Назва англійською мовою: alglucosidase alfa.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Ферменти.

Алглюкозидаза альфа – це рекомбінантна форма кислої альфа-глюкозидази людини, яка виробляється за ДНК-рекомбінантною технологією з використанням культури клітин яєчника китайського хом’яка (Chinese Hamster Ovary).

Алглюкозидаза альфа є орфанним препаратом. Покази: ферментозамісна терапія хвороби Помпе. Хвороба Помпе – це глікогеноз ІІ типу, недостатність ферменту лізосомної кислої a-глюкозидази (кислої мальтази), функцією якої є деградація глікогену.

Альтернативні назви / синоніми: міозим, аглюкозидаза-α.

Діюча речовина: алглюкозидаза альфа.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне одне повідомлення про використання алглюкозидази альфа у вагітної жінки. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але доза в цих дослідженнях була дуже низькою. Не лікована хвороба Помпе є важким станом, смерть може наступити від дихальної недостатності. Якщо жінка потребує ферментозамісної терапії алглюкозидазою альфа, то її не слід зупиняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, яким внутрішньовенно кожного другого дня вводили фермент в дозі 0,2 від рекомендованої для людини, яку вводять один раз на 2 тижні, виходячи з площі поверхні тіла. Така доза не наносила шкоди плоду і не впливала на фертильність чи репродуктивну поведінку мишей. Досліджень карциногенності і мутагенності не проводилось.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат вводиться внутрішньовенно кожні 2 тижні в якості ферментозамісної терапії пацієнтам з хворобою Помпе. Період напіввиведення з плазми залежить від дози і коливається в межах 2,3 – 2,9 годин.

Невідомо, чи алглюкозидаза альфа проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та короткий період напіввиведення припускають, що невелика кількість глікопротеїну може досягти плода.

Повідомлення 2011-го року описало випадок використання аглюкозидази альфа (20 мг/кг кожного другого тижня) протягом вагітності у 40-річної жінки з хворобою Помпе з пізнім початком. Через погіршення основної хвороби на 38-му тижні було проведено кесарський розтин, народився здоровий хлопчик з оцінкою за шкалою Апгар 8, 9 та 10 балів та нормальними показниками ваги, росту, окружності голови. При огляді у віці 1 року розвиток дитини був нормальним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Доступне одне повідомлення про використання алглюкозидази альфа в період лактації. Мова йде про описану вище жінку, яка отримувала ферментозамісну терапію протягом вагітності і продовжила лікування в період грудного вигодовування.  Перед введенням дози визначили активність ферменту в грудному молоці – 3 нмол/мл/год – 10% від показника в грудному молоці здорової жінки. Через 2,5 години після інфузії була досягнута найвища активність (245 нмл/мл/год). Як відомо, це природний фермент, тому він присутній у немовляти. В даному випадку не спостерігали несприятливих наслідків.

Якщо жінка потребує ферментозамісної терапії алглюкозидазою альфа, то її не слід зупиняти в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501820/.

 

Адаптовано 09.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2021 р.

Назва англійською мовою: еxenatide.

Група/призначення: протидіабетичний препарат.

Див. статтю Цукровий діабет та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми:

Баета, батов, ексенатід.

Діюча речовина: ексенатид.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання ексенатиду в період вагітності у людини. В одного виду тварин спостерігали токсичний вплив на розвиток (структурні аномалії, неонатальну загибель), що спонукало віднести ризик від впливу препарату до помірного. Проте відсутність досвіду використання у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Допоки таких даних не отримано, найкращою рекомендацією буде уникнення використання цього препарату в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей і кролів. Мишам вводили підшкірно дози, які призводили до системного впливу, в 390 разів вищого від отримуваного в людини на фоні максимальної рекомендованої для людини дози, до та під час парування та ще до 7-го дня вагітності. В період органогенезу (з 6 до 15 дня) підшкірне введення доз, які призводили до трикратного системного впливу, відносно максимальної рекомендованої дози, призводило до зменшення ваги плодів та новонароджених, розщілини піднебіння, неправильної осифікації ребер та кісток черепа. Підвищення частоти випадків неонатальної смерті на 2-4 дні після народження на фоні підшкірних доз, які призводили до системного впливу, втричі вищого від отримуваного у людини при використанні максимальної рекомендованої дози (вплив в період 2-4 днів після пологів). Вагітним кролям в період органогенезу (6-18 дні) підшкірно вводили дозу, яка призводила до системного впливу, який в 12 разів перевищував отримуваний у людини від максимальної рекомендованої дози, що призводило до неправильної осифікації.

У мишей не відзначали ознак карциногенності на фоні підшкірних доз, що призводили до системного впливу, який в 95 разів перевищував показник у людини внаслідок дії максимальної рекомендованої дози за період 2 років.

Дослідження, тривалістю 2 роки, виявило у самок щурів залежне від дози підвищення доброякісних С-клітинних аденом щитоподібної залози на фоні системного впливу, який у 5-130 разів перевищував цей показник у людини. Ексенатид не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в різних дослідженнях, а 4-тижневе дослідження з впливом, в 390 разів вищим від отримуваного в людини не виявило порушень фертильності у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Ексенатид (відомий як ексендин-4) посилює залежну від глюкози секрецію інсуліну з бета-клітин підшлункової залози, пригнічує підвищену секрецію глюкагону, уповільнює спорожнення шлунку. Це пептид з 39 амінокислот, який призначають підшкірно.

Ексенатид призначається як допоміжна терапія для покращення глікемічного контролю у пацієнтів з діабетом 2 типу, які приймають метформін, сульфонілсечовину чи комбінацію цих препаратів, але при цьому не досягають адекватного глікемічного контролю. Препарат виводиться насамперед клубочковою фільтрацією з наступною протеолітичною деградацією. Середній період напіввиведення становить 2,4 години.

Дослідження 2003 року ex vivo з використанням котелидону плаценти при нормальній доношеній вагітності вивчало проникнення ексенатиду через плаценту. Відповідно до високої молекулярної ваги та короткого періоду напіввиведення співвідношення плід : мати становило ≤0,017. Хоча ці результати можуть не відповідати стану протягом  всієї вагітності, ймовірно, вплив препарату на плід є незначним.

Інші препарати цього класу: дулаглутид, альбіглютид, ліраглутид.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ексенатиду в період лактації. Молекулярна вага та короткий період напіввиведення (2,4 години) припускає, що до грудного молока проникатиме клінічно незначима кількість препарату. І ця кількість буде перетравлена в шлунково-кишковому тракті немовляти. Хоча ризик для немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні є невідомим, але видається низьким. Незважаючи на цей факт, рекомендується моніторувати рівень глюкози в крові.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 09.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2021 р.

Назва англійською мовою: dulaglutide.

Група/призначення: протидіабетичний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: трулісіті.

Діюча речовина: дулаглутид.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Препаратом вибору для лікування вагітних з цукровим діабетом є інсулін, тому що інші гіпоглікемічні препарати не так чітко контролюють рівень цукру. Крім того, інсулін не проникає крізь плаценту до плода, усуваючи таким чином несприятливий вплив самого препарату на плід.

Якщо гіперглікемія виникає на ранніх термінах вагітності, вона тісно асоціюється з рядом несприятливих наслідків для матері та плода, включно зі структурними аномаліями. Для попередження таких наслідків американська колегія акушерів-гінекологів рекомендує при діабеті 1 та 2 типів в період вагітності призначати інсулін, а також при гестаційному діабеті, якщо дієта не допомагає.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів.  Вагітні щури отримували дози, 14-кратні максимальній рекомендованій для людини, виходячи з AUC*, що призводило до зниження ваги плодів, зменшення споживання їжі матерями та зниження набирання ними ваги. Дози, які перевищували максимальну рекомендовану для людини в 44 рази спричиняли неправильну осифікацію скелету, підвищення частоти постімплантаційних втрат. 16-кратні відносно максимальної рекомендованої для людини дози, призначені від моменту імплантації і далі протягом лактації, призводили до зменшення ваги тіла від народження до 63 дня життя у тварин чоловічої статі і до 83 – жіночої, також зниження показників запам’ятовування тощо, у матерів – зменшення споживання їжі та набирання ваги.  У кролів дози, 13-кратні максимальній рекомендованій для людини, введені в період органогенезу, спричиняли у плодів мальформації хребців та/або ребер, а в матерів – зменшення споживання їжі та набирання ваги.  Зменшення споживання їжі та набирання ваги матерями, що спостерігали в обох видів тварин, обумовлене фармакологією дулалглутиду. У щурів відзначили залежний від дози та тривалості лікування ризик С-клітинної карциноми щитоподібної залози.

Генотоксичних досліджень не проводилось. В дослідженнях фертильності препарат асоціювався з подовженим діеструсом, залежним від дози зниженням середнього числа corpora lutea, сайтів імплантації, життєздатних ембріонів, зниженням споживання їжі та ваги матерів.

Інформація щодо впливу на плід:

Дулаглутид вводиться підшкірно один раз на тиждень. Це агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), який призначається в якості додатку до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих з діабетом 2 типу. Період напіввиведення становить приблизно 5 днів, інформація про рівень зв’язування з білками плазми відсутня. Інші препарати цього класу: альбіглютид, ексенатид, ліраглутид.

Невідомо, чи дулаглутид проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає обмеження такого трансферу, якщо він взагалі відбувається. Однак, довгий період напіввиведення може посилювати вплив на плід, особливо  в ІІІ триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання дулаглутиду в період лактації. Молекулярна вага припускає обмежену екскрецію препарату до грудного молока, якщо вона взагалі відбувається. Однак, навіть якщо препарат проникне до грудного молока, ймовірно, він перетравиться в шлунково-кишковому тракті немовляти.

Найчастішими несприятливими наслідками у дорослих при лікуванні цим препаратом були діарея, нудота, блювота, абдомінальний біль, зниження апетиту.  Тому, якщо жінка в період грудного вигодовування отримує цей препарат, немовля слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500979/.

 

Адаптовано 09.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2021 р.

Назва англійською мовою: albiglutide.

Група/призначення: протидіабетичний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: еперзан, танзеум.

Діюча речовина: альбіглютид.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання альбіглютиду в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Препаратом вибору для лікування вагітних з цукровим діабетом є інсулін, тому що інші гіпоглікемічні препарати не так чітко контролюють рівень цукру. Крім того, інсулін не проникає крізь плаценту до плода, усуваючи таким чином несприятливий вплив самого препарату на плід.

Якщо гіперглікемія виникає на ранніх термінах вагітності, вона тісно асоціюється з рядом несприятливих наслідків для матері та плода, включно зі структурними аномаліями. Для попередження таких наслідків американська колегія акушерів-гінекологів рекомендує при діабеті 1 та 2 типів в період вагітності призначати інсулін, а також при гестаційному діабеті, якщо дієта не допомагає.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей. При введенні вагітним тваринам доз, які у 39 разів перевищували клінічні дози, виходячи з AUC* спостерігали материнську токсичність (зменшення ваги тіла та споживання їжі). Такого рівня дози при впливі в період органогенезу спричиняли постімплантаційні втрати та формування хвилястих ребер. Ці ж дози, введені на 6-17 дні вагітності, призводили до зменшення ваги тіла, зневоднення перед відлученням, апатію, затримку баланопрепуціального поділу. Всі дози, призначені в період з 15-го дня вагітності до 10 дня лактації підвищували частоту захворюваності та смертності, що відповідає синдрому лактаційного ілеусу, який має сумнівне значення у людини.

Досліджень карциногенності не проводилось. Дослідження у щурів з іншими агоністами GLP-1 рецепторів асоціювались з С-клітинними пухлинами щитоподібної залози, проте клінічне значення цих знахідок не відоме.  Досліджень генотоксичності не проводилось. Зазначені вище дози при дослідженні фертильності асоціювались з порушення естрального циклу та материнською токсичністю.

Інформація щодо впливу на плід:

Альбіглютид вводиться підшкірно один раз на тиждень. Це агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), який призначається в якості додатку до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих з діабетом 2 типу. Період напіввиведення становить приблизно 5 днів, інформація про рівень зв’язування з білками плазми відсутня. Інші препарати цього класу: дулаглутид, ексенатид, ліраглутид.

Невідомо, чи альбіглютид проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає обмеження такого трансферу, якщо він взагалі відбувається. Однак, довгий період напіввиведення може посилювати вплив на плід, особливо  в ІІІ триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання альбіглютиду в період лактації. Молекулярна вага припускає обмежену екскрецію препарату до грудного молока, якщо вона взагалі відбувається. Однак, навіть якщо препарат проникне до грудного молока, ймовірно, він перетравиться в шлунково-кишковому тракті немовляти.

Найчастішими несприятливими наслідками у дорослих при лікуванні цим препаратом були інфекції верхніх дихальних шляхів, діарея, нудота. Тому, якщо жінка в період грудного вигодовування отримує цей препарат, немовля слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

 

Адаптовано 09.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2021 р.

Назва англійською мовою: liraglutide.

Група/призначення: протидіабетичний препарат.

Див. статтю Цукровий діабет та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: віктоза.

Діюча речовина: ліраглутид.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання ліраглутиду в період вагітності у людини. Препарат спричиняв токсичний вплив на розвиток (зниження ваги тіла та структурні аномалії) в двох видів тварин з системним впливом, нижчим від отримуваного у людини. Відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Тому, поки немає відповідних даних, найкращою рекомендацією є уникнення прийому ліраглутиду в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Щурам вводили препарат підшкірно за 2 тижні до парування і до 17 дня вагітності, що призводило до системного впливу на рівні 0,8-11 разів від показника у людини при використанні максимальної рекомендованої дози, виходячи з AUC*. Найвища доза призводила до материнської токсичності (зменшення споживання їжі та набирання ваги). Всі дози асоціювались з аномаліями плодів та варіаціями в нирках та кровоносних судинах, неправильною осифікацією кісток черепа. На фоні найнижчої дози зростала частота деформацій ротоглотки та/або звуженого отвору гортані, пупкової кили. Найвища доза асоціювалась з незначно підвищеним рівнем ранньої ембріональної загибелі, неоднорідною/плямистою печінкою (mottled liver), мінімально вигнутими ребрами. Добові підшкірні дози, які вводились починаючи з 6 дня гестації і до відлучення або припинення вигодовування на 24–й день асоціювались з незначною затримкою пологів та зменшення ваги новонароджених тварин.

У потомства щурів чоловічої статі відзначали криваві струпи та збуджену поведінку внаслідок пренатального впливу препарату у найвищій дозі. Спостерігалась незначна тенденція до зменшення ваги тіла від народження до 14 дня постнатального періоду в поколінні F2 щурів. Вагітні кролі отримували 3 різні добові дози підшкірно, починаючи з 6-го до 18-го дня вагітності, що призвело до системного впливу, у всіх випадках нижчого за отримуваний у людини на фоні максимальної рекомендованої дози. На фоні всіх використаних доз спостерігали зменшення ваги та залежне від дози підвищення частоти вроджених вад із залученням нирок, лопатки, очей, передніх кінцівок, головного мозку, хвоста, сакральних хребців, великих кровоносних судин, серця, пупка, грудини, тім’яних кісток черепа. Неправильну оссифікацію та/або аномалії залучали череп та щелепу, хребці та ребра, грудину, таз, хвіст, лопатку. Також спостерігали залежні від дози скелетні варіації.  Вісцеральні аномалії залучали кровоносні судини, легені, печінку, стравохід, двокамерний або роздвоєний жовчний міхур.

Дослідження карциногенності проводились у мишей і щурів. В обох видів тварин відзначали залежне від дози підвищення частоти доброякісних С-клітинних аденом щитоподібної залози та злоякісних С-клітинних карцином. С-клітинні пухлини рідко зустрічаються у мишей та щурів при тестуванні карциногенності. Численні тести мутагенності та кластогенності були негативними. У щурів препарат не впливав на фертильність у самців, у самок токсична доза, яка у 11 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, підвищувала частоту ранньої загибелі ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Ліраглутид посилює залежну від глюкози секрецію інсуліну з бета-клітин підшлункової залози, пригнічує аномально підвищену секрецію глюкагону, уповільнює спорожнення шлунку. Призначається в якості додатку до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих з діабетом 2 типу. Вводиться підшкірно один раз в день. Препарат щільно зв’язується з білками плазми (>98%), період напіввиведення становить біля 13 годин.

Невідомо, чи ліраглутид проникає через плаценту у людини. Висока молекулярна вага препарату та зв’язування з білками плазми припускають відсутність такого трансферу у клінічно значимій кількості, але низький рівень метаболізму та довгий період напіввиведення можуть сприяти впливу на ембріон/плід.

Інші препарати цього класу: альбіглютид, дулалглутид, ліраглутид.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ліраглутиду в період лактації. Молекулярна вага та рівень зв’язування з білками (>98%) припускає, що до грудного молока не проникатиме клінічно значима кількість препарату, але низький рівень метаболізму та довгий період напіввиведення (приблизно 13 годин) можуть збільшувати кількість препарату в грудному молоці. Однак, навіть якщо препарат проникне до грудного молока, ймовірно, він перетравиться в шлунково-кишковому тракті немовляти. Тому, хоча наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, ризик видається не значним. Незважаючи на це, рекомендується моніторувати рівень глюкози в дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомлення 2014-го року описало вплив ліраглутиду на фертильність у 35-річного чоловіка. У мужчини діагностували первинну ідіопатичну неплідність. Було призначено ліраглутид в дозі 0,6 мг щодня з приводу підвищеного рівня глюкози та ожиріння. Через місяць показнки спермограми були нормальними, через 4 місяці зразок сперми було використано для внутрішньоматкової інсемінації, але концентрація сперми була низькою (0,2×106), сперматозоїди нерухливими (100% сперматозоїди типу D). Ці результати спермограми були підтверджені іншим зразком, отриманим через 6 годин. Після лікування ліраглутидом протягом 2 місяців спермограма  нормалізувалась.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500977/.

 

Адаптовано 09.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2021 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на систему травлення та метаболізм. Ферменти.

Агалсидаза бета – рекомбінантна форма альфа-галактозидази А людини, яку виробляють на основі рекомбінантної ДНК з використанням культур клітин яєчника китайського хом’яка. Послідовність амінокислот рекомбінантної форми, як і послідовність нуклеотидів, що її кодує, є повністю ідентичною природній альфа-галактозидазі.

Агалсидаза бета є орфанним препаратом. Покази: ферментозамісна терапія хвороби Фабрі.

Альтернативні назви / синоніми: агальсидаза бета, фабразим.

Діюча речовина: агалсидаза бета.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кілька повідомлень інформують про успішне використання агалсидази бета у вагітних жінок.

Дані від експериментальних тварин (тільки один вид тварин) припускають низький ризик, але обмежений досвід застосування під час вагітності у людини не дозволяє краще оцінити ембріо-фетальний ризик. Хвороба Фабрі – це стан, який лікується ферментозамісною терапією. Якщо жінка потребує такої терапії і надає інформовану згоду, то ферментозамісну терапію не зупиняють з  настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів. Дози, які в 30 разів перевищували рекомендовану для людини, не порушували фертильності та не наносили шкоди ембріонам/плодам. Досліджень карциногенності та мутагенності не проводилось.

Інформація щодо впливу на плід:

Агалсидаза бета вводиться внутрішньовенно що два тижні. Кінцевий період напіввиведення залежить від дози і складає 45-102 хвилини.

Невідомо, чи агалсидаза бета проникає через плаценту у людини. Виходячи з молекулярної ваги та короткого періоду напіввиведення препарат не буде проникати до ембріону чи плода.

Повідомлення 2005-го року інформує про використання агалсидази альфа протягом вагітності у 34-річної жінки, хворобу Фабрі в якої було діагностовано у віці 15 років, а ферментозамісну терапію розпочато за 18 місяців до вагітності – 0,2 мг/кг кожні 2 тижні 40 хвилинною внутрішньовенною інфузією. Коли було діагностовано вагітність жінка вирішила продовжувати лікування. Аналіз навколоплодових вод продемонстрував нормальну активність α-галактозидази А, тому хворобу Фабрі не очікували у плода чоловічої статі. Вагітність перебігала без ускладнень, на 37 тижні народився здоровий хлопчик вагою 3010 грам, ростом 52 см, окружністю голови 32 см, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах відповідно.

Коротке повідомлення 2009 року описало двох вагітних жінок з хворобою Фабрі, яких лікували агалсидазою альфа. Обидві жінки народили здорових дітей. Три повідомлення описали успішні вагітності жінок з хворобою Фабрі, яких лікували агалсидазою бета.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання агалсидази бета, агалсидази альфа чи α-галактозидази А в період лактації. Молекулярна вага та короткий період напіввиведення (45-102 хвилини) не припускають проникнення препарату до грудного молока. Навіть якщо екскреція відбуватиметься, фермент, ймовірно, буде перетравлюватись в шлунку немовляти. α-галактозидаза А є природнім ферментом і повинен бути в дитини. Більш того, згідно показів жінка повинна отримувати лікування під час вагітності. Ризик для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, видається нульовим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В спермі чоловіків спостерігали активність альфа галактозидази, причому нижчу в чоловіків з азооспермією та ідіопатичною олігоастенотератозооспермією.

 Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500601/.

 

Адаптовано 06.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2021 р.

Група/призначення:

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інші антагоністи  гормонів і подібні засоби.

Абіратерону ацетат in vivo метаболізується до абіратерону, який є інгібітором біосинтезу андрогену. Абіратерон селективно інгібує фермент 17α-гідроксилазу/C17,20-ліазу (CYP17).

Альтернативні назви / синоніми:

Абіратерону ацетат, зитига, абіратас, абірапро.

Діюча речовина: абіратерону ацетат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В комбінації з преднізоном використовується для лікування раку простати. Відсутня інформація про застосування в період вагітності у людини і це зрозуміло, виходячи з показів до призначення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати досліджень у щурів підсумовані в інструкції до препарату, але не згадуються в підсумковому огляді FDA. Лікування вагітних щурів дозами, нижчими за рекомендовані для людини, виходячи з отримуваної концентрації в плазмі (AUC*) призводило до  ембріофетальної загибелі та затримки розвитку. Такі дози були також токсичними для вагітних тварин. Також при застосуванні цих нижчих доз спостерігали зниження фертильності у самців щурів. У самок доза, яка становила 0,3 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводила до нерегулярного або подовженого естрального  циклу та збільшення частоти до імплантаційних втрат, але не впливала на парування та фертильність.

Досліджень карциногенності не проводилось. Проте ні абіратерону ацетат, ані абіратерон не продемонстрували мутагенності чи кластогенності в численних дослідженнях. У щурів та мавп абіратирон призводив до атрофії, аспермії/гіпоспермії, гіперплазії репродуктивних органів на фоні доз, які становили 1,14 та 0,6 відповідно від клінічної дози, яку застосовують у людини, виходячи з AUC. Такі ефекти узгоджуються з антиандрогенною фармакологічною дією препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Разом з преднізоном призначається для лікування пацієнтів з метастатичним резистентним до кастрації раком простати, які попередньо отримували хіміотерапію, що включала доцетаксел. Активний метаболіт абіратерону згодом метаболізуються до неактивних.

У людини абіратерон щільно зв’язується з білками плазми та α1-кислим глікопротеїном  (>99%). Середній період напіввиведення складає 12 годин.

Невідомо, чи абіратерон або його активний метаболіт проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага абіратерону ацетату та абіратерону та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер для обох сполук, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме вплив.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання абіратерону ацетату в період лактації у людини. Проте, виходячи з показів до призначення, така ситуація видається малоймовірною. Молекулярна вага абіратерону ацетату та абіратерону та довгий період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока обох сполук, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме такий вплив. Хоча наслідки впливу препарату на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомі, через потенційну виражену токсичність препарат є протипоказаним в цей період.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 06.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2021 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на респіраторну систему. Засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів, бронходилятатор.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: аклідініум бромід.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання аклідініум броміду в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє  коректно оцінити ембріофетальний ризик. В той же час низька концентрація препарату в плазмі припускає, що у випадку його призначення ризик при вагітності є низьким, якщо взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Не спостерігали структурних аномалій у щурів, які зазнали впливу в період органогенезу дозою, яка у 15 разів перевищувала рекомендовану добову для людини, виходячи з сумарного AUC* аклідініуму та його метаболітів (виходячи з інгаляційних доз ≤5 мг/кг/день). Проте вплив в період лактації дозами, 5-кратними рекомендованій добовій (виходячи з інгаляційної дози ≥0,2 мг/кг/день) призводив до зменшення ваги плодів. Ці дози також спричиняли материнську токсичність. Вплив препарату на кролів в період органогенезу не продемонстрував виникнення структурних аномалій при використанні доз, 20-кратних добовій рекомендованій для людини  (інгаляційні дози ≤3,6 мг/кг/день). При порівнянні з контрольною групою відзначено підвищення частоти долей печінки на фоні впливу дозами, які в 1400 разів перевищували рекомендовану добову дозу (виходячи з пероральних доз ≥150 мг/кг/день), а зниження ваги тіла плодів відзначали при впливі дози, яка у 2300 разів перевищувала добову рекомендовану для людини (на основі пероральних доз ≥300 мг/кг/день). Обидві дози спричиняли материнську токсичність. Довготривалі дослідження карциногенності у мишей і щурів були негативними. Різні тести мутагенності були як негативними, так і позитивними.  У самок та самців щурів інгаляційні дози, 15-кратні добовій рекомендованій для людини, порушували фертильність та репродуктивну поведінку, а також спричиняли токсичність  у самців. Однак, інші дослідження у щурів (ліковані самці спарені з нелікованими самками; ліковані самки спарені з нелікованими самцями) не виявили впливу на фертильність інгаляційних доз, які призводили до впливу 30 та 15-кратного від добової рекомендованої дози, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Аклідініум бромід, сухий порошок для інгаляцій, призначається для тривалої підтримуючої терапії бронхоспазму, асоційованого з хронічними обструктивними захворюваннями легенів. Це антимускариновий засіб, який часто називають антихолінергічним. Препарат швидко екстенсивно гідролізується до неактивних метаболітів, тому концентрації в плазмі є низькими.  Ефективний період напіввиведення становить 5-8 годин.

Невідомо, чи аклідініум або його метаболіти проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага основної сполуки та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Проте, низькі концентрації в плазмі свідчать, що кількість препарату, яка проникне до ембріону/плода буде малою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання аклідініум броміду при лактації у людини. Молекулярна вага основної сполуки та довгий ефективний період напіввиведення (5-8 годин) припускає проникнення препарату до грудного молока. Однак, низька концентрація в плазмі свідчить, що до грудного молока проникне невелика кількість препарату. У дорослих пацієнтів найчастішими побічними реакціями при лікуванні цим препаратом були головні болі, назофарингіт, кашель. Якщо жінка отримує препарат в період грудного вигодовування, то слід моніторувати немовля на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500571/.

 

Адаптовано 06.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2021 р.

Група/призначення:

Рекреаційний засіб, продукт харчування, компонент деяких безрецептурних препаратів.

АЛКОГОЛЬ Є ВИЗНАНИМ ТЕРАТОГЕНОМ ДЛЯ ЛЮДИНИ

Про тератогенні ефекти алкоголю відомо давно, про це згадується в творах мистецтва. Згубна дія алкоголю на плід має пожиттєві наслідки, проявляючись інтелектуальними, фізичними, поведінковими, соціальними та емоційними  відхиленнями.

Термін Фетальний алкогольний синдром запроваджено Jones та Smith у 1973 році. Paul Lemoine у 1968 році описав велику групу дітей з пренатальним впливом  алкоголю. Ці дві публікації ідентифікували загальну модель дефіциту росту та дизморфних ознак, запропонувавши діагностичні критерії.

Кількість досліджень епідеміології, діагностики, лікування, попередження того стану, який прийнято називати Фетальним Алкогольним Спектром Порушень (ФАСП) (fetal alcohol spectrum disorders (FASD) за останні роки значно зросла, як і кількість опублікованих матеріалів. Гаслом National Organization on Fetal Alcohol Syndrome, NOFAS, США є наступне: вільна від алкоголю/безалкогольна вагітність  – найкращий вибір для здорової вагітності (An Alcohol-Free Pregnancy is the Best Choice for a Healthy Pregnancy).

Індивіди з ФАСП потребують специфічних підходів до корекції, освітньої та психологічної підтримки, наприклад розроблені специфічні програми (навчальна програма інтерактивного вивчення математики (“MILE”); програма розвитку адаптивних навичок (“GoFAR”).

Альтернативні назви / синоніми:

Алкоголь та вагітність, етанол, етанол та вагітність, фетальний алкогольний синдром, ФАС, фетальний алкогольний спектр порушень, ФАСП.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Несумісний з грудним вигодовуванням.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етанол (алкоголь) є встановленим тератогеном для людини. Вплив в період вагітності, особливо в перші 2 місяці після запліднення, асоціюється з істотним ризиком для плоду та новонародженого. Зловживання пов’язано із спектром вроджених вад під спільною назвою Фетальний Алкогольний Спектр Порушень (ФАСП). Навіть помірне споживання алкоголю може призводити до спонтанних абортів та порушення розвитку і поведінки немовлят. Не існує безпечної дози алкоголю під час вагітності, тому жінка повинна категорично утриматись від його вживання в період вагітності і також в період планування вагітності.

Фетальний алкогольний синдром – основна причина когнітивних та поведінкових порушень в світі.  В той же час, це найбільш і повністю попереджувана причина порушень розвитку.

Важливо: обов’язково опитувати вагітних жінок щодо вживання медичних препаратів та алкоголю, якомога раніше, щоб ініціювати мінімізацію ризику для плода. Уникати споживання при вагітності напоїв-тоніків з вмістом алкоголю  та медичних засобів з вмістом алкоголю (концентрацією понад 10%), хоча це і не порівняльно зі зловживанням.

Діагностика ФАСП: оскільки діагноз встановлюється клінічно, це повинен робити лікар-генетик або педіатр, спеціалізований в цій галузі,  щоб переконатись у відсутності іншого генетичного синдрому, особливо якщо не доведено факту антенатального впливу алкоголю (часто у випадку усиновлення дитини).

Місцеве використання алкоголю не призводить до системної абсорбції і несприятливого впливу на плід.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

На моделях тварин з пренатальним впливом алкоголю продемонстровано:

Подібність структурних вад. Алкоголь призначали лабораторним мишам штаму C57B1/6J на стадії гаструляції. Аномалії включали мікроцефалію, мікрофтальмію, короткі очні щілини, порушення фільтру, довгу верхню губу. Скануюча електронна мікроскопія ембріонів через 24 години після впливу на 7-й день вагітності ідентифікувала зменшення розміру нервової пластини, особливо в передній частині, що призвело до порушення формування головного мозку та очей. На пізнішій стадії виявили зміни розвитку нюхових плакод і, як результат, недостатність медіальних носових виступів.

Подібність поведінкових наслідків. Порівняли наслідки помірного пренатального впливу алкоголю у людини та тварин. Концентрація алкоголю, яка призводила до ураження у людини та тварин, була подібною і теж не завжди асоціювалась із структурними дефектами, а важкість ураження залежала від дози.

Генетичні фактори. Самки 3 різних інбридних штамів мишей отримували харчування з вмістом 20% калорій з етанолу, тварин діалельно схрещували.  Аномалії плодів прямо залежали від рівня алкоголю в сироватці матері, який відрізнявся в різних штамів. Тобто, генотип плода залежав від генотипу матері. В іншому дослідженні в 3 штамів мишей, підтримуючи однакову концентрацію алкоголю, виявили різницю між штамами за показниками частоти та паттерну вад і смертності. При аналізі ролі різниці між штамами щурів щодо показників поведінки виявлено підвищену чутливість до алкоголю та знижену чутливість до алкоголю. Щурам вводили алкоголь внутрішньогастрально в неонатальному періоді (відповідає ІІІ триместру вагітності у людини) і виявили підвищену моторну активність та важку затримку моторної координації у тварин з підвищеною чутливістю, на противагу, у тварин зі зниженою чутливістю цього не спостерігали.

Харчові фактори. Цинк: материнський статус визначено  важливим предиктором ризику ФАСП. Припущено, що алкоголь опосередковує істотні зміни в концентрації цинку у матері і плода шляхом індукції ізоформ металотіонеїну-І та металотіонеїну-ІІ (цинкзв’язуючих білків) в печінці матері. Надмірна продукція металотіонеїну призводить до секвестрації цинку в печінці з наступним зниженням рівня цинку в плазмі матері. Додавання цинку протягом вагітності може попередити виникнення вад, спричинених алкоголем на 8-й день вагітності.

Холін: останні дослідження у щурів свідчать, що пренатальні добавки холіну пом’якшують ефекти впливу алкоголю.

Дослідження в експериментальних тварин щодо впливу споживання алкоголю батьком (самцем) на потомство продемонстрували зменшення розміру посліду, зміни ваги новонароджених, підвищення частоти мертвонароджень та неонатальної смертності, підвищення співвідношення статей чоловіча : жіноча, поведінкові зміни. Інші дослідження також повідомили про підвищення частоти мальформацій м’яких тканин та підвищення сприйнятливості до інфекції, викликаної Pseudomonas ocular. Проте ці дослідження не врахували супутніх факторів впливу, а одна серія добре контрольованих досліджень у мишей не виявила істотного впливу батьківського споживання алкоголю.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Фармакокінетика.

Алкоголь швидко абсорбується слизовою рота, шлунку, верхньої частини дванадцятипалої кишки (в останній абсорбція є найвищою – 70-80%).  Пік концентрації в сироватці наступає через 30-60 хвилин після вживання, але на цей показник впливають індивідуальні метаболічні та  фізичні характеристики та умови споживання (наприклад, повний чи пустий шлунок). Надалі на фармакокінетику алкоголю впливає вагітність, причому має значення її термін. Алкоголь однаково добре розчиняється у всіх рідинах організму, безперешкодно проникає через плаценту та гемато-енцефалічний бар’єр, досягаючи концентрації у крові та головному мозку плода на рівні показника в циркуляції матері. Вплив на плід може подовжуватись в результаті уповільнення кліренсу алкоголю з амніотичної рідини. Деякі дослідження продемонстрували наявність алкоголю у плода за відсутності його в сироватці матері.

Механізм тератогенного  впливу.

Несприятливий вплив на плід обумовлений прямим тератогенним впливом  етанолу  та, в більшій мірі, ацетальдегіду – метаболічного побічного продукту етанолу. Запропоновані механізми тератогенезу включають посилення оксидативного стресу, зміни метаболізму глюкози, ліпідів, білків та ДНК, зниження нейрогенезу, посилення апоптозу, ендокринні зміни, зміни експресії генів. Інші запропоновані механізми, оглянуті Shepard, полягають у недостатньому споживанні білка, дефіциті вітаміну В, забрудненні алкоголю свинцем і також,  генетичній схильності. Продемонстровано, що метронідазол, часто використовуваний протиінфекційний препарат, значно потенціює фетотоксичність та тератогенність алкоголю у мишей. Щодо людини, то таких досліджень не проводилось.

Тобто, тератогенний вплив алкоголю обумовлений різними факторами.

Вплив алкоголю на плід – фетальний алкогольний спектр порушень (ФАСП).

Ступінь ураження плода залежить від тривалості та інтенсивності споживання алкоголю матір’ю та терміну вагітності. Зловживання на ранніх термінах вагітності пов’язано з ризиком лицевих дизморфій, описаних нижче, та вроджених вад, на фоні нейроповедінкових змін. Зловживання після 12 тижня вагітності індукує ураження головного мозку, який швидко розвивається, зловживання в будь-якому терміні вагітності  призводить до істотних нейроповедінкових змін. Продемонстровано, що ураження ЦНС може виникати не тільки в результаті впливу алкоголю протягом вагітності, але також у випадку такого впливу тільки на ранніх термінах вагітності.

Термін фетальний алкогольний синдром (ФАС) запропонований у 1970 роках для опису специфічного паттерну дизморфій та асоційованими з цим пре- та постнатальною затримкою росту і порушеннями ЦНС у дітей, залежних від алкоголю жінок. На сьогодні ФАС з цією тріадою є найбільш важкою формою алкогольного тератогенезу. Проспективні дані свідчать про те, що у 80% дітей з пренатальним впливом алкоголю присутні одна або більше ознак ФАС, в 40% –  нейроповедінкові проблеми без повної картини класичного ФАС. Термін фетальний алкогольний спектр порушень (ФАСП) охоплює повний спектр алкогольної тератогенності. Ця класифікація включає «класичний» ФАС, частковий ФАС (ріст не порушений),  алкоголь залежний нейророзвитковий розлад (alcohol-related neurodevelopmental disorder (ARND), алкоголь залежні вроджені вади (alcohol-related birth defects (ARBD), фетальні алкогольні ефекти (fetal alcohol effects (FAE). Термін нейроповедінковий розлад/від впливу алкоголю (neurobehavioral disorder/alcohol-exposed (ND/AE) витісняє попередній термін ARND. Термін ФАСП запроваджено у 1996 році інститутом медицини національної академії наук США

З цього часу фізичні ознаки стали критеріями до ідентифікації ФАС. Більш того, на сьогодні паттерн фізичних рис ФАС вважається достатньо специфічним для постановки діагнозу навіть за відсутності інформації про пренатальний вплив алкоголю.

Основні ознаки ФАСП (виділені жирним шрифтом за Jones, 2011)
Краніофаціальні дизморфії /лицеві дизморфії (відображають ступінь ураження головного мозку)
Очі	короткі очні щілини (нижче 10-ї перцентилі); птоз, косоокість, епікант (напіввертикальна шкірна складка, що закриває внутрішній кут ока), міопія, мікрофтальмія, блефарофімоз
Вуха	Слабо сформована вушна раковина, ротація дозаду, дисфункція євстахієвої труби, вушна раковина у формі  залізничного шляху  (“railroad track”)
Ніс	Короткий
Фільтр	Довгий, плаский
Рот	Виступаючі латеральні піднебінні відростки, тонка і слабо сформована кайма верхньої губи (верміліон), мікрогнатія або відносна прогнатія в дорослому віці, розщілина піднебіння, маленькі зуби з порушенням емалі, неправильний прикус ІІІ класу, неправильної форми зуби
Верхня щелепа	Гіпопластична,
Обличчя	Гіпоплазія середньої частини
Долоня	Короткий V палець, гіпопластичні нігті, долонна складка у вигляді хокейної клюшки  (“hockey-stick”), камптодактилія (обмежене розгинання пальців)
Центральна нервова система
Дисфункція, яка проявляється затримкою розвитку від м’якого до помірного ступеня, мікроцефалія (окружність голови ≤10%), порушення координації, гіпотонія,  дратівливість у неонатальному віці, гіперактивність в дитинстві
Ріст
Пренатальний (більш страждає ріст, ніж вага) та постнатальний дефіцит (ріст, вага, окружність голови) – ріст та/або вага ≤10%
Серцево-судинна система
Вади серця: дефект міжшлуночкової перетинки, дефект міжпередсердної перетинки, аномалії великих судин, тетрада Фалло; серцеві шуми
Сечостатева система
Гіпоплазія статевих губ, гіпоспадія, вади нирок
Шкірна система
Гемангіоми, гірсутизм в дитинстві
Кісткова система
Деформація грудної клітини (pectus excavatum, pectus carinatum), обмеження рухів в суглобах (контрактури суглобів),  променево-ліктьовий синостоз,  розщілина мечоподібного відростку грудини, аномалія Кліппеля-Фейля, сколіоз, не повна проносупінація ліктьових суглобів,
М’язова система
Кили діафрагмальна, пупкова,  пахова,  діастаз прямих м’язів живота

Правильна інтерпретація  дизморфічних особливостей ФАС є частиною ретельного фізичного обстеження, яке також спрямоване на диференціацію ФАС від інших генетичних та тератогенних станів. У випадку ФАС діагноз залежить від оцінки дизморфій, тому цей процес повинен бути максимально точним. Необхідно вимірювати найбільший розмір окружності голови, використовувати лінійку під правильним кутом для вимірювання очних щілин.  Оцінку фільтру та верхньої губи слід виконувати за допомогою спеціального фотодовідника (фільтр/верхня губа) для найближчої етнічної групи. Проте більшість ознак є до певної міри суб’єктивними, особливо для неспеціалістів в цій галузі. Хорошим методом покращення  розпізнавання ФАС є порівняння з фотографіями підтверджених випадків пацієнтів з такими дизморфіями.

Довготривалі наслідки ФАСП викликають занепокоєння. В той час, як класичні риси ФАС можуть ставати менш очевидними, мікроцефалія, затримка росту, розлади дефіциту уваги, когнітивний та моторний дефіцит залишаються незмінними. В пубертатному періоді проблеми наростають. Наслідки антенатального впливу проявляються і в дорослому віці затримкою росту (частіше у чоловіків), порушенням розумового розвитку, адаптації в суспільстві.  Тільки 30% ФАС/ФАЕ пацієнтів, діагностованих в дитинстві, змогли жити незалежно в дорослому віці  і тільки 20% працювали. В дорослому віці діагноз ФАЕ не відрізняється від ФАС, гірший прогноз при ФАЕ, оскільки діагноз встановлювався запізно.

За даними CDC діагноз ФАС у США встановлено у дітей віком 7-9 років з частотою 0,3 на 1000.   А в деяких громадах при використанні оцінки особистості дітей шкільного віку отримано вищі показники – 6-9 дітей на 1000.

Щодо України: за результатами моніторингу вроджених вад розвитку за методологією EUROCAT частота ФАСП серед немовлят Рівненської та Хмельницької областей за період 2005-2014 років становила 5,72 на 10 тисяч народжених живими (в даних областях частота є найвищою в Європі завдяки ініціативі  CIFASD, що підвищило рівень обізнаності неонатологів щодо діагностики ФАСП). Насправді частота є вищою, оскільки ФАСП часто діагностується у віці старше 1 року. 41% немовлят з ФАСП виховується в закладах державної опіки, а 8% дітей помирає на першому році життя.

Запропоновані материнські фактори ризику виникнення ФАСП:

• Вік понад 30 років – тривалість та важкість алкоголізму, зменшення здатності метаболізувати ацетальдегід, ураження печінки; на моделі щурів продемонстровано підвищення з віком концентрації алкоголю в крові при вживанні попередніх доз;
• Нижчий соціально-економічний статус – в США частота в цій групі в 10 разів перевищує показник в групі середнього/вищого соціального класу;
• Етнічна належність – певні популяції з традиціями вживання алкоголю, нашаровується на соціальний статус;
• Народження дитини з ФАСП – у випадку не припинення зловживання;
• Недостатній рівень харчування матері, слабке набирання ваги при вагітності, нижча вага та індекс маси тіла, співпадає в більшості випадків з нижчим соціальним статусом;
• Генетична компонента – алкоголь дегідрогеназа (АДГ) та ацетальдегід дегідрогеназа (ААДГ) є ферментами печінки, відповідальними за метаболізм алкоголю. АДГ окислює алкоголь до ацетальдегіду, а ААДГ – ацетальдегід до ацетату. АДГ, на відміну від ААГД, має кілька поліморфних варіантів. Тому ізоензими, кодовані поліморфними варіантами, мають різну здатність метаболізувати алкоголь. 4 дослідження вивчали роль генетичного поліморфізму відносно ризику ФАСП у людини. В одному з них в контрольній групі жінок переважав ADH1B2 алель – швидкий метаболізатор алкоголю, в порівнянні з жінками, які народили дітей з ФАС (південно-африканська популяція), в 2 інших – алель ADH1B3 – швидкий метаболізатор – частіше зустрічався в контрольній групі при порівнянні з матерями дітей з нейроповедінковими аномаліями (афро-американська популяція). Гіпотетичні висновки:  підвищена метаболічна активність ADH1B2 та ADH1B3 призводить до вищих рівнів шкідливого, неприємного проміжного метаболічного продукту – ацетальдегіду – тому жінки, носії цих алелей п’ють менше, концентрація алкоголю в крові нижча, відповідно, зменшується ризик ФАСП.

Кількісна оцінка ризику, виходячи з величини впливу.

Ембріотоксичний вплив алкоголю є залежним від дози. Не встановлено «безпечного» рівня споживання алкоголю вагітними. Запропоновано наступні категорії споживачів алкоголю: надмірне [важке] споживання (heavy alcohol consumption) –  понад 48–60 грам/день; помірно надмірне споживання (moderately high consumption) – біля 24–48 грам/день; запої (binge-drinking) – епізодичне споживання понад 4-5 напоїв на день. Проте існують інші розподіли на категорії, як і різняться визначення поняття «стандартний напій» (“standard drink”). В той час, як класичний ФАС та інші ФАСП при надмірному зловживанні добре встановлені, більш сумнівним є з’ясування ризику при помірному та епізодичному споживанні. Крім того, не слід забувати про індивідуальні особливості метаболізму та сприйнятливості, обумовлені генетичним поліморфізмом як матері, так і плода. Тому споживання однакової кількості алкоголю різними жінками по-різному вражає плід. Слід також врахувати приховування або заперечення факту вживання алкоголю при вагітності. Більшість досліджень сфокусовані на визначенні IQ та аутистичних розладах, хоча в даному випадку це не є класичним аутизмом.

«Cтандартний напій» (“standard drink”) (за  американським національним інститутом дослідження проблем зловживання алкоголем і алкоголізму; 1 унція дорівнює 28 грамам.) це – 14 грам чистого алкоголю, тобто – 12 унцій звичайного пива (містить 5% алкоголю, легке пиво містить 4,2% алкоголю); 5 унцій вина (зазвичай містить 12% алкоголю); 1,5 унції дистильованого алкоголю (40% алкоголю).

Незначне (легке) та помірне споживання алкоголю.

Споживання понад 4 алкогольних напоїв на тиждень асоціюється з підвищеним ризиком мертвонароджень і малюкової смертності (2008 рік). Однак, мета-аналіз не виявив асоціації між підвищеною частотою низької ваги при народженні, передчасними пологами, малості для гестаційного віку  та легко-помірним споживанням алкоголю вагітними (2011 рік).  Також не виявлено підвищеного ризику або залежного від дози зв’язку з вживанням алкоголю до 10 грам чистого спирту (приблизно дорівнює 1 напою) в день у дітей з низькою вагою та малістю для гестаційного віку, при порівнянні з дітьми, чиї матері не вживали алкоголю при вагітності. Не виявлено впливу на передчасні пологи при споживанні  до 18 грам алкоголю на день (приблизно 1,5 напою в день). Мета-аналіз із залученням 24000 вагітностей не повідомляє про підвищений ризик вроджених вад у дітей жінок, які випивали від 2 напоїв на тиждень до 2 напоїв на день в І триместрі (1998 рік).

Мультицентрове європейське дослідження материнського вживання алкоголю  (the multi-center European Maternal Alcohol Consumption Study (EUROMAC 1992) охопило 6000 жінок з відомим фактом вживання алкоголю при вагітності. Новонароджених обстежував педіатр. Середній рівень споживання   алкоголю становив 120 грам на тиждень (приблизно 0,2 літра вина в день) і асоціювався з істотним зниженням росту новонароджених в порівнянні з дітьми жінок, які не вживали алкоголю.

Нещодавній мета-аналіз 22 досліджень не виявив істотної асоціації між легким, легко-помірним, помірним споживанням алкоголю та різними нейропсихологічними результатами (включно з порушення уваги, поведінки, когнітивних функцій, зорового та моторного розвитку, мовними навичками) (2014 рік).  Однак, при обмеженні аналізу до 3 досліджень з визнаною високою якістю проведення, було продемонстровано статистично істотну асоціацію між помірним пренатальним впливом та згубними ефектами у поведінці дітей. Крім того,  відзначено невелику позитивну асоціацію між легко-помірним впливом алкоголю пренатально та зниженням когнітивної функції, яка не виявлялась при виключенні результатів одного великого дослідження або коли включали тільки випадки помірного споживання алкоголю.

Одне дослідження відзначило підвищений ризик тривожності та депресії у дітей та молодих людей, матері яких (не алкоголіки) регулярно вживали помірну кількість алкоголю (10 грам епізодично/день) (2010 рік).

Мета-аналіз 21 дослідження випадок-контроль, який порівняв будь-який спосіб вживання алкоголю при вагітності з жінками, які не вживали алкоголь, згідно самоповідомлень, виявив статистично істотну асоціацію з гострим мієлоїдним лейкозом, але не з гострим лімфобластним лейкозом (2010 рік).  Цей аналіз не враховував дози алкоголю, тому важче встановити ризик при помірному споживанні. Слід зазначити, що абсолютний ризик дитячого гострого мієлолейкозу був дуже низьким.

Епізодичне споживання алкоголю (запої).

Ризик залежить як від частоти цих епізодів, так і від спожитої кількості (2004 рік). Це асоціюється з піками високої концентрації у матері, які можуть співпадати з критичними періодами розвитку плода. Усереднене визначення дози алкоголю при епізодичному споживанні становить 4-5 одиниць алкоголю за 24-годинний період. Системне рев’ю 14 досліджень розглянуло результати народжень. Хоча в цілому не виявлено істотного впливу на вагу, гестаційний вік, ріст новонароджених та вроджені вади, включно з ФАС (2007 рік), автори висловили стурбованість відносно якості аналізованих досліджень.

Останнє дослідження вивчало споживання алкоголю на ранніх термінах вагітності (до 15 тижнів) і також не виявило асоціації між малістю для гестаційного віку чи низькою вагою новонароджених, материнською прееклампсією, спонтанними передчасними пологами зі споживанням алкоголю, включно з епізодичним.

Повідомляється про немовлят з мікроцефалією, пласким фільтром, тонкою каймою верхньої губи в асоціації зі збільшенням кількості епізодів вживання алкоголю в другій половині І триместру вагітності (2012 рік). При епізодичному вживанні алкоголю не продемонстровано чіткого зв’язку зі структурними аномаліями. Повідомляється про підвищений ризик розщілини губи та піднебіння у дітей матерів з епізодичним вживанням алкоголю (2008 рік), за іншими даними цей ризик не є статистично значимим (2007 рік). Повідомляється про істотне підвищення частоти омфалоцеле та гастрошизису, але не краніосиностозу у немовлят, чиї матері вживали більше 4 алкогольних напоїв епізодично в період вагітності (2011 рік). Останнє дослідження (2013 рік) не виявило асоціації з дефектами нервової трубки. Також не виявлено істотного підвищення частоти крипторхізму (2009 рік) чи ізольованого дефекту міжшлуночкової перетинки та дефекту міжпередсердної перетинки у дітей жінок, які епізодично вживали при вагітності алкоголь (2011 рік).

Дослідження Данського національного когортного дослідження народжень повідомило про підвищення смертності доношених немовлят, народжених жінками з 3 і більше епізодами вживання алкоголю при вагітності (2009 рік).  В іншому дослідженні одноразовий епізод вживання алкоголю між 11 та 16 тижнями вагітності асоціювався з підвищеним ризиком епілепсії (2009 рік).

Нещодавній мета-аналіз 34 когортних досліджень, 15 з яких включали дані про дітей віком від 6 місяців до 4 років, матері яких вживали алкоголь епізодично при вагітності, продемонстрував істотну асоціацію між таким алкоголізмом та зниженням когнітивних здатностей дітей. Однак, ці знахідки мали порогову значимість при аналізі тільки досліджень з підтвердженою якістю (2014 рік). Не було виявлено впливу на інші нейропсихологічні параметри, включно з поведінкою, зоровим та моторним розвитком. Проте інші виявили підвищення неуважності та гіперактивності у дітей без впливу на IQ у випадку епізодичного вживання алкоголю в ІІ та ІІІ триместрах (2009 рік).

Терапевтичне використання алкоголю при вагітності.

Колись етанол використовували для лікування передчасного скорочення матки. Етанол пригнічує вивільнення гормонів, окситоцину, вазопресину із задньої долі гіпофізу і призначення високих доз було одним із методів токолізу. Ретроспективний аналіз в групі жінок, лікованих таким чином в період 1968-1973 років, ідентифікував 239 одноплідних вагітностей. 136 жінок отримували етанол перорально та/або внутрішньом’язово, на додаток до постільного режиму та прийому пероральних β-міметиків. Іншим 103 жінкам призначили тільки постільний режим та β-міметики. Всього в групі, лікованій етанолом, в середньому жінки отримали 38 грам етанолу/день протягом 2-34 днів. Крім того,  73 жінки продовжили лікування вдома для зупинки маткових скорочень.  Лікування етанолом розпочинали у терміні 12 тижнів та меншому у 82 випадках (60,3%).  Середня вага новонароджених в лікованій алкоголем групі та нелікованій не відрізнялась – 3385 проти 3283 грам, відповідно. Не виявлено істотної різниці між групами за наступними показниками: малості для гестаційного віку (вага або ріст <10-го перцентилю), росту, загиблі плодів та немовлят, вроджених вад. Не виявлено зв’язку між дозою етанолу та вагою, ростом новонароджених і неонатальними результатами. Жодний новонароджений з таким пренатальним впливом не мав типових ознак ФАС. Психомоторний розвиток (вік, коли дитина починала сидіти, ходити, розмовляти реченнями з кількох слів, читати) та темп росту були аналогічними в обох групах. В однієї дитини, маму якої лікували внутрішньовенним введенням етанолу, діагностували затримку розвитку від народження до 14 років. У 8 (6,1%) з 131 дитини з пренатальним впливом алкоголю проявились проблеми в шкільному віці (гіперактивність, неакуратність), в порівнянні з 2 (2,0%) дітьми з 99 з контрольної групи, але різниця не була істотною. Інші ускладнення включали афазію та порушення слуху у 2 немовлят з впливом алкоголю; сліпота правого ока в дитини, народженої на 27 тижні вагітності (ймовірно, обумовленої оксигенотерапією). Автори дійшли висновку, що лікування алкоголем для зупинення загрози аборту І та ІІ триместрів не спричиняє ураження плода. Однак, попереднє дослідження дійшло висновку, що несприятливі ефекти виникали навіть після короткого впливу алкоголю. Такий висновок виник за результатами оцінки 25 дітей віком 4-7 років, чиї матері лікувались введенням алкоголю для попередження передчасних пологів. При порівнянні з контрольною групою в 7 дітей, які народились під час або через 15 годин після припинення лікування алкоголем виявлено істотні відхилення за оцінкою розвитку та особистості.

При отруєнні етиленгліколем та метанолом за відсутності антидоту фомепізолу вводять внутрішньовенно алкоголь. В цьому випадку таке введення виправдане, оскільки цей ризик є меншим, для матері та плоду,  аніж ризик від отруєння.

Рада з наукових питань американської медичної асоціації та американська рада науки та охорони здоров’я (Council on Scientific Affairs of the American Medical Association and the American Council on Science and Health) опублікували кожна по звіту щодо наслідків споживання алкоголю вагітними. Частота ФАС в досліджуваній популяції становила від 1/300 до 1/2000 народжених живими, а в 30-40% дітей очікується повний спектр синдрому.  Справжня частота може бути вищою, оскільки встановлення діагнозу ФАС може затримуватись на роки. Крім того, схоже, що частота зловживання зростає.

За даними CDC прослідковуються наступні тенденції споживання алкоголю вагітними у США за період 2011-2018 років (опубліковано у 2020 році у American Journal of Preventive Medicine): частота як регулярного, так і епізодичного вживання алкоголю вагітними жінками віком 18-44 років в США зростає. Так, регулярне вживання алкоголю (принаймі, одного, будь-якого алкогольного напою за останні 30 днів)  – з 9,2% в 2011 році до 11,3% у 2018 році. Щодо епізодичного вживання (чотири та більше напоїв при нагоді за останні 30 днів): 2,5% у 2011-му році і 4,0% у 2018 році.

Детальний опис досліджень попередніх років.

Серцево-судинні аномалії описані у 43 пацієнтів (57%) в групі з 76 дітей з ФАС, яких спостерігали протягом 0-6 років  (вік: від народження до 18 років). Найчастіше діагностували функціональний серцевий шум (12 випадків, 16%), дефект міжшлуночкової перетинки (20 пацієнтів, 26%). Інші зміни з боку серцево-судинної системи (у порядку зменшення частоти) були наступними: подвійний вихід правого шлуночка, атрезія легеневого клапану, декстрокардія з дефектом міжшлуночкової перетинки, персистуюча артеріальна протока з вторинною легеневою гіпертензією, легеневе серце. Також повідомляється про аномалії печінки. Поведінкові відхилення, включно з мінімальною дисфункцією головного мозку, є довгостроковими ефектами ФАС.

У 1985 році повідомили результати 10-річного спостереження за 11 дітьми з діагностованим ФАС. З 11 дітей 2 померли, 1 втрачена з-під нагляду, 4 – з дизморфіями та пороговим інтелектом з триваючою затримкою росту, 4 – з вираженим інтелектуальним дефіцитом, затримкою росту, дизморфіями.  Більш того, ступінь затримки розвитку та інтелектуального ураження прямо пов’язані зі ступенем краніофаціальних аномалій.  У 8 обстежених дітей ріст, вага, окружність голови були зменшеними (особливо два останні показники). Автори дійшли висновку, що повільне збільшення окружності голови після народження, в деяких випадках пояснює відсутність діагнозу ФАС до віку 9-12 місяців.  Аномалії серцево-судинної системи в цих дітей були наступними: дефект міжшлуночкової перетинки (1); персистуюча артеріальна протока (1); дефект міжшлуночкової перетинки (6) і вони або спонтанно закрились, або втратили клінічне значення. Описано 3 нові ознаки ФАС: аномалії розташування зубів, неправильний прикус, дисфункцію євстахієвої труби (асоційована з гіпоплазією верхньої щелепи, призводить до хронічного серозного середнього отиту).

Дослідження, результати якого були опубліковані у 1987 році виявило, що краніофаціальні аномалії тісно пов’язані зі споживанням алкоголю, залежно від дози. Хоча порогу не було визначено, дані свідчать про те, що вживання понад 6 напоїв (90 мл етанолу) в день чітко пов’язано зі структурними дефектами  з врахуванням критичного періоду виникнення індукованої алкоголем тератогенністю приблизно в період запліднення.

При дослідженні 1989 року аналізували 595 народжень живих дітей від одноплідних вагітностей. Виявлено істотну кореляцію між споживанням алкоголю в перші 2 місяці вагітності та внутрішньоутробною затримкою розвитку і структурними аномаліями. Аналіз вживання алкоголю в інші періоди вагітності не продемонстрував істотної асоціації з вищенаведеними наслідками.

Проспективне дослідження, яке проводилось у 1974-1977 роках організацією охорони здоров’я в Північній Каліфорнії (Kaiser Permanente) з ціллю визначення, чи не значне (легке) або помірне споживання алкоголю асоціюватиметься з вродженими аномаліями.  До дослідження було включено 32870 жінок, з яких 15460 (47%) вживали алкоголь при вагітності, 17114 (52%)  заперечили такий факт, а 296 (1%) надали не повну інформацію стосовно вживання алкоголю.  З тих, які вживали алкоголь:  14502 (94%) в середньому менше одного напою в день, 793 (5%) – 1-2 напої на день, 127 (0,8%) – 3-5 напоїв у день, 38 (0,2%)  – 6 та більше напоїв на день. Загальна частота (великі та малі аномалії) була аналогічною в групі тих, які не вживали алкоголь і групі жінок з легким (< напою/день) та помірним (1-2 напої/день) рівнем споживання алкоголю: 78,1/1000, 77,3/1000 та 83,2/1000, відповідно.  Виявлено істотну тенденцію (р=0,034) з підвищенням рівня споживання алкоголю та вродженими вадами статевих органів (відсутність або гіпертрофія статевих губ, клітора, піхви; дефекти яєчників, фаллопієвих труб, матки; гіпоплазія або відсутність пеніса чи калитки; інтерсексуальні або не уточнені аномалії геніталій). Частота вад статевих органів на 1000 в групі жінок, які не вживали алкоголь та в 4 групах, в яких жінки його вживали була наступною: 2,8; 2,6; 6,3 та 26,3, відповідно. Частота мальформацій сечостатевої системи (крипторхізм, гіпоспадія, епіспадія) також відповідала наростаючій тенденції на 1000 жінок: 27,2; 27,5; 31,5; 47,2; 78,9 (р для тренду 0,04), відповідно. В цьому дослідженні не виявлено підвищення інших вад, які часто асоціюються з ФАС.

Виявлено чітку асоціацію між помірним вживанням алкоголю (>30 мл абсолютного алкоголю двічі на тиждень) та спонтанними абортами ІІ триместру (15-27 тижнів). Вживання алкоголю в такій кількості може підвищити ризик самовільного переривання в 2-4 рази, ймовірно, він діє як гострий фетальний токсин.  Споживання менших кількостей алкоголю, 1 напою (приблизно 15 мл абсолютного алкоголю) на тиждень, не асоціювалось з підвищеним рівнем самовільного переривання, згідно з повідомленням 1989 року.

Два повідомлення описали дефекти нервової трубки в 6 немовлят, які зазнали впливу високих доз алкоголю на ранніх термінах вагітності. В 5 дітей – люмбосакральне менінгомієлоцеле, в 1 дитини – аненцефалія. Одна дитина також мала вивих стегна та клишоногість.

У 1985 році запропонували асоціацію між вживанням алкоголю матір’ю та клишоногістю. Цю ваду діагностували у 3 з 43 немовлят, ця частота істотно перевищує очікувану (р<0,00001).

У дизиготних близнюків, мама яких вживала 150-180 мл абсолютного етанолу в перші 10 тижнів вагітності, діагностували гастрошизис. Хоча асоціацію не можна встановити, автори вважають (бездоказово), що вада спричинена впливом алкоголю.

Повідомлення 1982 року описало 4 дітей матерів, які споживають алкоголь, з клінічними та лабораторними комбінованими ознаками ФАС та синдрому Ді Джорджі.  Ряд ознак цих синдромів подібні, включно з краніофаціальними, серцево-судинними, неврологічними, нирковими, імунними вадами. До не подібних ознак відносяться гіпопаратиреоз (частина синдрому Ді Джорджі) та скелетні аномалії (частина ФАС).

У 2-річної дівчинки, мама якої зловживала великими дозами алкоголю на ранніх термінах вагітності, діагностували не звичну хромосомну аномалію: ізохромосому довгого плеча хромосоми 9 – 46,ХХ,-9,+і(9q). У дитини були присутні ознаки ФАС, включно із затримкою розвитку. Зв’язок між хромосомною аномалією та алкоголем не з’ясовано.

Проспективний аналіз 31604 вагітностей виявив різке зростання відсотка новонароджених вагою нижче 10 перцентилю із зростанням частоти споживання алкоголю матерями. В порівнянні з жінками, які не вживали алкоголь, середня вага новонароджених зменшувалась на 14 грам в тих, що випивали менше 1 напою в день та 165 грам в тих, які випивали 3-5 напоїв в день. Ризик затримки росту суттєво підвищувався при вживанні 1-2 напоїв щодня. Інші дослідники виявили, що вживання понад 100 грамів абсолютного алкоголю на тиждень на момент запліднення підвищувало ризик народження дітей із затримкою розвитку. Цей ризик вдвічі перевищував показник у жінок, які споживали до 50 грам на тиждень. Важливим є той факт, що зменшення споживання алкоголю на пізніх термінах вагітності не зменшує ризику затримки розвитку. Однак, повідомлення 1983 року виявило, що жінки, які значно зловживають алкоголем, почали зменшувати споживання алкоголю в ІІ триместрі, затримка розвитку також зменшувалась, хоча частота вроджених вад  була очевидною. У дітей жінок, які споживали в середньому 20 мл алкоголю в день, визначено зменшення окружності голови в порівнянні з дітьми матерів, що не вживають алкоголь. В цьому ж дослідженні частота великих вад у алкоголіків та не алкоголіків становила 1,2% проти 0%. Автори дійшли висновку про відсутність безпечного рівня споживання алкоголю вагітними.

Продемонстровано, що споживання алкоголю подавляє дихання плода. 11 жінок в терміні 37-40 тижнів отримали 0,25 грам/кг етанолу. Через 30 хвилин дихальні рухи плода були повністю подавлені на 3 години. Не було впливу на інші рухи плода та частоту серцевих скорочень. Однак, повідомлення 1986 року описало 4 жінок, госпіталізованих з приводу вираженої алкогольної інтоксикації. Через підозрюваний дистрес плода проведено ургентний кесаревий розтин в 1 випадку, здорова дитина не демонструвала ознак гіпоксії. В плодів 3 інших жінок серцебиття нормалізувалось за 11-14 годин, коли жінки протверезіли.

У 1987 році опубліковано результати дослідження зв’язку між материнським алкоголізмом та ризиком респіраторного дистрес синдрому в немовлят. З 531 дитини в дослідженні 134 народились у терміні 28-36 тижнів.  134 недоношених немовлят поділили за отриманою дозою алкоголю на 1 прийом: 58 не вживали; 21 – епізодично (<15 мл); 15 – соціально (15-30 мл); 12 – запої (>75 мл); 28 – алкоголізм. Частота респіраторного дистрес синдрому в 5-ти групах була наступною: 44,8%, 38,1%, 26,7%, 16,7%, та 21,4%, відповідно.  Різниця між тими, хто не вживає алкоголь та алкоголіками була істотною (р<0,05). Зниження частоти респіраторного дистрес синдрому із зростанням споживання алкоголю було істотним (р<0,02). Корекція на паління, гестаційний вік, вагу новонароджених, оцінку за шкалою Апгар, стать не вплинула на попередні дані. Автори дійшли висновку, що хронічний алкоголізм може посилювати дозрівання легень плода.

Синдром відміни продемонстровано у дітей матерів, які споживали в середньому 630 мл алкоголю на тиждень протягом вагітності. В порівнянні з дітьми, матері яких вживали аналогічну кількість алкоголю тільки на ранніх термінах вагітності або взагалі не вживали у дітей жінок, які сильно зловживали алкоголем істотно зростала частота синдрому відміни. Не виявлено різниці між дітьми з впливом тільки на ранніх термінах вагітності та тими, хто не знаходився під таким впливом. У віці 4-6 тижнів виявляли дратівливість і тремор, що може бути обумовлено специфічним впливом етанолу на головний мозок плода, а не синдромом відміни чи недоношеністю. Стійку гіперсинхронність електроенцефалограми спостерігали у немовлят матерів, які випивали понад 60 мл алкоголю в день протягом вагітності. Такі електроенцефалографічні зміни спостерігали за відсутності дизморфологічних рис і  автори запропонували додати їх до переліку ознак ФАС.

Комбінацію ФАС та гідантоїнового синдрому описано в ряді повідомлень. У немовлят були риси впливу алкоголю та гідантоїну.  Було припущено карциногенність цих агентів, виходячи з випадків гангліонейробластоми у хлопчика віком 35 місяців та хвороби Ходжкіна у дівчинки віком 45 місяців, обоє з комбінацією цих двох синдромів (див. статтю Фенітоїн). Також повідомлено про карциному надниркових залоз у 13-річної дівчинки з ФАС. Ці знахідки можуть бути випадковими, але є потреба у тривалому спостереженні за дітьми з ФАС.

У 1981 році повідомили про  незвичний випадок ФАС.  Жінка протягом вагітності вживала щоденно по 480-840 мл без рецептурного препарату від кашлю. Цей сироп містив 9,5% алкоголю, таким чином, жінка споживала 45,6-79,8 мл етанолу щодня. Немовля мало типові риси ФАС, а також  пупкову килу та гіпоплазію статевих губ. Крім цього спостерігали дратівливість, тремор, гіпертонус.

Вживання пива.

Припускається, що споживачі пива мають вищий ризик народження уражених алкоголем дітей, аніж споживачі інших алкогольних напоїв. 6 порцій пива еквівалентні 3 унціям абсолютного алкоголю (1 унція – 30 мл). Така добова доза асоціюється в деяких дослідженнях зі зниженням ваги новонароджених та істотним підвищенням анатомічних аномалій. Зі вживанням пива може бути пов’язана гіпонатріемія з наступним несприятливим впливом на мієлінізацію нервових волокон.

Зловживання алкоголем батьком.

Підозра на те, що важка алкогольна залежність батька перед заплідненням призводить до ФАС не підтвердилась. У звіті ради Американської медичної асоціації зазначено, що затримка розвитку та деякі несприятливі аспекти внутрішньоутробного розвитку можуть обумовлюватись впливом алкоголізму батька, проте переконливі докази повного ФАС при такому впливі відсутні.  Група авторів опублікувала два повідомлення з наведенням доказів на підтримку асоціації між «регулярним вживанням» алкоголю чоловіком [майбутнім батьком] за місяць до запліднення та вагою новонародженого.  «Регулярне вживання» визначили як «вживання в середньому, принаймні,  30 мл етанолу щоденно або 75 та більше мл одноразово, принаймні, раз на місяць». Епізодичний прийом алкоголю (запої) визначили, як споживання в меншій кількості, ніж при регулярному споживанні. Середня вага 174 новонароджених – 3465 грам – батьків [чоловіків], «регулярних споживачів», була на 181 грам нижчою за аналогічний показник у 203 новонароджених від батьків [чоловіків], які були визначені як епізодичні споживачі алкоголю, це істотна різниця (p<0,001). Регресійний аналіз прогнозував зниження ваги новонароджених на 137 грам. Показники категоризували за статтю (хлопчики 3561 проти 3733 грам, дівчатка 3364 проти 3538 грам), відсотком немовлят вагою <3000 грам (15% проти 9%), відсотком немовлят вагою >4000 грам (12% проти 23%), що продемонструвало статистичну значимість. Наступні показники не залежали від впливу алкоголізму батька: ріст, окружність голови, гестаційний вік, оцінка за шкалою Апгар.  Врахування обставин матерів – алкоголізму, паління, вживання марихуани – не впливало на статистичну значимість показників. Аналіз 20 досліджуваних репродуктивних показників та соціально-економічних варіантів, включно з  палінням та використанням марихуани батьком, не вплинули  на попередній результат. У дітей батьків [чоловічої статі], регулярних споживачів алкоголю, не виявлено підвищення частоти структурних дефектів, проте вибірка була замалою. На противагу цим даним інші вчені не знайшли зв’язку між алкоголізмом батьків [чоловічої статі] та вагою новонароджених. Тому є потреба у проведенні додаткових досліджень, оскільки біологічні механізми запропонованої асоціації залишаються не визначеними.

Безпечного рівня вживання алкоголю при вагітності не встановлено. Американська рада з науки та охорони здоров’я рекомендує обмежити вживання алкоголю при вагітності до кількості, яка не перевищує 2 напоїв на добу (1 унція або 30 мл абсолютного алкоголю).

Однак, найкращою рекомендацією для вагітних та жінок, які планують вагітність, є утримання від прийому алкоголю взагалі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хронічний вплив алкоголю з грудного молока несприятливо впиває на психомоторний розвиток немовлят, згідно повідомлення 1989 року. З 400 немовлят 153 годувались матерями, яких класифікували як «важкі» алкоголіки (середнє споживання на день 1 унції етанолу  або біля 2 напоїв, або жінки із запоями, які споживали 2,5 унції чи більше етанолу одноразово). До цієї групи жінок переважно увійшли білошкірі освічені представниці середнього класу, які належали до організацій охорони здоров’я. В ході дослідження визначали розумовий та психомоторний розвиток новонароджених у віці 1 року за допомогою шкали  Бейлі (Bayley Scales of Infant Development). Розумовий розвиток не був пов’язаним зі споживанням алкоголю матір’ю під час грудного вигодовування. На противагу цьому, психомоторний розвиток залежав від цього факту та спожитої дози (р=0,006, лінійний тренд). Середній індекс психомоторного розвитку (Psychomotor Development Index (PDI) немовлят матерів, які споживали, принаймні, 1 напій в день становив 98, в порівнянні з показником 103 у дітей матерів, які вживали меншу кількість алкоголю (р<0,01). Зниження цього показника було суттєвішим при виключно грудному вигодовуванні. Регресійний аналіз передбачив, що PDI у немовлят на виключно грудному вигодовуванні при вживанні 2-х напоїв щоденно знижуватиметься на 7,5 балів.  Ці асоціації не змінювались навіть після корекції на 100 потенційних супутніх факторів, включно з палінням, вживанням марихуани, кофеїну у великій кількості, які враховували при вагітності та перші три місяці після народження. Автори застерігають, що, можливо, ці результати не слід екстраполювати на інші вибірки.

Токсичний метаболіт етанолу – ацетальдегід – мабуть, не проникає до грудного молока навіть при значному рівні в сироватці матері. Одне дослідження визначило кількість алкоголю, яку отримає немовля при одному годуванні у випадку концентрації в крові матері 100 мл/дл (еквівалент важкого алкоголізму) – 164 мг – це значна кількість.

Якщо концентрація в крові матері сягає 300 мг/дл у дитини можлива помірна седація. Повідомлення 1937 року описало випадок отруєння алкоголем 8-денної дитини, чия мама випила цілу пляшку  портвейну (750 мл). В цієї дитини спостерігали глибокий сон, відсутність відповіді на больову стимуляцію, аномальні рефлекси, слабо реактивні зіниці. В крові немовляти визначили алкоголь. Дитина швидко, без ускладнень одужала. У дітей матерів-алкоголіків спостерігали наступні ускладнення: потенціювання гіпотромботичної кровотечі, псевдо Кушинга синдром, вплив на рефлекс виділення грудного молока.

Хоча тільки невелика кількість спожитого матір’ю алкоголю впливає на немовля на грудному вигодовуванні, але через знижений рівень активності алкогольдегідрогенази в печінці здатність детоксикувати алкоголь у новонародженими в перші тижні життя вдвічі нижча за показник у дорослих. Алкоголь змінює смак грудного молока, а немовлята мають здатність це відчувати. Згідно з одним повідомленням, немовлята споживають більше молока із зміненим алкоголем смаком, в порівнянні з молоком буз вмісту алкоголю. Відзначено, що пиво також змінює смак грудного молока.

Через ризик токсичності для немовляти на грудному вигодовуванні найбезпечнішою рекомендацією є утримання від грудного вигодовування, щоб знизити рівень алкоголю в молоці.

Висновки:

• Тривале вживання алкоголю матір’ю може призвести до седації, затримки фізичного та психомоторного розвитку немовляти;
• Не зважаючи на невелике підвищення рівня пролактину, гострий вплив алкоголю призводить до седації, пригнічує секрецію окситоцину в матері, впливаючи на рефлекс «вигнання» грудного молока/рефлекс окситоцину – зменшує продукцію грудного молока на 10-25%;
• Надмірне гостре вживання алкоголю може індукувати кому, судоми, загрозу смерті у дитини;
• Безалкогольне пиво (0,0%) та безалкогольні напої (<1%) допускаються при лактації;
• Алкоголь змінює смак грудного молока;
• Час утримання від годування після епізодичного вживання алкоголю матір’ю для повного видалення з молока та крові залежить від ваги матері (чим менша вага, тим цей час довший) та кількості випитого алкоголю (чим більша кількість, тим довший час). Рекомендовано утриматись від грудного вигодовування на 2,5 години після кожних випитих 10-12 грам алкоголю, в саме: 330 мл 4,5% пива, 120 мл 12% вина, 1 чарки 40-50% лікеру. Пропонується утриматись від грудного вигодовування жінці вагою 60 кг на наступний час: при споживанні 1 стакана вина – на 2,5 години, 660 мл пива – на 5 годин, 3-х чарок лікеру – на 7,5 годин. Більш детально в таблиці та супроводі до неї в кінці розділу;
• Деякі медичні препарати містять високі концентрації алкоголю в якості допоміжної речовини і тому є несумісними з грудним вигодовуванням;
• Якщо мати вжила алкоголь, то слід уникати спільного перебування на одному ліжку з немовлям;
• Місцеве застосування алкоголю для дезінфекції сумісне з грудним вигодовуванням;

Нижче наводиться таблиця з результатами дослідження від програми Motherisk (Торонто), де детально вказано, в залежності від ваги жінки та кількості випитих алкогольних напоїв, через який час алкоголь вже не виявлятиметься в грудному молоці. Застереження від авторів дослідження: ці дані оприлюднюються, в жодному випадку, не для заохочення вживання алкоголю як при вагітності, так і в період грудного вигодовування, жінок слід інформувати про несприятливий вплив будь-якої дози алкоголю на немовля на грудному вигодовуванні, але якщо, не дивлячись на попередження, жінка не відмовилась від алкогольних напоїв і стурбована щодо впливу на плід, то вона може призупинити грудне вигодовування на визначену кількість часу до повного виведення алкоголю з грудного молока, в залежності від ваги самої жінки та кількості випитого.

 Коментар до таблиці від авторів: час розраховувався від початку прийому алкоголю; використані припущення: метаболізм алкоголю сталий – 15 мг/дл; ріст жінки 162,56 см (5 футів 4 дюйми); 1 напій -340 грам (12 унцій)  5% пива або 141,75 грам (5 унцій) 11% вина, або 42,53 грами (1,5 унцій) 40% лікеру;

Незважаючи на всі зазначені вище обставини, Американська академія педіатрії у 2001 році визнала етанол сумісним з грудним вигодовування, в той же час визнаючи можливість виникнення несприятливих наслідків. Інститут медицини рекомендує максимальним щоденним споживанням визнати 0,5 грам/кг етанолу.

Проте найкращою рекомендацією є повна відмова від вживання алкоголю в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Данські дослідники проспективно спостерігали за парами, які планували вагітність,  моніторуючии споживання алкоголю протягом тижня, в який очікувалось запліднення. У жінок, які випивали 5 напоїв або менше, відзначили зниження фертильності. Не виявлено асоціації між фертильністю пари та вживанням алкоголю чоловіком. Ця ж група вчених опублікувала результати перехресного дослідження, оцінивши та співставивши вживання етанолу з показниками сперми і репродуктивних гормонів. Із вживанням етанолу асоціювались зниження глобуліну, зв’язуючого статеві гормони та підвищення вільного естрадіолу і тестостерону, проте без зміни показників спермограми (без чітких доказів). Інші дослідження не продемонстрували статистично значимої асоціації між самоповідомленням про вживання етанолу та показниками сперми. Хронічний алкоголізм у чоловіків асоціюється з гіпогонадизмом, імпотенцією, аномаліями сперми. Деякі оглядачі припустили, що у 80% чоловіків з хронічним алкоголізмом присутні, до певного ступеня, атрофія яєчок, гінекомастія, неплідність, та або зниження лібідо.

Ресурси ОМНІ-мережі:

• 9 вересня – Міжнародний день запобігання фетальному алкогольному спектру порушень (ФАСП). Сайт «Міжнародний благодійний фонд “ОМНІ-мережа для дітей”.
• Сайт«I.B.I.S. – Вроджені вади розвитку: Міжнародна інформаційна система» (http://ukr.ibis-birthdefects.org/?s=фас).
• Сайт «Clinical Eye Openers» (http://ceo.medword.net/).
• Каруселі – «Ілюстровані ідеї в медичній термінології – алкоголь та порушення прив’язаності».
• Вебінари з майстер-класами про тератогенез алкоголю:
  • Діти та алкоголь: корені і перспективи
  • Діти та алкоголь: семіологія
  • Діти та алкоголь: патогенез
  • Діти та алкоголь: профілактика і опіка
• Kenneth Warren «Фетальний алкогольний синдром. Минуле, сьогодення та майбутнє» (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism).
• L. Jones «Клінічний огляд дитини з фетальним алкогольним синдромом» (Department of Pediatrics, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA).
• Розуміння ФАСП та підтримка дітей з ФАСП. Посібник для батьків, опікунів, вчителів, психологів та лікарів. Львів, 2016. ISBN: 978-966-2501-31-5.
• “MILE”: Навчальна програма інтерактивного вивчення математики.
• Програма розвитку адаптивних навичок “GoFAR”.

Адаптовано за матеріалами:

1. 1. National Organization on Fetal Alcohol Syndrome – (800) 66-NOFAS (http://nofas.org/).
   2. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
   3. Jones KL. The effects of alcohol on fetal development. Birth Def Res C 2011; 93: 3–11.
   4. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
   5. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
   6. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
   7. Niebyl, J, Simpson, J. Teratology and Drugs in Pregnancy.  Libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228)2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
   8. Сайт «Birth Defects Research and Prevention”. Teratology Primer, 3^rdEdition.
   9. Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASDs). Сайт «CDC. Centers for disease Control and Prevention”.
   10. Вроджені вади розвитку – Полісся – Чорнобиль: збірник наукових праць/ під ред. В. Вертелецького. – Львів, 2016. – 255 с.
   11. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501469/.
   12. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/alcohol/synonym/).
   13. Reece-Stremtan S, Marinelli KA. ABM clinical protocol #21: guidelines for breastfeeding and substance use or substance use disorder, revised 2015. Breastfeed Med. 2015 Apr;10(3):135-41. doi: 10.1089/bfm.2015.9992. PMID: 25836677; PMCID: PMC4378642.
   14. Ho, E.; Collantes, A.; Kapur, B.M.; Moretti, M.; Koren, G. Alcohol and breast feeding: calculation of time to zero level in milk. Biol Neonate. 2001, 80(3), 219-22. doi: 10.1159/000047146. PMID: 11585986.

 

Адаптовано 10.01.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.01.2021 р.

Група/призначення:

Офтальмологічні засоби; засоби, які застосовують при захворюваннях судин ока.

Це пегільований модифікований олігонуклеотид, який з високою специфічністю і афінністю зв’язується з ізоформою фактора росту ендотелію судин (ФРЕС165)/судинного ендотеліального фактора росту, пригнічуючи його активність.

Альтернативні назви / синоніми:

Макуген, пегаптаніб офтальмологічний.

Діюча речовина: пегаптаніб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання пегаптанібу офтальмологічного при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє краще оцінити ембріо/фетальний ризик. Однак, дуже низький рівень в плазмі, ймовірно, попереджає проникнення клінічно значимої кількості препарату до ембріону/плоду. Тому, якщо жінка потребує лікування пегаптанібом, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей. У вагітних тварин не відзначали материнської токсичності, тератогенності, загибелі плодів на фоні добової внутрішньовенної дози, яка у 700 разів перевищувала рекомендовану для людини дозу 0,3 мг, виходячи з площі поверхні тіла.

Досліджень карциногенності та фертильності не проводилось. Дослідження мутагенності та кластогенності з пегаптанібом та його мономерними складовими нуклеотидами були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Пегаптаніб призначається для лікування вікової макулярної дегенерації, вводиться в дозі 0,3 мг в скловидне тіло кожні 6 тижнів. При введені дози 3 мг (10-кратної рекомендованій) середня максимальна концентрація в плазмі становила 80 нг/мл і спостерігалась протягом 1-4 днів. Період напіввиведення з плазми становить 10 днів. Пегаптаніб метаболізується, але кількість не встановлена.

Інший препарат цього класу ранібізумаб.

Невідомо, чи пегаптаніб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага не припускає впливу на ембріон/плід, а період напіввиведення з плазми дуже довгий. Якщо навіть препарат проникне через плаценту, дуже низький рівень в плазмі обмежуватиме кількість препарату, яка досягне ембріону/плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання пегаптанібу при лактації у людини. Довгий період напіввиведення (близько 10 днів), молекулярна вага та дуже низька концентрація в плазмі не припускають екскреції до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні не відомий, але, ймовірно, клінічно не значимий. Якщо жінка потребує лікування пегаптанібом, їй не слід відмовлятись від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

 

Адаптовано 10.01.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.01.2021 р.