Група/призначення:

Антитромботичні засоби. Ферменти.

Альтернативні назви / синоніми: аббокіназа.

Діюча речовина: урокіназа.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання урокінази при вагітності не представляє великого ризику для плода. Препарат не є фетотоксичним чи тератогенним у гризунів. Однак, доступна інформація тільки про два випадки лікування цим препаратом в І триместрі (один у 14 тижнів, інший – у 12).

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, але сама плацента містить інгібітори протеїнази, які активують урокіназу. Відшарування та крововиливи плаценти є потенційними ускладненнями, що спостерігалось в одному випадку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інтраперитонеальне введення 100000 МО/кг урокінази не було тератогенним у щурів і мишей. Виробник наводить дані про введення 1000-кратної рекомендованої для людини дози, яка не порушувала фертильності і не наносила шкоди плоду в обох видів.

Інформація щодо впливу на плід:

Доступні 6 повідомлень про використання при вагітності у людини.

Повідомляється про жінку на 28 тижні вагітності, яку лікували урокіназою в дозі 4400 МО/кг за 10 хвилин, далі 4400 МО/кг протягом 12 годин з приводу легеневої емболії. Надалі призначено гепарин, спочатку внутрішньовенно, далі підшкірно до кінця вагітності. Через два місяці народилась здорова доношена дитина.

Рев’ю 1995 року коротко наводить два повідомлення про пацієнтів, лікованих урокіназою без ускладнень для плода/новонародженого з приводу тромбозу штучних клапанів серця. 36-річна жінка отримувала лікування на 14- і 32 тижнях вагітності, неускладнені пологи кесаревим розтином відбулись на 34 тижні. Інша пацієнтка віком 32 років отримувала двічі два різні тромболітики: у терміні 3 місяців урокіназу, а у 6 місяців – стрептокіназу. Незначна маткова кровотеча внаслідок відшарування плаценти виникла на 3 місяці, кесаревий розтин проведено у терміні 7 місяців. Після пологів була потреба у трансфузії матері і хірургічному дренажі.

У 27-річної жінки в передчасних пологах розвинулась масивна легенева емболія на 31 тижні вагітності. Спочатку лікування включало болюсну* дозу урокінази (200000 МО) і гепарин. Також було призначено добутамін для підтримки гемодинаміки. Через погіршення стану жінці призначили низькі дози альтеплази з успішним вирішенням емболії. Народився здоровий недоношений хлопчик вагою 2100 грам через 3 дні після призначення урокінази.

Повідомлення 1994 року описало жінку в терміні 26 тижнів вагітності, яка перенесла інфаркт міокарду. Було проведено катетеризацію через 9 днів після інфаркту, яка виявила 90% оклюзію проксимальної правої коронарної артерії та помірне звуження інших коронарних артерій. Тривала інтракоронарна інфузія урокінази, яка проводилась як підготовка до планової ангіопластики не змогла покращити праву коронарну оклюзію, тому було встановлено стенти. На 39 тижні народилась здорова дівчинка.

У 1995 році повідомили про масивну легеневу емболію у 20-річної жінки на 21 тижні вагітності. Лікування включало урокіназу і гепарин. Стан жінки значно покращився після двох курсів урокінази 4400 МО/кг 10 хвилин, через 6 годин – 4400 МО/кг тривалою інфузією протягом 12 годин, далі – тривало гепарин. Не спостерігали ускладнень у плодів, народився доношений здоровий хлопчик вагою 3122 грам.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Виходячи з показів до призначення урокінази та дуже короткого періоду напіввиведення (≤20 хвилин), нагода використання протягом лактації та потенційний вплив на немовля є мінімальними.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2020 р.

Група/призначення:

Антитромботичні засоби. Ферменти. Це активатор плазміногену, ізольований з гемолітичного стрептококу.

Альтернативні назви / синоніми:

Кабікіназа, стрептаза, авелізин.

Діюча речовина: стрептокіназа.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Стрептокіназа слабо проникає через плаценту (тільки невелика кількість). Також у невеликій кількості описаних випадків не спостерігали несприятливих наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

При лікуванні вагітних стрептокіназою у плодів не відзначали фібринолітичних ефектів. Материнські антитіла до стрептокінази проникають через плаценту і можуть спричинити пасивну сенсибілізацію новонароджених. Одна серія випадків повідомила про відсутність ускладнень при лікуванні стрептокіназою 24 пацієнток в ІІ і ІІІ триместрах.

Рев’ю 1995 року включило ще 142 вагітних, які отримували стрептокіназу за різними показами. Не виявлено прямого чи непрямого ризику для плода, хоча не рекомендовано призначати безпосередньо в пологах, щоб не збільшити ризик кровотечі у матері.

Стрептокіназа не асоціювалась з передчасним розривом мембран, передчасними пологами, крововиливами у плаценту. Оскільки період напіввиведення становить тільки 20 хвилин, використання в пологах відносно легко контролювати. Існує теоретичне занепокоєння відносно того, що цей або інший тромболітичний препарат можуть порушувати розвиток плаценти, але доступні дані не свідчать про такий ефект.

Щодо 5 випадків впливу стрептокінази в І триместрі: 1 спонтанний аборт, жодний з плодів не мав вроджених вад розвитку. Новіші повідомлення описали успішне використання стрептокінази у вагітних з тромбозом в І і ІІІ триместрах.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Стрептокіназа іn vitro викликає невелике, але істотне підвищення рухливості сперматозоїдів у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2020 р.

Група/призначення: інгібітор тромбіну.

Лепірудин – це рекомбінантний гірудин. Гірудин є специфічним інгібітором тромбіну, який міститься в парафарінгеальних залозах медичних п’явок, Нirudo medicinalis. Лепірудин ідентичний грудину, за винятком зміни 2 з 65 амінокислот.

Альтернативні назви / синоніми: гірудин, рефлудан.

Діюча речовина: гірудин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку при використанні лепірудину у вагітних. Призначається для антикоагуляції пацієнтам з індукованою гепарином тромбоцитопенією.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження в експериментальних тварин, зазначені в інструкції до препарату, не продемонстрували несприятливих результатів вагітностей. Дослідження проводились у щурів та кролів на фоні дози 30 мг/кг/день. У кролів ця доза в 2,4 рази перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Препарат проникав через плаценту у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні опубліковані дані про вплив препарату при вагітності у людини, хоча доступна інформація про клінічні випадки щодо жінок, лікованих лепірудином з раннього І триместру, між 10 і 15 тижнями вагітності, з 10 тижня вагітності, з 25 тижня вагітності і до пологів. У немовлят не відзначали несприятливих наслідків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про використання лепірудину в період лактації протягом 3 місяців без несприятливих наслідків. Лепірудин не визначався в грудному молоці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату дослідження фертильності проводились у самців і самок щурів дозами до 30 мг/кг/день, що становить приблизно 20% від рекомендованої дози для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Несприятливих наслідків не відзначали.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2020 р.

Група/призначення:

Симпатоміметик. Адренергічні та допамінергічні засоби. Це ізотропний агент, структурно пов’язаний з дофаміном.

Альтернативні назви / синоніми: добутрекс, інотрекс.

Діюча речовина: добутамін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, обмежений досвід застосування у людини при вагітності не дозволяє оцінити ембріо/фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів (дози на рівні нормальної дози для людини – 10 мкг/кг/хвилину протягом 24 годин, від загальної добової дози 14,4 мг/кг) та кролів (дози, двократні рекомендованій для людини) не виявили доказів шкоди для плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні повідомлення про плацентарний трансфер чи вплив на плід добутаміну. Відносно низька молекулярна вага припускає наявність впливу на ембріон/плід. Короткотривале використання в однієї пацієнтки з інфарктом міокарду на 18 тижні вагітності не асоціювалось з будь-яким відомим несприятливим наслідком для плоду.

Згідно з абстрактом 1996 року 8 жінок з важкою прееклампсією, які потребували моніторингу катетером легеневої артерії, отримали внутрішньовенну інфузію добутаміну. Препарат був ефективним у покращенні оксигенації у пацієнтів зі зниженою функцією лівого шлуночка.

Повідомлення 2009 року описало жінку з дилятаційною кардіоміопатією, яку лікували добутаміном з 22 тижня вагітності. За допомогою кесаревого розтину на 28 тижні народилась дитина вагою 830 грам.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання добутаміну при лактації у людини. Відносно низька молекулярна вага припускає проникнення препарату до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення самцям і самкам щурів доз до 50 мг/кг/день не порушував фертильності. Добутамін знижує швидкість та здатність проникнення у слиз сперматозоїдів людини in vitro. Проте невідомо, чи це має значення у чоловіків, лікованих цим препаратом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2020 р.

Група/призначення:

Інгібітор тромбіну. Це специфічний інгібітор тромбіну людини, одинарний поліпептидний ланцюг з білковою структурою, яка незначно відрізняється від гірудину, антикоагулянту, що міститься в парафарінгеальних залозах медичних п’явок, Нirudo medicinalis.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: дезірудин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання дезірудину при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування не дозволяє оцінити ембріо/фетальний ризик. Дезірудин, ймовірно, не проникає через плаценту у людини в клінічно значимій кількості, але це потребує вивчення, особливо з врахуванням тератогенності, яку спостерігали у двох видах тварин. Як нефракційний, так і низькомолекулярний гепарин вивчався у вагітних і, ймовірно, це є кращим варіантом для профілактики тромбозу глибоких вен після хірургічного втручання у вагітних.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У вагітних щурів підшкірна доза на рівні 0,3-4,0 від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, продемонструвала тератогенність. Спостерігали наступні вроджені вади: омфалоцеле, асиметричну і зрощену грудину, вкорочені задні кінцівки, інші неспецифічні дефекти. Також відзначали набряк. У вагітних кролів добова підшкірна доза – 0,3-3,0 від максимальної рекомендованої для людини – асоціювалась з такими вадами, як розщілина хребта, мальротація задніх кінцівок, гідроцефалія, гастрошиз, інші неспецифічні дефекти. Карциногенні дослідження не проводились. Препарат не був генотоксичним у 3 тестах, а четвертий тест продемонстрував двозначний результат. На фоні доз на рівні ≤2,7 від максимальної рекомендованої для людини не спостерігали порушень фертильності у самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Дезірудин призначається для профілактики тромбозу глибоких вен, який може призводити до легеневої емболії, у пацієнтів перед плановим хірургічним заміщенням стегна. Вводиться підшкірно.

Препарат метаболізується та елімінується нирками. Середній термінальний період напіввиведення становить близько 2 годин.

Невідомо, чи дезірудин проникає через плаценту у людини. Дані від експериментальних тварин припускають, що препарат чинить прямий або непрямий вплив на ембріон. Однак, молекулярна вага та короткий період напіввиведення припускають, що вплив на ембріон/плід є малоймовірним.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Молекулярна вага і короткий період напіввиведення (близько 2 годин) припускають, що екскреція до грудного молока є малоймовірною. Однак, навіть якщо препарат проникне до грудного молока, немовля його перетравить у шлунково-кишковому тракті, як білок. Таким чином, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні видається низьким, якщо взагалі існує.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 31.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2020 р.

Група/призначення:

Антитромботичні засоби, гепаринова група.

Альтернативні назви / синоніми: антитромбін ІІІ, атенатив.

Діюча речовина: антитромбін ІІІ.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антитромбін ІІІ людини використовується в ІІ та ІІІ триместрах для лікування прееклампсії. Попередні дані припускають, що таке лікування може бути корисним, але для підтвердження цього потрібні подальші дослідження. Хоча обмежені дані від експериментальних тварин заспокоюють, досвід застосування у людини в І триместрі відсутній.

Препарат виготовлений з плазми обстежених здорових донорів. Хоча ризик трансмісії інфекційних агентів, таких як віруси, знижено прийнятими при виробництві мірами, все ж-таки залишається потенційна можливість передачі. Антитромбін ІІІ – це α2-глікопротеїн, в нормі присутній в плазмі людини в концентрації приблизно 12,5 мг/дл. Це основний плазмовий інгібітор тромбіну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів і кролів. Не виявлено ознак порушення фертильності або шкоди для плодів при використанні доз, які в 4 рази перевищували рекомендовані для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи є фізіологічний механізм, яким би материнський антитромбін транспортувався від матері до плода. Молекулярна вага агенту запобігає пасивній дифузії. Два повідомлення описали використання антитромбіну ІІІ в лікуванні прееклампсії. В обох випадках користь від антитромбіну ІІІ теоретично пояснили пригніченням тромбіну, що призвело до зменшення гіпертензії у матері і посилення плацентарної циркуляції.

При нерандомізованому дослідженні жінок з важкою прееклампсією з раннім початком (середній термін вагітності 28-29 тижнів) і внутрішньоутробною затримкою розвитку плодів протягом 7 днів лікували антитромбіном ІІІ в дозі 1500 МО/день та гепарином 5000 МО/день (N=14) або тільки гепарином 500 МО/день (N=15). Жодна із жінок не отримувала гіпотензивних препаратів. Середній гестаційний вік на момент початку лікування становив 30-31 тиждень, пологи в обох групах відбулись приблизно на 32 тижні. Не виявлено різниці в середній вазі новонароджених (1280 проти 1135 грам), але швидкість набирання ваги плодами (грам/день) була вищою в групі антитромбіну (28,5 проти 15,3 грам, p<0.05). Відсутня інформація про статус новонароджених, але не було різниці між групами за оцінкою біохімічного профілю.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження охопило 133 жінок з важкою прееклампсією (24-35 тижнів вагітності). Пацієнти отримували або антитромбін ІІІ 3000 одиниць одноразово на день протягом 7 днів (N=66), або альбумін один раз на день протягом 7 днів (N=67). Середній термін на момент початку лікування становив біля 32 тижнів в обох групах. Лікування перервали 23 та 29 жінок в групах антитромбіну ІІІ і плацебо, відповідно, через погіршення стану матері і знахідок у плода. Пацієнтки в кожній групі отримували гіпотензивні препарати і/або магнезії сульфат при показах. Не виявлено істотної різниці між групами в оцінці біохімічного профілю, але в групі антитромбіну ІІІ був вищий показник набирання ваги плодами (р=0,029). Результати вагітностей всі кращі в групі лікованих: гестаційний вік на момент пологів (34,1 проти 33,0 тижнів, р=0,0070), вага новонароджених (1749 проти 1409 грам, р=0,004), число малих для гестаційного віку новонароджених (65,6% проти 83,3%, р=0,020). Не спостерігали несприятливих наслідків у новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання антитромбіну ІІІ при лактації. Висока молекулярна вага не припускає проникнення до грудного молока. Однак, навіть якщо мала кількість препарату попаде до грудного молока, немовля засвоїть її в шлунку. Тому ризик для немовляти на грудному вигодовуванні видається нульовим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 26.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 27.03.2020 р.

Група/призначення:

Антиеметик. Апрепітант є селективним антагоністом рецепторів нейрокініну 1 (NK1) з високим ступенем спорідненості з речовиною Р (Р-нейропептид із сімейства тахікінінів) людини. Це пероральний антиеметик, який призначається в комбінації з іншими антиеметиками для попередження гострої та віддаленої блювоти та нудоти, асоційованої високоеметогенною хіміотерапією раку, такою як цисплатин.

Альтернативні назви / синоніми: еменд.

Діюча речовина: апрепітант.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, хоча використовувались відносно низькі дози, порівняно з рекомендованими для людини. Відсутність досвіду застосування при вагітності у людини не дозволяє оцінити ризик. Допоки таких даних не буде отримано, призначення апрепітанту за показами слід обмежити ІІ та ІІІ триместрами. Однак, якщо випадковий вплив відбувся в період органогенезу, ембріо-фетальний ризик видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів пероральні дози, які у 1,6 разів перевищували рекомендовану для невагітних пацієнток, виходячи з AUC*, не порушували фертильності і не були шкідливими для плодів. Аналогічні результати отримали у кролів з дозами, у 1,4 рази вищими за рекомендовану для людини. Вищі дози не використовували через сатурацію абсорбції.

Дворічні дослідження карциногенності з пероральними дозами на рівні 0,4-1,4 від рекомендованої для людини продемонстрували карциногенність у самців і самок щурів. Пероральні дози на рівні 2,2-2,7 від рекомендованої для людини були карциногенними у самців мишей. Різні дослідження не виявили мутагенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Зв’язування препарату з білками плазми становить >95%. Препарат широко метаболізуєтся до відносно неактивної сполуки системою цитохрому Р450** (переважно CYP3A4). Період напіввиведення коливається в межах 9-13 годин.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини, у щурів і кролів цей процес відбувається. У людини апрепітант проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Хоча рівень зв’язування з білками високий, молекулярна вага та період напіввиведення припускають, що препарат проникатиме через плаценту у людини.

Молекулярна вага та період напіввиведення припускають, що препарат проникатиме до грудного молока людини. Однак, високий рівень зв’язування з білками (>95%) зменшуватиме кількість препарату. Потенційний вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, але слід взяти до уваги, особливо при тривалому впливі, карциногенні наслідки, які спостерігали у тварин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Згідно з інструкцією до препарату лікування апрепітантом асоціювалось зі зниженням концентрації в плазмі стероїдних оральних контрацептивів, що може знижувати ефективність цих препаратів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.03.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичні та імуномодулюючі лікарські засоби. Лікарські засоби, що застосовуються при захворюваннях ендокринної системи. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Антиандрогенні засоби.

Флутамід − антиандрогенний препарат з нестероїдною структурою. Флутамід та його метаболіти не мають агоністичних або антагоністичних властивостей відносно рецепторів глюкокортикоїдів, естрогену, прогестину та мінералокортикоїдів.

Альтернативні назви / синоніми:

Себатрол/цебатрол, еулексин, ніфтолід.

Діюча речовина: флутамід.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація, протипоказаний перш за все тому, що немає ніякої користі від використання при вагітності.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарату притаманна антиандрогенна активність. Призначення при вагітності призводить до несприятливих ефектів з боку чоловічих статевих органів в експериментальних тварин. Відсутня інформація про ймовірний трансфер флутаміду до сперми у випадку лікування раку простати.

Активним продуктом біотрансформації цього препарату є 2-гідроксифлутамід.

Механізм дії флутаміду полягає в пригніченні захоплення андрогену і зв’язування ядерних рецепторів. Таргетними є переважно вторинні статеві органи та гіпоталамус-гіпофіз. Така цільова дія призводить до збереження лібідо та сексуальної потенції у близько 80% чоловіків, які отримують цей препарат. У чоловіків відмітили підвищення частоти пульсативної секреції гонадотропіну та тестостерону сироватки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення флутаміду щурам призводило до підвищення тестостерону в яєчках, мабуть, як результат порушення пригнічення гіпофізарного лютеїнізуючого гормону і пульсативної секреції фолікулостимулюючого гормону.

Згідно з інструкцією до препарату його призначення вагітним щурам та кролям знижувало виживання дитинчат. Цей ефект також відзначило дослідження у щурів, яке використало дозу флутаміду 10 мг/кг/день, починаючи від 6 дня вагітності і протягом періоду лактації. Ця доза не впливає на набирання ваги матерями протягом вагітності. Призначення флутаміду вагітним щурам призводило до аномалій розвитку у новонароджених чоловічої статі внаслідок андрогенного антагонізму. Ці ефекти включали наступне: затримку розвитку сосків, аномалії геніталій (гіпоспадія, зменшення аногенітальної відстані, атрофія насінних пухирців, рудиментарні додаткові залози і вагіна), затримка опущення яєчок, демаскулінізована диференціація секс-диморфних структур нервової системи. Аналогічні ефекти спостерігали у мишей, овець, мавп.  Затримку статевого розвитку відзначали у потомства чоловічої статі, яких лікували після відлучення, але не протягом періоду лактації. Вплив флутаміду при вагітності у щурів порушував арборизацію дендритних відростків в структурах мозку в препубертатному періоді та у дорослих особин. Вплив лікування флутамідом на яєчка у щурів є слабким. В одному дослідженні не відзначали зміни ваги, об’єму яєчок, довжини насінного канальця, однак, зафіксовано зменшення числа рецепторів лютеїнізуючого гормону на 1 клітину Лейдига, числа рецепторів фолікулостимулюючого гормону на 1 клітину Сертолі, числа сперматоцитів та сперматид на 1 розріз канальця. Ці зміни разом з впливом на функцію додаткових залоз спричиняє зменшення фертильності в лікованих тварин на 48%. У тварини землерийки спостерігали глибоке, але зворотне пригнічення сперматогенезу. Поведінка самців щурів була дещо змінена внаслідок лікування флутамідом, з меншою агресією в порівнянні з іншими видами тварин. Це зменшення агресії змінювалось при появі самки в астральному циклі.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Призначення флутаміду продемонструвало кілька видимих наслідків для функції насіннєвих канальців, коли метаболізм дегідротестостерону було використано як маркер функції канальців. З 10 чоловіків з раком простати, яких лікували флутамідом, в 9 підтримувалась еякуляторна функція. Сперма 7 з цих чоловіків продемонструвала біохімічні зміни, що узгоджується зі зниженням функції простати і сім’яних канальців. Згідно з інструкцією до препарату зниження числа сперматозоїдів спостерігали при шеститижневому лікуванні флутамідом здорових чоловіків. Інформація про фертильність цих чоловіків відсутня.

У жінок.

При введенні самкам щурів флутаміду не виявлено порушення естрального циклу, хоча концентрація в яєчниках тестостерону та його метаболітів зростали в результаті лікування. На противагу цьому, гідроксифлутамід пригнічує овуляцію у щурів, ймовірно, за рахунок пригнічення викиду лютеїнізуючого гормону. Цей ефект долається призначенням екзогенного хоріонічного гонадотропіну людини, який подібний до лютеїнізуючого гормону (гонадотропні гормони).

Флутамід може бути корисним в лікуванні акне чи гірсутизму у жінок. Невелике дослідження в групі гіперандрогенних жінок з гірсутизмом продемонструвало, що флутамід зменшував діаметр волосини без помітного впливу на гіпофізарні гонадотропіни і був кращим за спіронолактон (альдактон) у зменшенні акне і андроген-залежної втрати волосся. Андрогени наднирників знижувались на фоні такої терапії, але основним ефектом препарату є периферійний андрогенний антагонізм.

В даний час флутамід не схвалений FDA для інших, ніж лікування метастатичного раку простати показів. Стурбованість висловлена відносно частоти гепатотоксичності, асоційованої з лікуванням флутамідом. Для мінімалізації гепатотоксичності рекомендовано моніторувати функцію печінки; вивчається використання нижчих доз – 250 мг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org). 

Адаптовано 15.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.03.2020 р.

Група/призначення:

Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Антиандрогени.

Ципротерон – це синтетичний стероїд, краще відомий своїми антиандрогенними властивостями. Ципротерону ацетат (андрокур, ципростат) є більш потужним антиандрогеном і також має глюкокортикоїдну і прогестаційну активність. Ципротерону ацетат та етинілестрадіол доступні в Європі як комбіновані оральні контрацептиви під назвою діане або діанет з вмістом 2 мг ципротерону ацетату. Ця комбінація і ципротерону ацетат самостійно використовуються в терапії акне, себореї, гірсутизму у жінок. Використання цієї комбінації у жінок з синдромом полікістозних яєчників знижує частоту гестаційного діабету, індукованої вагітністю гіпертензії, передчасних пологів без істотної зміни ваги новонароджених. Ципротерон в добовій дозі 1 мг використовується з естрогеном в гормональній терапії менопаузи. Ципротерону ацетат також застосовується для лікування передчасного статевого дозрівання у дівчат. У чоловіків ципротерону ацетат використовується для паліативного лікування раку простати і при сексуальних порушеннях.

Альтернативні назви / синоніми: ципротерон, ципростат.

Діюча речовина: ципротерону ацетат .

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний перш за все тому, що немає ніякої користі від використання при вагітності.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ципротерон має антиандрогенні властивості. Вплив на ембріони і плоди експериментальних тварин призводив до аномалій розвитку. Доступно 15 повідомлень про народження нормальних хлопчиків після пренатального впливу цього препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У самок гризунів ципротерону ацетат зменшував розмір яєчників, що узгоджується з його ефектом пригнічення гонадотропінів, збільшував вагу матки і вагінальне пом’якшення, що припускає естрогенну активність.

Призначення ципротерону ацетату в період вагітності асоціювалось з фемінізацією генітального тракту плодів чоловічої статі у щурів і кролів. Лікування мишей на стадії преімплантмації і ембріогенезу асоціювалось з підвищенням частоти розщілини піднебіння, аномалій сечового тракту, кістозної дилатації респіраторного тракту. Експерименти перед пологами і у новонароджених щурів та мишей продемонстрували, що лікування ципротерону ацетатом може перманентно змінити функцію нейроендокринних і додаткових статевих органів в подальшому житті.

Лікування самців мишей зменшувало агресію шляхом зниження опосередкованої андрогеном продукції запахів, що передувало нападу. Призначення ципротерону зменшує розміри насіннєвих канальців та порушення сперматогенезу. Однак, низькі дози зменшують фертильність у мишей без ураження сперматогенезу. Механізм цього ефекту полягає, ймовірно, у втручанні в нормальний процес у придатках яєчок, цей ефект був зворотнім при припиненні лікування ципротерону ацетатом.

У щурів ципротерону ацетат був більш потужним антиандрогеном, аніж флутамід. Дорослі самці щурів отримували дозу 20 мг/кг/день через зонд протягом 15 днів, що знижувало фертильність, вагу додаткових статевих залоз, число сперматозоїдів. Механізм антиандрогенної дії досліджували у щурів. Ципротерону ацетат пригнічував ферменти яєчка в синтетичному стероїдному шляху.

Ципротерону ацетат запобігав транслокації рецептору тестостерону до ядра в простаті щурів. Ця особливість може пояснювати антиандрогенну активність препарату в присутності нормальної концентрації тестостерону, але при лікуванні високими дозами (50 і 100 мг/кг/день) ципротерону ацетат викликав зниження рівня лютеїнізуючого гормону та тестостерону у щурів.

Ципротерону ацетат продемонстрував виразні антиандрогенні ефекти у морських свинок, тхорів, кіз. Утворення сперми в придатках яєчок порушувалось ципротерону ацетатом у макак резус. Препарат пригнічував зв’язування тестостерону і дигідротестостерону в придатках яєчок мавп. Дози 1 мг/кг/день протягом 70 днів у макак резус призводили до дегенеративних змін в епітелії репродуктивного тракту, зниження рівня тестостерону, зміни функції придатку яєчок. Використання ципротерону ацетату в якості оборотного контрацептиву для чоловічої статі продемонструвало успішність в одному дослідженні у мавп, хоча додавання тестостерону було необхідним для збереження лібідо.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про 15 новонароджених чоловічої статі з пренатальним впливом ципротерону ацетату без відхилень при народженні. Відсутня інформація про довготривале спостереження. Було припущено можливе підвищення ризику гепатоцелюлярної карциноми у осіб з тривалим впливом ципротерону, але активне спостереження за 2506 пацієнтами, які тривало приймали ципротерону ацетат не продемонструвало кореляції між тривалістю лікування і частотою підвищення рівня печінкових ферментів, також не виявлено випадків гепатоцелюлярної карциноми.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ципротерону ацетат виявляється в грудному молоці людини, співвідношення молоко : плазма становить біля 0,4. Таким чином, до немовляти на грудному вигодовуванні проникає 0,2% материнської дози. Після вживанням матір’ю 2 мг ципротерону ацетату (як міститься в діане) немовля отримає 1 мкг/кг.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Давніші дослідження у жінок проводились з використанням 100 мг/день ципротерону ацетату для пригнічення викиду лютеїнізуючого гормону та попередження овуляції. Контрацептивний препарат діане попереджав овуляцію дозою, яка становила 2% від вищенаведеної.

В дослідженні з охопленням 153 жінок, лікованих з приводу передчасного статевого дозрівання (тільки 18 отримували ципротерону ацетат) проблеми з фертильністю переважали в контрольній групі з 61 жінки (не ліковані, що припускає, що пригнічення пубертатну може мати захисний вплив на фертильність.

У чоловіків цей препарат викликає інтерес в якості контрацептиву. Ранні дослідження продемонстрували, що великі дози (200 мг/день протягом 7 місяців) асоціювались зі зникненням клітин Сертолі і статевих в сперматогенному епітелії з інволюцією клітин Лейдига. Інші роботи продемонстрували зміни в придатках, відповідні до порушення сперматогенезу, виявленого в гризунів.

Повідомляється про дослідження з ципротероном, який використовували у чоловіків в якості контрацептиву в дозах 5-10 мг/день. Відзначено зменшення концентрації та здатності проникати до слизу сперматозоїдів та збільшення частоти аномальних форм. Несприятливі ефекти включали підвищення рівня пролактину, зниження лютеїнізуючого гормону і тестостерону, зниження лібідо, погіршення самопочуття. Крім того, в одному дослідженні 2 вагітності серед 8 пар, в яких чоловіки отримували, як припускається, контрацептивні дози ципротерону ацетату менше, ніж 6 місяців. В пізні 1990 роки контрацептивні дослідження однієї групи, в яких використовували комбінацію ципротерону (50 або 100 мг/день) і тестостерону (100 мг/тиждень) описали як сприятливі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 12.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 13.03.2020 р.

Група/призначення:

Імуномодулятор. Анакінра – це не глікозильована форма цитокіну IL-1ra людини (Interleukin 1 receptor antagonist), виготовлена за рекомбінантною ДНК-технологією (рекомбінантний IL-1ra). Зв’язуючись з рецепторами інтерлейкіну-1 IL-1ra конкурентно пригнічує активність інтерлейкіну-1, таку як стимуляція ряду медіаторів запалення.

Покази: ревматоїдний артрит.

Альтернативні назви / синоніми: кінерет.

Діюча речовина: анакінра.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне з повідомлень описало використання анакінри протягом вагітності. Немовля мало виражену затримку розвитку, ймовірно, через захворювання матері. Інших проявів токсичного впливу не відзначали. Дані від експериментальних тварин не припускають ризик структурних вад розвитку, але препарат попереджав імплантацію ембріона в одному дослідженні. Хоча обмежена інформація не дозволяє оцінити ризик для ембріону/плода людини, антагоніст інтерлейкін-1 рецептору (IL-1ra) є природнім цитокіном, який відіграє роль в захисті плаценти/ембріону/плода від механізмів імунної відповіді матері. Тому, малоймовірно, щоб рекомендовані дози рекомбінантного IL-1ra призводили до прямого токсичного впливу на ембріон чи плід. Допоки немає даних про використання в період вагітності, найкращою рекомендацією буде уникнення прийому анакінри вагітними. Планове або випадкове лікування препаратом, як видається, асоціюється з низьким ризиком для ембріону або плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Не виявлено ознак порушення фертильності або шкоди для плода на фоні 100-кратної дози для людини (виходячи з ваги). Карциногенних досліджень у тварин не проводили, препарат не був мутагенним в тестах in vitro та in vivo.

На противагу вищенаведеним даним рекомбінантний IL-1ra у мишей порушує імплантацію ембріонів, прямо пригнічуючи трансформацію епітеліальної мембрани плазми. Надалі ембріони були морфологічно нормальними і життєздатними при трансфері псевдовагітним мишам. Дослідження 1992 року у мишей продемонструвало, що індуковані інтерлейкіном-1передчасні пологи блокувались IL-1ra. Однак, IL-1ra не попереджає передчасних пологів і не подовжує вагітність у мишей при передчасних пологах, індукованих ендотоксином.

Анакінра проникає через плаценту у кролів. В шийку вагітних кролів вводили Escherichia coli, а далі – анакінру (10 мг/кг, 5-годинна інфузія). Хоча лікування не впливало на клінічні чи мікробіологічні результати, на рівень в амніотичній рідині фактору некрозу пухлини альфа або простагландинів, концентрація анакінри в амніотичній рідині була значно підвищеною в порівнянні з показником в контрольній групі (14,8 нг/мл проти не виявленого взагалі).

Інформація щодо впливу на плід:

Кінцевий період напіввиведення препарату коливається в межах 4-6 годин.

Природній IL-1ra є нормальною складовою організму матері, плода та амніотичної рідини. Ендогенний IL-1ra визначається в амніотичній рідині та сечі новонародженого. Сеча плода є основним джерелом цитокіну, причому, вищий рівень виявлено у жіночої статі. Автори одного дослідження дійшли висновку, що вища концентрація сприяє кращій стійкості плодів жіночої статі до передчасних пологів та перинатальних інфекцій. Навпаки, продемонстровано, що IL-1ra має часткові властивості агоніста, тому що він підвищує продукцію простагландину Е2 (PGE2) інтерлейкіну-1β в мембранах плоду, що залучено в ініціацію строкових пологів.

Австралійське дослідження 2001 року виявило докази того, що поліморфізм генів, які кодують ендогенний IL-1ra асоціювався з повторними самовільними перериваннями вагітності (три і більше поспіль до 20 тижня вагітності). Дослідження порівняло 105 жінок з ідіопатичною повторною втратою вагітності з 91 жінкою з анамнезом нормальних вагітностей без репродуктивних втрат. Визначали три поліморфні алелі IL-1ra. В основній групі виявили істотно вищий рівень поліморфного алелю 2, припускаючи, що він є генетичною детермінантою ідіопатичної повторної втрати вагітності і що IL-1ra діяв як фізіологічний медіатор. Дослідження не змогло визначити ступінь дефіциту IL-1ra, яка асоціюється з ідіопатичними повторними втратами вагітностей.

На противагу цьому, фінське дослідження 2003 року виявило, що істотно вищий рівень поліморфного алелю 3 асоціюється з повторними спонтанними абортами, припускаючи, що частота цього алелю широко коливається в різних етнічних групах.

Дослідження in vitro проводилось з плацентою людини, отриманої в термінових пологах шляхом кесаревого розтину при неускладнених вагітностях для з’ясування плацентарного трансферу рекомбінантного IL-1ra. Вивчались обидва напрямки: материнсько-плодовий і плодово-материнський. Мінімальний трансфер відбувався в обох напрямках. Ці дані відповідають молекулярній вазі.

Повідомлення 2009 року описало 33-річну жінку з хворобою Стілла з початком в дорослому віці, яку лікували анакінрою в дозі 100 мг/день протягом вагітності. В термінових пологах народилась дівчинка з вираженою затримкою розвитку, вагою 2700 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7, 8 і 9 балів. Внутрішньоутробна затримка розвитку є відомим ускладненням хвороби Стілла.

Два огляди 2011 року, проаналізувавши обмежені доступні дані, дійшли висновку, що припинення вживання анакінри на момент запліднення є найбільш адекватним і виваженим рішенням.

Повідомлення 2014 року описало використання препарату при 24 вагітностях у жінок з аутозапальними синдромами, включно з 9 жінками, які продовжили лікування препаратом протягом вагітності. Один плід з двійні мав агенезію нирок і загинув внутрішньоутробно (успадкована генетична мутація), друга дитина з цієї двійні та інші народження були без ускладнень. Нормальні результати зареєстровані при 21 вагітності з 23. Діагностовано одне самовільне переривання і немовля з агенезією лівої нирки, ектопічним нейрогіпофізом з дефіцитом гормону росту.

Також до реєстру внесли додаткові дані про ще 5 нормальних результатів вагітностей з впливом анакінри.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомлення 2009 року описало використання анакінри в дозі 100 мг/кг в період грудного вигодовування. Мама лікувалась протягом вагітності (див. попередній розділ) і продовжила в період лактації. Мала для гестаційного віку дитина мала затримку росту (10-20-й перцентилі) і нормальний психомоторний розвиток. Молекулярна вага цитокіну висока, але ендогенний IL-1ra проникає в молозиво і зріле молоко. Дослідження 1996 року виявило, що концентрація IL-1ra в молозиві була вищою, ніж в грудному молоці. І в молозиві, і в молоці концентрація була вищою за показник в плазмі матері. Результати іншого дослідження повторили ці знахідки. В першому дослідженні висока концентрація в грудному молоці підтримувалась протягом 2-6 місяців.

Вважається, що присутність природнього IL-1ra відіграє роль у відомих протизапальних властивостях грудного молока. Справді, дослідження 2001 року виявило значне підвищення IL-1ra в грудному молоці 8 жінок з гострим маститом. Через присутність природнього IL-1ra в молоці, анакінра не асоціюється з ризиком для немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату призначення щурам та кролям дози до 25-кратної максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, не порушувало фертильності чи ранніх стадій вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.10.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.03.2020 р.