Назва англійською мовою: arformoterol.

Група/призначення: бронходилятатор.

Покази: бронхіальна астма та хронічне обструктивне захворювання легень.

Альтернативні назви/синоніми: брована.

Діюча речовина: арформотерол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання амфотеролу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Відомо, що інші β-адренергіні антагоністи  впливають на скорочення матки (наприклад, тербуталін), проте такого не очікується від арформотеролу, через те, що при інгаляціях рівень системного всмоктування дуже низький.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При введенні вагітним щурам пероральних доз, які призводили до впливу, у 370 раз вищого за отримуваний у людини при використанні максимальної рекомендованої добової інгаляційної дози, виходячи з AUC*, спостерігали омфалоцеле (пупкову килу). При впливі на рівні в 1100 разів вищому від отримуваного в людини, відзначали підвищення частоти втрати дитинчат при народженні, в період лактації та зменшення їхньої ваги. Затримку розвитку діагностували на фоні дози, яка чинила вплив 2400 кратний отримуваному у людини при використанні максимальної рекомендованої добової інгаляційної дози. У вагітних кролів на фоні дози, яка чинила вплив у 8400 разів вищий від отримуванго в людини, виявляли неправильно розташовану нирку. Дози, які приблизно у ≥22000 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, спричиняли брахідактилію, розширення бульбарної частини аорти, кісти печінки, лобулярну дизгенезію легенів, інтравентрикулярний дефект серцевої перетинки. Найвища доза (приблизно в 43000 разів вища від максимально рекомендованої, виходячи з площі поверхні тіла) призводила до ембріолетальності, доза, в 22000 разів вища від максимально рекомендованої для людини, зменшувала вагу дитинчат. Доза ≤4900 від максимальної рекомендованої для людини не призводила до тератогенних ефектів.

Дворічне дослідження карциногенності проводилось у мишей (перорально) та кролів (інгаляційно). У самок мишей відзначали залежне від дози підвищення частоти стромальних поліпів матки та шийки, саркоми стромальних клітин при впливі, 70-кратному максимальній рекомендованій дозі. У самок щурів вплив на рівні 130 разів від максимальної рекомендованої добової дози спричиняв підвищення частоти аденоми та карциноми С-клітин щитоподібної залози. Не виявлено пухлин на фоні 55-кратного від максимальної рекомендованої добової дози впливу. Арформотерол не продемонстрував мутагенності та кластогенності в численних дослідженнях. Не виявлено впливу на фертильність і репродуктивну поведінку при використанні пероральних доз (доза, в 2700 разів вища за максимальну рекомендовану добову для людини, виходячи з площі поверхні тіла).

Інформація щодо впливу на плід:

Арформотерол є селективним тривалої дії агоністом β2-адренергічних рецепторів, який діє як бронходилятатор. Це R-енантіомер формотеролу з подвійною силою рацемічного формотеролу. Арформотерол – це розчин, який застосовують за допомогою небулайзера.

Системна біодоступність арформотеролу дуже низька, концентрація найнижча у невагітних пацієнтів. Препарат екстенсивно метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми на рівні 52-65%, середній період напіввиведення становить 26 годин.

Невідомо, чи армоферол проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками, подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер. Однак, мінімальна кількість, яка проникатиме до системної циркуляції, видається клінічно не значимою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання арформотеролу в період лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми, подовжений термінальний період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока. Проте, мінімальна кількість, яка проникатиме до системної циркуляції, як здається не представлятиме ризику для немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501590/.

Адаптовано 25.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2021 р.

Назва англійською мовою: formoterol.

Група/призначення: бронходилятатор.

Покази: бронхіальна астма та хронічне обструктивне захворювання легень.

Альтернативні назви/синоніми: фораділ, перфороміст.

Комбіновані препарати: симбікорт (формотерол та будесонід), дулера (формотерол та мометазон), бевеспі (формотерол та глікопіролат), дуаклір (формотерол та аклідинію бромід).

Діюча речовина: формотерол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте обмежений досвід застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Агоністи β-адренергетиків (албутерол і тербуталін) використовуються в якості токолітиків, потенційним ускладненням є пригнічення скорочення матки та пологів. Хоча підшкірно введений формотерол у гризунів має потужну токолітичну активність, така якість препарату не вивчалась у людини. Крім того, системна біодоступність препарату після інгаляційного введення занадто низька для пригнічення активності матки. В одному дослідженні з 5 передчасних пологів 4 жінки використовували інгаляційно формотерол. Іншими потужними токсичними ефектами формотеролу є гіперглікемія у матері (особливо при діабеті), що призводить до гіпоглікемії у новонароджених та набряк легень у матері (особливо при використанні разом з кортикостероїдами). Проте відома концентрація формотеролу в плазмі є замалою для спричинення таких токсичних ефектів. Якщо вагітна потребує призначення β-адренергічних бронходилятаторів, препаратами вибору є албутерол або сальметерол, з якими накопичено великий досвід використання при вагітності. Але якщо до вагітності жінка інгаляційний формотерол був ефективним, буде доцільним продовжити лікування і при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів пероральні дози, які у 2000 разів перевищували максимальну рекомендовану добову інгаляційну дозу для людини, виходячи з площі поверхні тіла, або вищі, введені на пізніх термінах вагітності, призводили до мертвонароджень та смертності новонароджених. Таких наслідків не спостерігали при використанні 70-кратної дози. Пероральні дози, 70-кратні максимальній рекомендованій добовій інгаляційній для людини дозі або вищі, призначені в період органогенезу, спричиняли затримку осифікації, 200-кратні та вищі дози – зменшення ваги плодів. Пероральне введення формотеролу вагітним щурам та кролям не призводило до формування вроджених мальформацій.

Довготривалі дослідження з використанням високих доз продемонстрували карциногенність у мишей і щурів (дози 25- та 45-кратні, виходячи з AUC* відповідно).

Формотерол не продемонстрував кластогенності в численних дослідженнях та порушував фертильності у щурів. Дослідження in vitro та in vivo у мишей та щурів показали потужне пригнічення скорочень матки формотеролом.  Токолітична активність формотеролу в 1000 разів перевищує таку ж  властивість  ритодрину.

Інформація щодо впливу на плід:

Формотерол є селективним тривалої дії агоністом β2-адренергічних рецепторів, який діє як бронходилятатор.

Рівень зв’язування з білками плазми на рівні 61-64% (31-38% з альбуміном), середній період напіввиведення складає 10 годин.

Невідомо, чи формоферол проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками, подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер. Концентрація в плазмі після дворазового добового введення коливалась від 4,0 до 8,8 пг/мл, таким чином плацентарному трансферу буде доступною  незначна кількість препарату.

Постмаркетингове дослідження 2002 року в Англії повідомило про результати 34 вагітностей 33 жінок, які зазнали впливу формотеролу.  В 31 випадку вплив відбувався у І триместрі з наступними результатами: 20 доношених вагітностей, 5 передчасних пологів (31-36 тижнів вагітності), 3 спонтанні аборти, 3 медичні переривання вагітності. Всі недоношені новонароджені мали аномальний серцевий ритм, а доношена дитина – пілоростеноз. На момент пологів лікування формотеролом тривало в 16 з 25 вагітностей, включно з передчасними пологами. Три жінки почали лікування в ІІ або ІІІ триместрі і всі народили доношених дітей. Додаткова вагітність з невизначеним впливом закінчилась самовільним перериванням.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання формотеролу в період лактації у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми, подовжений термінальний період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока. Проте, дуже низька концентрація в плазмі зменшуватиме кількість препарату, яка впливатиме на немовля.

Тербуталін, інший агоніст β-адренергетиків був у 2001 році класифікований Американською академією педіатрії як сумісний з грудним вигодовуванням. Таким чином, інгаляційне лікування формотеролом, ймовірно, є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500788/.

Адаптовано 25.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2021 р.

Назва англійською мовою: apixaban.

Група/призначення:

Антикоагулянти, прямий інгібітор фактору Ха.

Альтернативні назви/синоніми: еліквіс.

Діюча речовина: апіксабан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; потенційний ризик.

Рекомендації при лактації:

Практично відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання апіксабану при вагітності у людини. Дослідження in vitro продемонструвало швидке проникнення препарату через плаценту. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода.

Кровотечі у матері під час вагітності та пологів, так само як і кровотечі у плода або новонародженого становлять ризик, позаяк не має способу усунути дію антикоагулянту, яка триває приблизно 24 години. Лікування тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії не є затвердженим показом для призначення апіксабану, тобто, не слід призначати апіксабан у цих випадках, оскільки препаратом вибору є гепарин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження  проводились у мишей, щурів, кролів. У цих видів тварин введення апіксабану від моменту імплантації до завершення вагітності не асоціювалось з підвищеним ризиком мальформацій у плодів або загибеллю матері чи плода внаслідок кровотечі. Проте у мишей, щурів і кролів на фоні доз, які перевищували вплив у людини незв’язаної сполуки, виходячи з AUC* при застосуванні максимальної рекомендованої для людини дози 5 мг двічі на день відповідно у 19, 4 та 1 раз відзначали підвищення частоти кровотеч у матерів.

Дворічне дослідження у мишей і щурів не виявило карциногенності. Різні дослідження мутагенності та кластогенності були негативними. Згідно з інструкцією до препарату у самців і самок щурів, які отримували дози, що у 3 та 4 рази відповідно перевищували максимальну рекомендовану для людини, не спостерігали несприятливого впливу на фертильність. У щурів 5-кратні максимальній рекомендованій для людини дози, призначені від моменту імплантації і до завершення лактації не призводили до несприятливих наслідків у потомства чоловічої статі. У потомства жіночої статі відзначали зниження показників спарювання та фертильності.

Згідно з наданими до FDA даними, лікування апіксабаном ювенільних самців щурів дозою 600 мг/кг призводило до дегенерації яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Апіксабан є пероральним потужним зворотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактораХа, інший препарат цього класу – ривароксабан. Призначається для зменшення ризику інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

Препарат частково метаболізується до неактивних метаболітів (25%). Рівень зв’язування з білками плазми становить 87%. Період напіввиведення триває приблизно 6 годин внаслідок пролонгованої абсорбції, введення повторних доз призводить до тривалості ефективного періоду напіввиведення до 12 годин.

Виходячи з молекулярної ваги, часткового метаболізму, помірного рівня зв’язування з білками, довгого ефективного періоду напіввиведення, незв’язаний апіксабан проникає через плаценту у людини з очікуваною концентрацією в пуповинній крові на рівні 35-90% від показника в крові матері.

Дослідження з використанням антикоагулянтів прямої дії в період вагітності з аналізом інформації щодо окремих випадків визначило співвідношення шансів для апіксабану на рівні 6,76, 95% ДІ 2,99-15,25 у жінок із спонтанними абортами. Результати 38 вагітностей з впливом апіксабану були наступними: 21 народжена живою дитина, 10 самовільних переривань, 7 медичних абортів. В однієї дитини діагностували хондродисплазію, в іншої – розширення сечоводу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Апіксабан концентрується в молоці щурів.

Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми та довгий період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока.

Пік концентрації в грудному молоці жінки після дози 5 мг двічі на день становив 0,25 мкг/мл. Підраховано, що немовля отримає 18% від материнської дози, скорегованої на вагу.

Наслідки такого впливу для немовляти невідомі. Однак, повідомляється про кровотечі (шлунково-кишкові, внутрішньочерепні, внутрішньо очні) у дорослих, які можуть призводити до летального результату.

Тому найбезпечнішою рекомендаацією є відмова від грудного вигодовування у випадку лікування апіксабаном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500741/.

Адаптовано 18.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2021 р.

Назва англійською мовою: apomorphine.

Група/призначення:

Протипаркінсонічні засоби. Допамінергічні засоби. Агоністи допаміну.

Альтернативні назви/синоніми: дацептон, юприма.

Діюча речовина: апоморфін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання апоморфіну на ранніх термінах вагітності. У випадку призначення в пологах препарат не асоціювався з несприятливими наслідками. Обмежені дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо/фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При впливі на самок щурів від 13 дня вагітності до 21 постнатального дня спостерігали посилення маскулінізації потомства чоловічої статі.

Досліджень карциногенності не проводилось. Препарат продемонстрував мутагенність в бактеріальному тесті Еймса та дослідженні лімфоми у мишей. Кластогенні ефекти відзначали при аналізі хромосомних аберацій в лімфоцитах людини та дослідженні лімфоми у мишей. Мікроядерний аналіз у мишей був негативним. Підшкірні дози, які становили 0,6 від максимальної рекомендованої дози для людини, призводили до несприятливого впливу на фертильність у самців щурів. У макаки резус дози 0,6 від та на рівні максимальної у людини спричиняли зменшення ваги яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Апоморфін, введений підшкірно, призначається для лікування моторних флуктуацій (феномен «включення-виключення») у пацієнтів з хворобою Паркінсона, стан яких недостатньо контролюється пероральними протипаркінсонічними препаратами.

Середній період напіввиведення становить 40 хвилин, інформація про ступінь зв’язування з білками відсутня. Метаболізм препарату невідомий.

Немає інших препаратів цього класу.

Невідомо, чи апоморфін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але короткий період напіввиведення обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

Відсутня інформація про лікування апоморфіном хвороби Паркінсона в період вагітності. Три невеликі дослідження оцінювали призначення апоморфіну в пологах, щоб викликати блювоту або мінімізувати несприятливий вплив скополаміну. В першому дослідженні 3 мг апоморфіну розміщували у 10 мл фізіологічного розчину, а пацієнтам призначали 1 мл кожні 15 секунд до появи блювоти; загальна кількість препарату не відома.  У 30 дітей оцінка за шкалою Апгар була в межах норми на 1-й та 5-й хвилинах.

В другому дослідженні 898 пацієнтів отримували 1/100 грам або 1/50 грам апоморфіну зі скополаміном в пологах. Серед новонароджених час початку дихання становив <60 секунд у 85,4%, у випадку часу початку дихання >1 хвилини: 12,9% потребували помірної реанімації і 0,9% – тривалих реанімаційних міроприємств. Частота загибелі плодів склала 0,8%.

В третьому дослідженні 530 пацієнткам в пологах призначали 1/100 грам або 1/50 грам апоморфіну внутрішньовенно або внутрішньом’язово із скополаміном. Серед 525 народжених живими 96,5% не потребували реанімаційних міроприємств. Вважається, що 5 випадків загибелі плодів та 3,5% немовлят, які потребували реанімації не були пов’язані з впливом апоморфіну-скополаміну.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання апоморфіну в період лактації у людини. Низька молекулярна вага припускає екскрецію препарату до грудного молока, але дуже короткий період напіввиведення (приблизно 40 хвилин) обмежуватиме вплив на немовля.

Найчастішими несприятливими наслідками у дорослих є позіхання, дискінезія, нудота, блювота, сонливість, запаморочення, ринорея, галюцинації, набряк, грудний біль, посилене потовиділення, почервоніння, блідість. Якщо жінка в період лактації отримує апоморфін, немовля слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537994/.

Адаптовано 18.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2021 р.

Назва англійською мовою: rivaroxaban.

Група/призначення:

Антикоагулянти, прямий інгібітор фактору Ха.

Альтернативні назви/синоніми: ксарелто.

Діюча речовина: ривароксабан.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Два повідомлення описали використання ривароксабану в період 38 вагітностей у людини. В одного виду тварин спостерігали ризик, але несприятливі наслідки для ембріону/плода могли бути обумовлені кровотечами у матері. Структурних аномалій не діагностували.

Кровотечі у матері під час вагітності та пологів, так само як і кровотечі у плода або новонародженого становлять ризик, позаяк не можна моніторувати стандартним лабораторним тестуванням і немає способу усунути дію антикоагулянту, яка триває приблизно 24 години. Тому препарат протипоказаний у вагітних. Крім того, лікування тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії не є затвердженим показом для призначення ривароксабану, тобто, не слід призначати ривароксабан у цих випадках, оскільки препаратом вибору є гепарин. В той же час, якщо жінка потребує лікування саме цим препаратом, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з пероральним ривароксабаном проводились у щурів і кролів. У щурів виникали материнські кровотечі (доза препарату невідома). Зниження ваги тіла спостерігали на фоні 14-кратного впливу відносно показника у людини при впливі незв’язаної сполуки, виходячи з AUC* при використанні найвищої рекомендованої дози 20 мг/добу.

Материнські кровотечі також виникали у кролів, які отримували дозу, що спричиняла вплив в період органогенезу в 4 рази вищий від отримуваного у людини. На фоні такої дози ембріо-фетальна токсичність у кролів включала підвищення частоти резорбції, зменшення числа народжених живими плодів, зменшення ваги плодів.

Виробник повідомив про те, що в пологах доза, 6-кратна рекомендованій для людини, викликала кровотечі в матерів та спричиняла загибель матерів і плодів (вид тварин не вказано).

Дворічне дослідження у мишей і щурів не виявило карциногенності. Дослідження мутагенності були негативними. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Ривароксабан є пероральним потужним зворотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, інший препарат цього класу – апіксабан. Призначається для зменшення ризику інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь для профілактики тромбозу глибоких вен у процесі заміни колінного або кульшового суглобу.

Ривароксабан частково метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми, переважно з альбуміном, становить 92-95%, термінальний період напіввиведення – 5-9 годин у здорових індивідів. Ауторадіографія продемонструвала, що помірна кількість ривароксабану проникає через плаценту у людини, це відповідає молекулярній вазі, обмеженому метаболізму та відносно довгому періоду напіввиведення. Однак, не було визначено конкретної кількості препарату, який проникає через плаценту, можливо, через високий рівень зв’язування з білками плазми. Дослідження 2015 року використало ex vivo модель плацентарної перфузії, продемонструвавши, що незв’язаний ривароксабан проникає через плаценту людини в кінці вагітності в двох напрямках: від матері до плода і від плода до матері.

Повідомлення 2014 року описало використання ривароксабану протягом перших 19 тижнів вагітності у 24-річної жінки. В анамнезі рецидивуюча  венозна тромбоемболія, позитивний тест на гепатит С, жінка палила та отримувала заміну терапію метадоном. Жінка також отримувала інсулін з приводу вперше діагностованого гестаційного діабету. Після того, як діагностували вагітність, було замінено ривароксабан на низькомолекулярний гепарин.

На 40 тижні вагітності народився хлопчик, якого затримали в лікарні для моніторування метадонового синдрому відміни. Обстеження у віці 13 тижнів не виявило відхилень.

Німецьке дослідження 2016 року описало результати 37 вагітностей з впливом ривароксабану. Всі жінки зазнали впливу препарату в І триместрі вагітності. 36 жінок перестали приймати препарат з моменту діагностики вагітності, а одна жінка продовжила лікування до 26 тижня. Результати цих вагітностей були наступними: 6 спонтанних абортів, 8 медичних абортів, 23 народжені живими дитини. Діагностовано 1 велику вроджену ваду (конотрункальна вада серця**) серед 37-ми вагітностей у жінки, в якої при попередній вагітності у плода діагностували вроджену ваду серця без впливу ривароксабану.  Також повідомляється про один випадок кровотечі під час хірургічного втручання з приводу завмерлої вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ривароксабану в період лактації у людини.

У 2012 році в статті про лікування тромбоемболії легеневої артерії  у вагітних стверджувалось без деталей, що препарат проникає до грудного молока. Це відповідає молекулярній вазі, обмеженому метаболізму, відносно довгому періоду напіввиведення (5-9 годин), але відносно високий рівень зв’язування з білками плазми (92-95%) може обмежувати екскрецію. Наслідки такого впливу для немовляти невідомі,  а кровотечі є потенційним ускладненням.

Допоки не буде отримано додаткових даних, найбезпечнішою рекомендацією є відмова від грудного вигодовування у випадку лікування ривароксабаном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500742/.

Адаптовано 18.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2021 р.

Назва англійською мовою: amoxapine.

Група/призначення: антидепресант.

Альтернативні назви / синоніми: асендін, асендіс.

Діюча речовина: амоксапін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про зв’язок амоксапіну з вродженими вадами. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Допоки не буде накопичено достатньо даних, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення амоксапіну в період органогенезу. Трициклічні антидепресанти потенційно спричиняють синдром відміни у немовлят при використанні перед пологами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження, які проводились у мишей, щурів, кролів, не продемонстрували тератогенності, а ембріотоксичність спостерігали у щурів і кролів, які отримували пероральну дозу на рівні рекомендованої для людини. На фоні пероральних доз, в 3-10 разів вищих від рекомендованих для людини, спостерігали внутрішньоутробну загибель, мертвонародження, зменшення ваги, зниження виживання на 0-4 дні життя.

Дослідження карциногенності у щурів продемонстрували гіперплазію клітин острівців підшлункової залози та аденокарциноми підшлункової залози, але значення цієї знахідки для людини невідоме. Досліджень мутагенності не проводилось. Вплив амоксапіну не значно зменшував парування у самців щурів  та подовжував естральний цикл у самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Амоксапін є трициклічним антидепресантом для полегшення симптомів депресії у пацієнтів з невротичними або реактивними депресивними розладами, ендогенною та психотичною депресією, депресією, яка супроводжується тривогою або збудженням.

Рівень зв’язування з білками становить 90%, період напіввиведення – 8 годин. Період напіввиведення одного основного метаболіту становить 30 годин.

Невідомо, чи амоксапін або його метаболіт проникає через плаценту. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускає такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме вплив на ембріон/плід. Відомо, що інші трициклічні антидепресанти проникають через плаценту (амітриптилін, іміпрамін).

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 19 новонароджених з впливом циклобензаприму в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Всього зареєстровано 3 (15,8%) великі вроджені вади при 1 очікуваній. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, серед яких не виявлено жодної. Хоча загальна частота вад висока, кількість випадків замала для висновків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Амоксапін та його метаболіт проникають до грудного молока. 29-річна жінка, яка страждала від депресії, отримувала приблизно 250 мг/день амоксапіну. У жінки розвинулись галакторея і олігоаменорея. Зразки молока отримували після 10 і 11 місяців лікування і виявляли амоксапін та активний метаболіт, 8-гідроксиамоксапін. Рівень основної сполуки становив в обох зразках <20 нг/мл, а метаболіт був присутній в обох зразках через 45 хвилин після останньої дози через 10 місяців і 11,5 годин після останньої дози у 11 місяців.  Рівень активного метаболіту в ці проміжки часу становили 113 нг/мл і 168 нг/мл відповідно.

Одночасно з першим зразком грудного молока відбирався зразок крові, концентрація амоксапіну та 8-гідроксиамоксапіну склали відповідно 97 нг/мл та 375 нг/мл.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала амоксапін як такий, вплив якого на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, але викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501183/.

Адаптовано 28.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2021 р.

Назва англійською мовою: ambrisentan.

Група/призначення:

Серцево-судинні засоби, вазодилятатор.

Альтернативні назви / синоніми: Letairis.

Діюча речовина: амбрізентан.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання амбрізентану в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик для плода. В інструкції до препарату «в чорній рамці» міститься застереження про те, що препарат протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти (a black-box warning). Перед призначенням препарату необхідно виключити вагітність і надалі жінці слід застосовувати 2 надійні методи контрацепції. Також рекомендовано раз на місяць проводити тест на вагітність. Крім того, амбрізентан є доступним тільки в рамках спеціальної обмеженої програми через подвійний ризик – тератогенності та потенційний ризик ураження печінки. Препарат можуть виписати і видати тільки лікарі та фармацевти, які працюють в цій програмі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів, проте використані дози не порівнювались з рекомендованою для людини. Препарат продемонстрував тератогенність в обох видів тварин, а саме – аномалії нижньої щелепи, твердого та м’якого піднебіння, мальформації серця та великих судин, неправильне формування тимусу і щитоподібної залози. Мальформації були подібними до тих, які спостерігали при використанні інших антагоністів рецепторів ендотеліну і вважались типовими. У щурів дози, які у 17, 51 і 170 разів перевищували пероральну рекомендовану для людини дозу в 10 мг, виходячи з площі поверхні тіла, введені на пізніх термінах вагітності та до відлучення, призводили до зменшення виживання дитинчат (на фоні середньої та високої доз). Висока доза також асоціювалась з несприятливим впливом на розмір яєчок та фертильність потомства.

Препарат був карциногенним у самців щурів, але не у мишей. Тести на мутагенність продемонстрували позитивні і негативні результати. Хронічне призначення у щурів та мишей спричиняли атрофію яєчок та порушення фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Амбрізентан – це пероральний селективний антагоніст ендотелінових рецепторів типу А. Інший препарат цього класу – бозентан. Призначається для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

Рівень зв’язування з білками становить 99%, кінцевий період напіввиведення – 15 годин, а ефективний період – 9 годин.

Невідомо, чи амбрізентан проникає через плаценту у людини. Хоча молекулярна вага та період напіввиведення припускають такий трансфер, низька жиророзчинність та високий рівень зв’язування з білками може зменшувати кількість, яка досягне ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання амбрізентану в період лактації у людини. Хоча молекулярна вага та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, низька жиророзчинність та високий рівень зв’язування з білками може зменшувати кількість, яка проникне до ембріону/плода. Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але існує стурбованість щодо токсичності. Тому, допоки не буде отримано коректних даних, найбезпечнішою рекомендацією є відмова від грудного вигодовування у випадку лікування амбрізентаном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “The Ambrisentan REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy)” (https://ambrisentanrems.us.com/#Main).

Адаптовано 28.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2021 р.

Назва англійською мовою: anthralin.

Група/призначення:

Дерматологічний, протипсоріатичний препарат.

Альтернативні назви/синоніми:

Цігнолін, дітранол, зітранол.

Діюча речовина: антралін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність даних від експериментальних тварин та досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Однак, згідно з даними огляду 2002 року щодо псоріазу в період вагітності, не виявлено ознак системної абсорбції чи токсичності при місцевому застосуванні антраліну. Таким чином, ризик для ембріону/плода, ймовірно, близький до нуля.

Інформація щодо досліджень на тваринах: не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Антралін – це синтетичний продукт, який використовується в кремах і мазях для місцевого лікування псоріазу, починаючи з 1916 року.

Або системна абсорбція антраліну відсутня, або концентрація в плазмі занадто мала для визначення. В будь-якому випадку вплив на ембріон/плід клінічно значимої кількості антраліну видається нульовим, незважаючи на низьку молекулярну вагу.

У 2003 році повідомили про контактний дерматит у жінки на 7 місяці вагітності, який пройшов після припинення впливу препарату.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання антраліну в період лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Або системна абсорбція антраліну відсутня, або концентрація в плазмі занадто мала для визначення. В будь-якому випадку вплив на немовля на грудному вигодовуванні клінічно значимої кількості антраліну видається нульовим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 28.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2021 р.

Назва англійською мовою: methylnaltrexone.

Група/призначення: антагоніст µ-опіоїдних рецепторів.

Альтернативні назви / синоніми: релістор.

Діюча речовина: метилналтрексона бромід.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання метилналтрексону в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належним чином оцінити ризик для ембріону/плода.

При випадковому внутрішньовенному введенні потенційним ускладненням є ортостатична гіпотензія, що може знизити перфузію плаценти. Необхідно приділяти особливу увагу дозі та шляху введення – підшкірно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У цих тварин внутрішньовенні дози, які у 14 та 17 разів відповідно перевищували максимальну рекомендовану для людини підшкірну дозу, яка становить 0,3 мг/кг, виходячи з площі поверхні тіла, не спричиняли шкоди плоду і не порушували фертильності. Не відзначали впливу на материнський організм, пологи, виживання потомства, ріст новонароджених. Карциногенних досліджень не проводилось, препарат не продемонстрував мутагенності в численних дослідженнях. Підшкірні дози, 81-кратні максимальній рекомендованій для людини дозі не призводили до несприятливого впливу на фертильність та репродуктивну поведінку у самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Метилналтрексона бромід є селективним антагоністом опіоїдних µ-рецепторів, який вводиться підшкірно. Це четвертинний амін з обмеженою здатністю проникнення через гемато-енцефалічний бар’єр, через що діє периферично без впливу на індуковані опііатами аналгетичні ефекти в центральній нервовій системі.

Призначається для лікування закрепів, індукованих опоіїдами у пацієнтів, які отримують паліативну допомогу, коли відповідь на інші проносні препарати недостатня.

Препарат частково метаболізується перед елімінацією. Рівень зв’язування з білками становить ≤15%, період напіввиведення – 8 годин.

Інші препарати цього класу: альвімопан та налоксегол.

Невідомо, чи метилналтрексон проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага, мінімальний рівень зв’язування з білками і довгий період напівиведення припускають такий трансфер. Однак, четвертинні аміни важко долають біологічні мембрани, що обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

У здорових волонтерів, яким вводили внутрішньовенно болюс* 0,64 мг/кг, відзначали ортостатичну гіпотензію, яка може знижувати плацентарну перфузію, якщо відбувається в період вагітності.  Проте ця доза вдвічі перевищує максимальну підшкірну рекомендовану для людини. А доза 0,5 мг підшкірно добре толерувалась здоровими волонтерами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання метилналтрексону в період лактації у людини.  Молекулярна вага, мінімальний рівень зв’язування з білками (≤15%) і довгий період напіввиведення (близько 8 годин) припускають проникнення препарату до грудного молока. Наслідки впливу на немовля невідомі, але, ймовірно, клінічно не значимі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564288/.

Адаптовано 21.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2021 р.

Назва англійською мовою: alvimopan.

Група/призначення:

Гастроентерологічні засоби; периферійний антагоніст опіоїдних рецепторів.

Альтернативні назви / синоніми: ентерег.

Діюча речовина: альвімопан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання альвімопану в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належним чином оцінити ризик для ембріону/плода.

Препарат доступний тільки для короткотривалого застосування (15 доз або протягом 7 днів) у пацієнтів в стаціонарних умовах в рамках спеціальної програми. Виходячи з показів, застосування в період вагітності є малоймовірним.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При призначенні вагітним щурам пероральних та внутрішньовенних доз, які в 3,4 та 6,8 разів відповідно перевищували рекомендовану пероральну для людини дозу, виходячи з площі поверхні тіла, не виявляли несприятливого впливу на плід. Аналогічні результати отримали і в кролів, використовуючи внутрішньовенну дозу 5-10- кратну рекомендованій для людини.

Дворічне дослідження карциногенності виявило істотне підвищення частоти фібром, фібросарком, сакром шкіри/підшкірних тканин та остеом/остеосарком кісток у самок мишей. У щурів пухлин не спостерігали. Альвімопан та його активні метаболіти не продемонстрували генотоксичності в численних дослідженнях. Також не знайдено ознак несприятливого впливу на фертильність у самців та самок щурів на фоні внутрішньовенних доз препарату, які у 3,6 і 6,8 разів перевищували рекомендовану для людини дозу.

Інформація щодо впливу на плід:

Альвімопан є селективним антагоністом µ-опіоїдних рецепторів периферичної дії. Не впливає на центральні знеболюючі ефекти µ-опіоїдних агоністів. Альвімопан призначається для прискорення відновлення верхніх та нижніх відділів шлунково-кишкового тракту після часткової резекції товстої чи тонкої кишки первинним анастомозом.

Препарат метаболізується до активного метаболіту. Рівень зв’язування з білками плазми (альбуміном) альвімопану та метаболіту становить 80% та 94% відповідно. Середній період напіввиведення – 10-17 та 10-18 годин відповідно для цих двох сполук.

Інші препарати цього класу – налоксегол і метилналтрексон, які призначаються при індукованих опіоїдами закрепах.

Невідомо, чи альвімопан і його метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага основної сполуки, помірний рівень зв’язування з білками і довгий період напівиведення основної сполуки і метаболіту припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання альвімопану в період лактації у людини.  Молекулярна вага основної сполуки, помірний рівень зв’язування з білками і довгий період напівиведення основної сполуки і метаболіту припускають проникнення до грудного молока як основного препарату, так і метаболіту.

Наслідки впливу на немовля невідомі. Найчастішим побічним ефектом у дорослих була диспепсія. Якщо жінка отримує цей препарат в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет такого ефекту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 21.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2021 р.