аномалій функціонування щитоподібної залози, хоча є повідомлення про фетальний та неонатальний гіпотиреоз та гіпертиреоз. В одному випадку плід, який піддався впливу аміодарону протягом вагітності при народженні мав дефект міжшлуночкової перетинки та пупкову килу. Це дослідження не є достатнім для висновку про те, що аміодарон був причиною вродженої вади серця. Було повідомлено про інших дітей з впливом аміодарону протягом вагітності. У деяких з цих випадків ліки приймались матерями для контролю аритмії у плодів. В інших аміодарон вводився безпосередньо плоду. Однак, лише у 18 повідомлених випадках вплив аміодарону відбувся в першому триместрі. Наступне дослідження 12 дітей, які піддавалися впливу, а 6 з них в першому триместрі, виявило затримку внутрішньоутробного розвитку або затримку розвитку в 4 з них, хоча затримку розвитку плоду можна пояснити і супутньою терапією бета блокаторами. Один малюк із затримкою розвитку також мав мікрогнатію та гіпертелоризм.

Сербські лікарі повідомили про малюка, якого лікували аміодароном починаючи з 26 тижня вагітності та протягом 2 років після народження і який мав порушений нейроповедінковий розвиток, який вони не прямо пов’язали з довготривалим впливом цього препарату. В цій серії повідомлень був додатковий випадок неврологічного розладу, який характеризувався ністагмом та титубацію голови (тремор). Більш довготривале спостереження за 10 дітьми не виявило істотних дефектів розвитку.

В одному випадку, доступному в абстракті, малюк з транзиторним гіпотиреозом після внутрішньоутробного впливу отримував раннє лікування і нормально розвивався при наступному нагляді.

Рекомендовано обмежити застосування аміодарону вагітними з загрозливими аритміями, стійкими до інших препаратів.

Крім того слід звернути увагу на те, що для уникнення впливу на плід потрібно ще декілька місяців після припинення лікування. Якщо вплив аміодарону виникає при вагітності, необхідно проводити ультразвуковий моніторинг розміру щитоподібної залози плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Аміодарон проникає до грудного молока людини в концентрації в межах від 0,5 до 14,4 мг/л. Метаболіт дезентил аміодарону також визначався в молоці в межах від 0,5 до 5,7 мг/л. Ці дані отримані на основі зразків молока 12 жінок.

Одна група дослідників виявила концентрацію аміодарону в плазмі у немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні на рівні 0,4 мг/л, в той час як концентрація в материнській плазмі становила 1,6 мг/л. Та сама група пізніше повідомила про додатковий випадок щодо жінки з концентрацією аміодарону в молоці до 5 мг/л. Рекомендації цієї групи дослідників для жінок, які приймають аміодарон, полягали в тому, щоб вони уникали годування грудьми, оскільки така концентрація препарату в плазмі дітей може мати фармакологічний ефект. Виходячи з цих даних робоча група ВООЗ щодо ліків та лактації також рекомендувала уникати застосування аміодарону в період лактації.

Однак, інші лікарі вважають аміодарон безпечним для застосування протягом лактації, якщо доза утримується на найнижчому допустимому рівні, а новонароджені ретельно обстежуються на предмет порушення тиреоїдної функції. Доступні повідомлення про жінок, які продовжували терапію аміодароном протягом грудного вигодовування.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Аміодарон та дезетил аміодарону присутні у яєчках в концентрації, вищій за показник в інших органах, що викликає симптоми, подібні до епідидиміту навіть у дітей і що може включати зміну кольору сперми.

В деяких чоловіків застосування аміодарону асоціюється зі зміною статевих гормонів та сексуальною дисфункцією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано: 02.06.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.06.2019 р.

Група/призначення:

Препарати для місцевої анестезії.

Альтернативні назви/синоніми:

Мепівакаїн, мепівастезин, скандонест, полокаїн.

Діюча речовина: мепівакаїн.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мепівакаїн підвищував частоту вроджених вад в дослідженні спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project); інформація про дослідження, які підтвердили б ці дані відсутня. Застосування в останні строки вагітності асоціюється з поведінковими ефектами у новонароджених.

Інформація щодо дослідження на тваринах:

Місцеві анестетики як група, не асоціювались із зростанням частоти вроджених вад розвитку після клінічного застосування протягом вагітності, однак, деякі дослідники висловили занепокоєння, що пренатальний вплив цих агентів може призвести до поведінкових аномалій у потомків. Ін’єкції мепівакаїну при рівні дози 6 мг/кг вагітним щурам асоціювались з аномальними результатами поведінкового тесту у потомства. Цей рівень дози є еквівалентним, виходячи з мг/кг найвищій дозі, рекомендованій для застосування у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Концентрація мепівакаїну в пуповинній крові становить 60-70% від концентрації в материнській крові. Місцеві анестетики є слабкими основами і, як очікується, концентруються в плодовій частині, яка є типово більш кислотною, аніж оточуючі порожнини.

Концентрація мепівакаїну в пуповинній крові виявляється після введення матерям будь-яким методом (включаючи місцеву інфільтрацію). Випадкове введення плоду викликає додаткове занепокоєння. Застосування місцевих анестетиків для парацервікальної блокади в пологах може асоціюватися з фетальною брадикардією. Цей феномен було підмічено і з мепівакаїном. Ця брадікардія може виникати внаслідок звуження маткової артерії або прямого впливу агенту на міокард плода, хоча докази цього механізму відсутні. Неможливо співвіднести концентраці мепівакаїну в пуповинній крові з оцінкою за шкалою Апгар або неонатальною симптоматологією, можливо через неточність показників або вплив факторів на стан новонародженого.

Поведінкові тести у новонароджених можуть відхилятися від норми після застосування в пологах місцевих анестетиків, включаючи мепівакаїн. Однак, стійкі або клінічно значимі наслідки не були задокументовані.

Спільний пренатальний проект ідентифікував підвищення частоти вроджених вад (специфічні дефекти не зазначено) серед 82 народжень з впливом мепівакаїну протягом першого триместру. Схожі асоціації не спостерігалися ні з яким структурно подібним засобом для місцевої анестезії, з тих, що оцінювалися в даному дослідженні; інших епідеміологічних досліджень щодо вроджених вад розвитку в дітей від матерів, які лікувалися мепівакаїном протягом вагітності, не наводиться.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 02.06.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.06.2019 р.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Похідні нітрозосечовини. Це алкілуючий препарат з групи нітрозосечовини. Ломустин та/або його метаболіти порушують функцію ДНК, РНК та пригнічують синтез ДНК.

Альтернативні назви/синоніми: глеостин, глостин.

Діюча речовина: ломустин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ломустин може порушувати розвиток ембріону в експериментальних тварин. Відсутні дані про вплив у людини.

Інформація щодо дослідження на тваринах:

Тестування в експериментальних тварин показало, що ломустин був тератогенним у щурів, але не у кролів при тестованих рівнях доз. У щурів ломустин підвищував частоту різноманітних вроджених аномалій, включаючи вади серця, очей та центральної нервової системи. В одному дослідженні у мишей рівні дози ломустину 5 та 10 мг/кг індукували домінантні леталі у сперматидах та сперматоцитах.

Семустин (відрізняється від ломустину наявністю додаткової метальної групи) не був тератогенним у мишей при тестованих рівнях доз, хоча життєздатність ембріонів порушувалась. Семустин у самців мишей викликав тимчасове пригнічення сперматогенезу.

Інформація щодо впливу на плід:

Одне повідомлення не виявило вроджених аномалій у 3 дітей від жінок, які лікувалися в дитинстві або в юності ломустином з приводу раку.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Аналіз фертильності жінок в дослідженні від проекту Childhood Cancer Survivor Study (особи, які вижили після лікування раку в дитинстві) зазначив, що лікування в дитинстві ломустином дозами 411 мг/м² або вищими чи бусульфаном, зменшує ймовірність настання вагітності в наступному.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 02.06.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.06.2019 р.

Група/призначення:

Солі перхлоратної кислоти. Перхлоратна кислота застосовується в аналітичній хімії. Солі перхлорату, наприклад перхлорат амонію використовуються для компонентів ракетного палива, феєрверків, подушок безпеки, добрива, емалі та фарб.

Альтернативні назви/синоніми:

Перхлорат амонію, перхлоратна кислота, калію перхлорат.

Діюча речовина: солі перхлоратної кислоти

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Солі перхлорату в певних дозах мають антитиреоїдні ефекти. Немає свідчень про те, що забруднення перхлоратом питної води провокує підвищення частоти порушень розвитку. Перхлорат пригнічує поглинання йоду щитоподібною залозою, тому існує занепокоєння, що забруднення навколишнього середовища перхлоратом може призвести до гіпотиреозу в популяції.

Перхлорат може застосовуватися терапевтично через його антитиреоїдний ефект.

Інформація щодо дослідження на тваринах:

Введення калію перхлорату експериментально вагітним морським свинкам, кроликам, щурам призвело до збільшення щитоподібної залози у плодів, відповідно до трансплацентарного трансферу перхлорату. Введення 1% калію перхлорату з питною водою протягом ранніх строків вагітності не порушує імплантації бластоцисти або успішність вагітності у щурів. Детальна морфологічна оцінка потомства не була повідомлена.

Вивчення репродуктивної токсичності в двох поколіннях щурів, дослідження токсичного впливу на розвиток щурів, дослідження токсичності щодо розвитку у кролів продемонстрували, що рівні доз перхлорату до 30 мг/кг/день (щури) та 100 мг/кг/день (кролі) не мали несприятливого впливу на репродуктивність чи розвиток.

Введення амонію перхлорату щурам з питною водою від періоду спарювання до 10 дня лактації не показало несприятливих впливів на розвиток потомків або нейроповедінкову функцію при материнських рівнях доз до 10 мг/кг/день.

Дослідження у щурів оцінило вплив амоній перхлорату на внутрішньоутробний розвиток фолікулів. Амоній перхлорат призначався з питною водою вагітним щурам на 7-21 дні вагітності. Потомки жіночої статі були оцінені на 24 або 25 постнатальні дні. Дози самкам 4 мг/кг/день провокували у потомства жіночої статі істотне зменшення чисельності маленьких преантральних фолікулів та зменшення загальної кількості антральних фолікулів.

Дози для самок 0,4 мг/кг/день не показали істотного пониження преантральних фолікулів будь якого розміру, але показали істотне зниження найбільших антральних фолікул.

Інформація щодо впливу на плід:

Співвідношення концентрації перхллорату в пуповинній крові до материнської у 21 парному зразку коливалось від 0,11 до 6,44.

Повідомлення 1993 описало застосування калію перхлорату вагітною жінкою з наступним діагнозом ендемічного зобу в новонародженого. Неонатальний статус щитоподібної залози встановлювався за вмістом тироксину або тиреотропного гормону в крові і, як виявлено в одному дослідженні, дуже різнився в залежності від громадського водопостачання в Арізоні, припускаючи, що вміст перхлорату у воді може асоціюватися з порушенням функції щитоподібної залози в неонатальному періоді. Інші дослідження, які використовували ідентичні схеми, не підтвердили такої асоціацію в Неваді, Нью-Джерсі, Чилі або Ізраїлі.

Екологічне дослідження в Неваді не показало асоціацію між концентрацією перхлорату в питній воді та педіатричним нейроповедінковим розладом.

Дослідження 2010 року Європейського контрольованого антенатального дослідження скринінгу щитовидної залози (European Controlled Antenatal Thyroid Screening Study), яке аналізувало зразки сечі більш ніж 23 тисяч жінок до 16 тижнів вагітності, не виявило істотних асоціацій між концентрацією перхлорату в сечі та рівнем тиреотропного гормону або тироксину в сироватці в популяції вагітних жінок і охарактеризувало це як помірний йододефіцит. Подальші аналізи виявили, що матері з рівнями перхлорату найвищими в 10% частці популяції мали дітей з найнижчим IQ в 10% частці (3,14 95% ДІ 1,38-7,13, р=0,006). Дослідники підмітили, що ці дані не давали чіткої демонстрації того, що високі рівні перхлорату у вагітних з гіпотиреозом/гіпотироксинемією мають несприятливий вплив на когнітивний розвиток потомків.

Дослідження вагітних в першому триместрі, які піддавалися впливу перхлорату, проводились в Греції. Концентрації перхлорату в сечі становили в середньому 4,1 мкг/л. Не спостерігалось кореляції між концентрацією перхлорату в сечі та тиреотропного гормону в сироватці, однак, зворотній зв’язок спостерігався між вмістом перхлорату в сечі та вільним Т3(трийодтиронін) і вільним Т4 (тироксин).

Вміст перхлорату в сечі був позитивно корельований з гестаційним віком, однак вміст перхлорату в сечі не був істотним предиктором тироїдної функції в цій популяції. Схоже дослідження було проведене у жінок в першому триместрі вагітності в Таїланді, позитивні кореляції спостерігалися між тиреотропним гормоном в сироватці та вмістом перхлорату/креатиніну в сечі, тим часом як негативні кореляції спостерігалися між вільним Т4 та перхлорат/креатіном.

Аналіз 2014 року даних Національного дослідження здоров’я і харчування (National Health and Nutrition Examination Survey) не виявив, щоб вміст перхлорату в сечі асоціювався з вмістом вільного тироксину в сироватці крові вагітних жінок.

Серед 308 жінок з тазовим передлежанням плоду на пізніх термінах вагітності вміст перхлорату в сечі негативно асоціювався з вільним тироксином, але не тиреотропним гормоном.

Доповідь 2013 року пронозувала концентрації йоду, Т4, вільного Т4 та Т3 в сироватці матерів та плодів в залежності від споживання йоду з харчування.

Споживання матерями йоду дозою 75-250 мкг/день та відповідний вплив перхлорату з навколишнього середовища, приблизно визначеною кількістю 0,1 мкг/кг/день, потенційно не призводить до гіпотироксинемії чи гіпотиреозу.

При щоденному достатньому споживанні йоду, тобто 200 мкг/день, дози перхлорату, які викликають гіпотироксинемію визначені на рівні 32,2 мкг/кг/день.

Доза перхлорату, що призводить до виникнення гіпотиреозу становила від 54,8 до 21,5 мкг/кг/день зі щоденним споживання йоду в межах 250-275 мкг/день.

Повідомлення з Південної Каліфорнії ідентифікувало асоціацію між вмістом перхлорату в сечі матерів та пониженням функції щитоподібної залози за показниками пуповинної крові. Існувала асоціація між вмістом перхлорату в сечі та збільшеною вагою при народженні, але тільки у хлопчиків.

Коментатори підмітили, що навіть якщо весь перхлорат можна б було вилучити з навколишнього середовища, понад 99% пригнічення поглинання йоду щитоподібною залозою в результаті впливу інших струмогенних факторів з навколишнього середовища, включаючи нітрат та тіоціанат залишиться.

У дослідженні 117 вагітних жінок концентрації перхлорату, тіоціанату, нітрату та еквівалентів перхлорату не асоціювались з вагою новонароджених, їхнім ростом або гестаційним віком при народженні. Концентрація перхлорату асоціювалась з меншою окружністю голови, а концентрація еквівалентів перхлорату асоціювалась з більшою окружністю голови. Жодна знахідка не була статистично значимою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вплив перхлорату при лактації у щурів асоціювався з порушенням функції щитоподібної залози у щурят при материнському рівні дози 1 мг/кг/день. Грудне молоко людини було переважним джерелом впливу перхлорату у малюків на грудному вигодовуванні в двох містах Китаю за повідомленням 2016 року. У малюків, яких годують сумішами, вплив перхлорату був приблизно рівно розподілений між сумішшю та пилом у приміщенні.

Дослідження 2011 року визначало перхлорат в молоці, сечі та питній воді у 106 матерів з центрального Нью-Джерсі. Середня концентрація перхлорату в молоці була 6,80 нг/мл. Концентрація перхлорату в питній воді не була позитивно корельована з концентраціями в молоці чи сечі в цій популяції. Концентрації перхлорату в сечі були нижчими, аніж середнє значення для жінок репродуктивного віку, припускаючи, що виділення перхлорату в молоко може бути істотним фактором на користь вилучення цього агенту. Дослідники підвели підсумки, що питна вода не є найважливішим джерелом впливу перхлорату в досліджуваній популяції для вивчення забруднення.

Дослідження, опубліковане у 2012 році, оцінило потенційні асоціації між перхлоратом в грудному молоці, сечі матері та плода і концентраціями тиреоїдних гормонів в сироватці новонародженого серед жінок, які проживають в Бостоні та їхніх тримісячних малюків на грудному вигодовуванні. Середні концентрації перхлорату були 4,4 мкг/л у молоці, 3,1 мкг/л в сечі матерів та 4,7 мкг/л в сечі малюків. Не спостерігали кореляцій між концентраціями в молоці або сечі та концентраціями тиреотропного гормону або вільного Т4 у новонароджених.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Щури лінії спраг доулі (безпорідні щури-альбіноси) отримали пероральний вплив амонію перхлорату протягом 14 або 90 днів, рівнями доз до 10 мг/кг/день. Не спостерігали впливу на показники сперми або естральну циклічність у самок. Вага щитоподібної залози збільшувалась у самок і самців при дозі 10 мг/кг/день після впливу протягом 14 та 90 днів. Гіпертрофія фолікулярних клітин з формуванням мікрофолікул та колоїдне виснаження спостерігалися в щитоподібній залозі.

Функція яєчок вивчалася в китайському дослідженні з амонію перхлоратом у щурів із застосуванням високої дози 520 мг/кг/день протягом 80 днів для дорослих самців. В цьому дослідженні несприятливі ефекти на рухливість сперми спостерігались при дозі 260 та 520 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 21.05.2019 р.:
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.05.2019 р.

Група/призначення: протисудомний засіб.

Це суксимідний антиконвульсант, вилучений з ринку в США. Це був перший препарат цієї групи для лікування абсансів, на сьогодні вважається найменш ефективним і найтоксичнішим з усіх суксимідів. Інші препарати цієї групи: етосуксимід і метсуксимід.

Альтернативні назви / синоніми: мілонтін.

Діюча речовина: фенсуксимід.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані від експериментальних тварин; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат підвищує частоту вроджених вад у мишей. Досвід застосування у людини обмежений, доступна інформація про 3 випадки вроджених вад розвитку. Однак, в цих випадках вагітні також приймали інші ліки, тому встановити асоціацію між фенсуксимідом та вродженими вадами неможливо. Відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Фенсуксимід був тератогенним у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Невідомо, чи фенсуксимід проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага такий трансфер припускає.

У людини наступні аномалії плода були ідентифіковані при 3 вагітностях: невизначені геніталії, пахова кила, пілоростеноз. Вагітні жінки знаходились на політерапії, тому встановити причинно-наслідкового зв’язку не має можливості.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.05.2019 р.

Група/призначення: симпатоміметичний аноректик.

Це симпатоміметичний амін, що використовується як пригнічувач апетиту в лікуванні ожиріння. Подібний до амфетамінів. У дорослих на фоні лікування виникала гіпертензія.

До 1997 року препарат також був доступним в комбінації з дексфенфлураміном під брендовою назвою Fen Phen.

Альтернативні назви / синоніми: адіпекс.

Комбінований препарат ксімія (з фентерміном), Fen Phen (з дексфенфлураміном).

Діюча речовина: фентермін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Користь від використання фентерміну для контролю ваги при вагітності є сумнівною, особливо в І триместрі, він є протипоказаним. Більше того, хоча причини мертвонароджень, наведені в одному дослідженні, не були до кінця з’ясовані і могли не бути спричиненими материнським лікуванням фентерміном, але висока частота викликає тривогу і є іншою причиною відмови від використання препарату в період вагітності.

Фентермін протипоказаний при вагітності через небезпеку впливу втрати ваги на розвиток ембріону. Див. статтю Баріатрична хірургія.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Близько споріднену сполуку хлорфентермін (30 мг/кг/день підшкірно) призначали вагітним щурам протягом 5 останніх днів вагітності. Виник легеневий та нирковий фосфоліпідоз у матерів та новонароджених, 83% останніх померли через 24 години після народження. Повідомляється про аналогічні ускладнення у морських свинок. Інша група щурів, лікована фентерміном (30 мг/кг/день підшкірно) не мала ускладнень і тварини не померли. Припустили, що індукована хлорфентерміном смертність новонароджених була наслідком затримки дозрівання легень плодів. У людини не спостерігали аномалій накопичення фосфоліпідів та токсичних проявів в органах крім серця.

Одне дослідження у щурів одночасно призначало фентермін та фенфлурамін щурам на 3-17 дні вагітності і не виявило несприятливого впливу на розвиток ембріону, але було знайдено підвищення частоти потовщення мітрального клапану.

Відсутні повідомлення про фітотоксичні ефекти фентерміну.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Відсутні дослідження з вивчення плацентарного трансферу фентерміну в тварин та людини. Молекулярна вага припускає проникнення до ембріону /плода.

Дослідження, опубліковане у 1962 році описало використання фентерміну у 118 жінок, лікованих з приводу ожиріння в ІІІ триместрі і до пологів. Жінки, вагою до 200 фунтів (90,7 кг) отримували 30 мг щоранку, а вагою понад 200 фунтів – по 30 мг двічі на день. Вага пацієнток перед лікуванням коливалась в межах 180-315 фунтів (81,6-142,8 кг). Несприятливі результати виникли в 5 жінок з мертвонародженням, в одному з цих випадків внаслідок розриву плаценти. Причини інших мертвонароджень, в яких вага плодів коливалась в межах 9-10 фунтів (4-4,5 кг) не вказані, окрім того, що в однієї жінки була прееклампсія.

Станом на 1997 рік FDA отримало 2 повідомлення щодо використання комбінації фенфлураміну з фентерміном на ранніх термінах вагітності. В одному випадку відбувся спонтанний аборт, в другому випадку немовля мало аномалії аортального та легеневого клапанів з помірним стенозом та зміщенням. Оскільки токсичний вплив на клапани спостерігається в дорослих, які приймають таку комбінацію препаратів, причинний зв’язок при вагітності є потенційно можливим.

Контрольоване проспективне когортне дослідження 2002 року порівняло 98 жінок, які приймали фентермін/фенфлурамін для зниження ваги (продукт вилучений у 1997 році) протягом певних частин або всього І триместру вагітності, з 233 жінками контрольної групи з нетератогенним впливом. Близько 88% жінок основної групи почали лікування перед заплідненням, інші – після. Добові дози фентерміну та фенфлураміну коливались в межах 15-45 мг та 20-60 мг, відповідно. Більшість жінок (96%) припинили лікування до 12 тижня вагітності. В обох групах 71% та 65% народжених живими дітей були оглянуті дизморфологом на наявність великих та малих вроджених вад насліпо, тобто, не знаючи, хто з дітей належав до основної групи, на яку відбувався вплив комбінації двох препаратів. Не виявлено статистичної різниці між групами щодо великих вад або ≥3 малих аномалій, спонтанних та медичних абортів, ектопічних вагітностей та передчасних пологів. Не виявлено певного паттерну мальформацій. Підвищена частота гестаційного діабету (11% проти 4%, р=0,05) можливо відображає значно вищу вагу до вагітності та набирання ваги при вагітності в основній групі. Істотно вища середня вага при народженні та окружність голови доношених новонароджених основної групи, найбільш ймовірно, обумовлені як істотно вищою вагою перед вагітністю та набиранням ваги в період вагітності матерями, так і підвищеним рівнем гестаційного діабету.

Попередній звіт щодо 100 жінок, які приймали фентермін в комбінації з фенфлураміном на ранніх термінах, інформує, що результати 46 вагітностей не свідчили про підвищення частоти аномального розвитку ембріонів.

Дані Каліфорнійської тератологічної інформаційної служби не виявили підвищення частоти великих вроджених вад у 84 немовлят від жінок, які лікувались вищенаведеною комбінацією препаратів в І триместрі.

Британська національна тератологічна інформаційна служба ідентифікувала 6 (8,7%) різних вроджених вад у 69 народжених живими і, принаймні, в 1 з 7 спонтанно абортованих плодів, чиї матері приймали аноректичні препарати в період вагітності (найчастіше вживаним препаратом був фентермін). Не виявлено паттерну мальформацій в цій популяції.

В цілому, втратою ваги не слід займатися при вагітності і тому фентермін не призначають при вагітності. Крім того, існує стурбованість щодо можливої асоціації між втратою ваги на ранніх термінах вагітності та дефектами нервової трубки у потомства.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Молекулярна вага припускає проникнення препарату до грудного молока. Оскільки стимуляція центральної нервової системи та інші несприятливі реакції можуть виникати у новонародженого з впливом препарату через грудне молоко, грудне вигодовування заборонене при лікуванні матері цим препаратом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.05.2019 р.

Група/призначення: протисудомний засіб.

Це суксимідний антиконвульсант для лікування petit mal. Інші препарати цієї групи: етосуксимід і фенсуксимід.

Альтернативні назви / синоніми: целонтин.

Діюча речовина: метсуксимід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані від експериментальних тварин; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється про використання метсуксиміду в І триместрі вагітності тільки в 5 випадках без несприятливих наслідків для плодів. Метсуксиміду притаманний значно менший тератогенний потенціал, ніж препаратам класу оксазолідинонів (триметадіон). Суксимідні антиконвульсанти визнані препаратами вибору для лікування petit mal в І триместрі. Крім того, новіші антисудомні препарати почали використовувати при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат був тератогенним у мишей при використанні 14-кратної рекомендованої для людини дози, підвищуючи частоту скелетних та кардіоваскулярних аномалій.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Про використання метсуксиміду в І триместрі повідомлено тільки в 5 випадках. В одному випадку виникла фатальна неонатальна кровотеча в немовляти, мама якого лікувалась метсуксимідом протягом вагітності. Таке ускладнення спостерігається у немовлят жінок, які протягом вагітності лікуються антиконвульсантами. В інших випадках з використанням метсуксиміду несприятливих наслідків не відзначали. Хоча метсуксимід не асоціювався з несприятливими наслідками у людини, він не часто використовується при вагітності, оскільки споріднена сполука – етосуксимід – вважається більш ефективним в лікуванні petite mal.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Інші препарати цього класу класифікуються як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.05.2019 р.

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються при функціональних розладах шлунково-кишкового тракту. Препарати, що діють на серотонінові рецептори.

Це частковий агоніст 5-гідрокситриптаміну (серотоніну) типу 4 (5-HT4), який зв’язується з високою афінністю. Це перший серед препаратів нового класу, який вибірково націлюється на рецептор 5-HT4. Активація цих рецепторів в шлунково-кишковому тракті стимулює перистальтику та кишкову секрецію. Призначається для короткотривалого лікування синдрому подразненого кишечника у жінок, в яких закрепи є предомінантним симптомом. Також призначається для лікування пацієнток до 65 років з хронічними ідіопатичними закрепами.

Альтернативні назви / синоніми: фрактал, зелнорм.

Діюча речовина: тегасерод.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик токсичного впливу на розвиток. Карциногенні ефекти спостерігали в одного виду тварин після пролонгованого впливу тільки доз, значно вищих від використовуваних у людини. Тегасерод не взаємодіє з оральними контрацептивами і не очікується впливу на овуляцію у жінок, що приймають ці препарати. Хоча обмежений досвід застосування при вагітності у людини також припускає низький ризик, даних недостатньо для більш повної оцінки ембріо-фетального ризику. Якщо жінка потребує лікування тегасеродом при вагітності, кращою рекомендацією є уникнення використання в І триместрі. Однак, випадковий вплив на ранніх термінах, як видається, супроводжується низьким ризиком.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів пероральні дози, до 15 разів вищі від рекомендованих для людини, виходячи з AUC* не порушували фертильності і не завдавали шкоди плоду. Аналогічні дані спостерігали у вагітних кролів при дозах, які у 51 раз перевищували рекомендовану для людини. Препарат не був карциногенним у щурів на фоні доз, що у 93-111 разів перевищували рекомендовану для людини, які вводили протягом 110-124 тижнів чи у мишей при дозах, приблизно у 24-35 разів вищих відтерапевтичної протягом 104 тижнів. Однак, вищі дози (приблизно у 83-110 разів вищі від рекомендованої для людини) були карциногенними у мишей, призводячи до гіперплазії слизової та аденокарциноми тонкого кишківника. Генотоксичності не спостерігали при різноманітному тестуванні, але результати одного тесту на мутагенність були двозначними.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Рівень зв’язування тегасероду з білками плазми становить 98%, переважно з альфа-1-кислим глікопротеїном, метаболізується до неактивних метаболітів. Період напіввиведення становить 11 годин.

Невідомо, чи тегасерод проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає пасивну дифузію, очікується вплив на ембріон/плід. Однак, метаболізм та високий рівень зв’язування з білками зменшуватиме кількість вільного активного препарату, доступного для трансферу. Вагітні жінки та жінки в періоді лактації були виключені з подвійного сліпого клінічного дослідження, яке проводив виробник. Жінок, які завагітніли під час дослідження, одразу виключали з нього, але вагітності моніторували для з’ясування результатів. У дослідженні 36 з 8197 жінок (0,44%) завагітніли, приймаючи тегасерод та 18 з 4489 жінок (0,40%) контрольної групи, які отримували плацебо. Результати вагітностей були порівняльними в основній та контрольній групах: народжені живими 20 і 8, відповідно; спонтанні аборти 7 та 2, відповідно; медичні аборти 8 і 6, відповідно; невідомі 1 та 2, відповідно. У відкритих дослідженнях 20 з 4780 (0,42%) жінок завагітніли на фоні прийому тегасероду. Результати вагітностей були наступними: 11 народжених живими, 5 медичних абортів, 4 невідомі. В жодному випадку впливу препарату не виявлено структурних аномалій. (J. Pashalides, Novartis Pharmaceuticals, data on file, 2005). Хоча специфічних деталей щодо терміну впливу у вищенаведених випадках не надавались, ймовірно, у всіх випадках це відбувалось в І триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тегасерод та його метаболіти концентруються в молоці щурів, несприятливих наслідків в результаті такого впливу не повідомляли. Молекулярна вага припускає проникнення препарату та метаболітів до грудного молока людини. Наслідки такого впливу на немовля невідомі. Допоки такі дані буде отримано, слід уникати пролонгованого впливу тегасероду на немовля з грудним молоком.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.05.2019 р.

Група/призначення:

Інгібітор бактеріальної бета-лактамази. Призначається в комбінації з піперациліном для посилення антибактеріального спектру. За структурою це похідне ядра молекули пеніциліну, метаболізується до неактивного метаболіту. Період напіввиведення становить 0,7-1,2 години, тільки 30% тазобактаму зв’язується з білками плазми, цього не відбувається з метаболітом.

Альтернативні назви / синоніми: піперацилін-тазобактам.

Діюча речовина: тазобактам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення частоти ризику вроджених вад розвитку.

Хоча досвід застосування у людини дуже обмежений, комбінація тазобактаму-піперациліну здається відносно безпечною при вагітності. В експериментальних тварин на фоні доз, дуже близьких до використовуваних у людини, не спостерігали несприятливих наслідків у плодів. Більш того, значний досвід, накопичений з пеніцилінами при вагітності у людини продемонстрував їхню безпечність для ембріону/плода. Оскільки тазобактам є похідним пеніцилінового ядра, він, з великою ймовірністю, також є безпечним.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Про репродуктивні дослідження у щурів та мишей повідомила група дослідників. Тазобактам вводився дозами до 640 мг/кг/день або піперацилін 320-1280 мг/кг/день самцям і самкам щурів в період репродукції. На фоні дози 140 мг/кг/день відзначали токсичність у дорослих та зниження імплантації. При дозі 640 мг/кг/день спостерігали зниження розміру посліду та виживання дитинчат. Комбінований препарат призводив до аналогічної токсичності у дорослих та репродуктивної при нижчих дозах тазобактаму, але так само було виявлено, що репродуктивна токсичність виникала при дозах, вищих від тих, що спричиняють токсичність у дорослих. У щурів не відзначали підвищення частоти вроджених вад при використанні самого тазобактаму внутрішньовенно дозами до 3000 мг/кг в період органогенезу. Токсичний вплив на розвиток спостерігали на фоні доз, значно вищих від тих, при яких виникала материнська токсичність, він проявлявся зниженням виживання та зменшенням ваги плодів, що узгоджується з материнською токсичністю. Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку. Ці результати свідчать про те, що ані тазобактам, ані його комбінація з піперациліном не є ембріотоксичними.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Виходячи з молекулярної ваги та низького рівня зв’язування з білками, тазобактам проникає через плаценту. Повідомлення 1998 року описало фармакокінетику піперациліну-тазобактаму в 6 жінок на 25-32 тижнях вагітності. Через підвищення ниркового кліренсу та інші фактори відзначали значне зниження концентрації в сироватці обох препаратів. В однієї жінки (зразки в інших 5 були некоректними) співвідношення тазобактаму в сироватці плода : матері становило 2 приблизно через 3 години після дози. В двох інших жінок визначили низьку концентрацію тазобактаму в амніотичній рідині – 2,3 та 3,7 мкг/мл, відповідно; в двох інших низька концентрація була виявлена в сечі плодів – 8,2 і 12,4 мкг/мл, відповідно.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виробник без наведення деталей стверджує, що тазобактам проникає до грудного молока в невеликій концентрації. Це відповідає молекулярній вазі та низькому рівню зв’язування з білками (30%). Піперацилін також проникає до грудного молока. Наслідки такого низького рівня впливу, ймовірно, є клінічно не значущими, але існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля, ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.05.2019 р.

Група/призначення:

Протиглисний (антигельмінтний) засіб. Це протигельмінтний препарат, структурно подібний до мебендазолу (р-фторпохідне мебендазолу).

В США використовується тільки у ветеринарії, в Європі, Південній Америці, Японії – в клінічній практиці.

Альтернативні назви / синоніми:

Флутелміум, флумоксал, флумоксан, флувермал.

Діюча речовина: флубендазол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежений досвід застосування у людини.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Порушує розвиток ембріону у щурів на фоні дози 40 мг/кг/день. Доступні 16 повідомлень про лікування вагітних без несприятливих наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним щурам через зонд дози 40 мг/кг/день призвело до дефектів нервової трубки та очей, мальформації кінцівок, хвоста. В наступному дослідженні ці ж автори повідомили, що використання оливкової олії як носія препарату підвищувало токсичний вплив на розвиток, призводячи до ембріотоксичності та мальформацій при значно нижчій дозі, ніж при використанні флубендазолу суспендованого у воді.

В культурі цілих ембріонів щурів флубендазол порушував розвиток ембріонів при концентрації 0,5 мкг/мл та вищих. Аномалії включали відкриті дефекти нервової трубки, зменшення оптичних та слухових пухирців, зменшення або відсутність жарених дуг, короткі каудальні кінцівки. Генералізована загибель клітин спостерігалась у всіх ембріональних тканинах. Культура цілих ембріонів щурів не використовується для оцінки ризику у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.Група  корейських дослідників опублікувала дві статті щодо 16 вагітностей із проспективним наглядом з впливом флубеназолу в І триместрі. При цьому не спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку при порівнянні з контрольною групою, хоча одна дитина мала неповне подвоєння правої нирки.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.     

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Сумісний звіт FAO (Food and Agriculture Organization, продовольчої і сільськогосподарської організації)/ВООЗ зазначив, що репродуктивні дослідження у собак продемонстрували неоднозначні результати. Атрофічні зміни в генітальному тракті виникали як у самців, так і в самок на фоні дози 40 мг/кг/день при пероральному введенні 6 днів на тиждень протягом 3 місяців. Зміни видаються нормальними у самок того віку, що використовувались у дослідженні, гістологічні знахідки не могли визначити з певністю, що зміни в яєчках були спричинені впливом препарату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 Адаптовано 12.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.05.2019 р.