Назва англійською мовою: axitinib.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор тирозинкінази.

Альтернативні назви / синоніми: інліта.

Діюча речовина: акситініб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання акситінібу в період вагітності у людини. В одного виду тварин препарат продемонстрував тератогенність, ембріотоксичність, фетотоксичність на фоні впливу, нижчого від отримуваного в людини. Крім того, акситініб порушує фертильність у самок та самців. Хоча наслідки впливу для людини при лікуванні цим препаратом невідомі, жінок слід інформувати щодо потенційного ембріо-фетального ризику у випадку настання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей. При введенні цим тваринам подвійної добової дози (10-кратний системний вплив відносно отримуваного від рекомендованої для людини стартової дози, виходячи з  AUC*) перед спарюванням і до першого тижня вагітності спостерігали підвищення частоти постімплантаційних втрат. У випадку призначення подвійної добової  дози в період органогенезу відзначали ембріо-фетальну токсичність за відсутності токсичного впливу на організм матері, яка полягала у формуванні розщілини піднебіння та варіацій скелетної осифікації (вплив на рівні 0,5 та 0,15 відносно рекомендованої для людини стартової дози.

Досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в двох дослідженнях in vitro, а в дослідженні in vivo проявив генотоксичність.

Дослідження фертильності у самців мишей і собак виявили токсичний вплив на яєчка/придатки, що проявлялось зменшенням ваги органу, атрофією або дегенерацією, зменшенням числа гермінальних клітин, гіпоспермією або аномальною формою сперматозоїдів, зменшенням їх щільності. У самок відзначали затримку статевого дозрівання, зменшене або відсутнє жовте тіло, зменшення ваги матки, атрофію матки.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Акситініб це потужний і селективний інгібітор тирозинкінази, включно з рецепторами  фактора росту ендотелію судин (VEGFR-1, VEGFR-2 і VEGFR-3), які беруть участь в механізмах патологічного ангіогенезу, пухлинного росту і метастазування злоякісних новоутворень. Акситініб пригнічує фосфорилювання VEGFR-2 в судинах злоякісних новоутворень і забезпечує уповільнення пухлинного росту.

Призначається для лікування прогресуючої карциноми нирок у випадку не ефективності одного курсу попередньої системної терапії.  Препарат метаболізується до відносно неактивних метаболітів, рівень зв’язування з білками становить >99%, переважно з альбуміном і помірно з кислим альфа-1 глікопротеїном. Період напіввиведення з плазми становить 2,5-6,1 години.

Невідомо, чи акситініб проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають такий трансфер, проте високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме кількість препарату, яка потрапить до ембріону/плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання акситінібу в період лактації у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення з плазми припускають екскрецію препарату до грудного молока, проте високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість. Препарат призначається перорально і у випадку проникнення до грудного молока може абсорбуватись до системної циркуляції немовляти. Наслідки такого впливу на немовля невідомі, але важка потенційна токсичність викликає стурбованість.

Матері, які отримують акситініб, повинні припинити грудне вигодовування в період лікування та не відновлювати його ще протягом 2 тижнів після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500845/.

Адаптовано 10.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.08.2021 р.

Назва англійською мовою: isoxsuprine.

Група/призначення: симпатоміметик, вазодилятатор.

Альтернативні назви / синоніми: супрілекс, васоділан.

Діюча речовина: резерпін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про асоціацію препарату з вродженими вадами, включно при використанні в І триместрі. Застосування ізоксуприну в якості токолітика (токоліз*) пов’язують з несприятливим ефектами у плоду і матері.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ізоксуприн є β-симпатоміметиком, який призначається для вазодилятації і для токолізу для попередження передчасних пологів.

Пригнічення активності матки вимагає призначення високих внутрішньовенних доз, що підвищує ризик важких несприятливих наслідків. На фоні помірних та нижчих доз зростає частота серцевих скорочень і знижується кров’яний тиск у матерів. Спостерігається зменшення частоти неонатального респіраторного дистрес-синдрому. Згідно з одним дослідженням частота пригнічення респіраторної функції у новонароджених зростала у випадку перевищення рівня препарату в сироватці пуповини понад 10 нг/мл. Пригнічення завжди асоціювалось з гіпотензією, тому механізми виникнення дефектів можуть бути пов’язані з легеневою гіпоперфузією. Якщо рівень препарату в пуповині є нижчим за 2 нг/мл (це відповідає інтервалу між введенням препарату понад 5 годин) токсичні прояви у немовлят зустрічаються рідко, але якщо рівень становить понад 10 нг/мл (інтервал між введенням ліків 2 години), то це асоціювалось з наступними важкими неонатальними проблемами: гіпокальцемія, гіпоглікемія, ілеус, гіпотензія, смерть. Гіпотензія та неонатальна загибель переважно реєструвались у немовлят на 26-31 тижнях гестації, особливо якщо рівень препарату в пуповині перевищував 10 нг/мл та в немовлят, в чиїх матерів розвинулась гіпотензія або тахікардія в період інфузії ізоксуприну. Неонатальний ілеус, частота якого в деяких дослідженнях сягала 33%, не був пов’язаним з концентрацією препарату в пуповині, але гіпотензія та гіпокальціємія були прямо залежні від цього показника, досягаючи 89% і 100% відповідно при перевищенні концентрації ізоксуприну в пуповині понад 10 нг/мл. Частим побічним наслідком впливу препарату є тахікардія у плода. При порівнянні з контрольною групою не відзначено підвищення частоти пізньої та уповільненої децелерації. На противагу цьому введення ізоксуприну за 30 хвилин до кесаревого розтину під загальною анестезією не спричиняло несприятливих наслідків у матері, плоду чи новонародженого.  Концентрацію в пуповині не визначали.

Довготривале спостереження за немовлятами, які зазнали пренатального впливу β-міметиків, але не ізоксуприну, не виявило несприятливого впливу не немовлят.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, виявив 54 випадки впливу ізоксуприну в І триместрі. Щодо впливу в будь-якому терміні вагітності – зареєстровано 858 випадків. Не знайдено асоціації між препаратом та вродженими вадами.

Повідомляється про дитину з вродженою аплазією шкіри (aplasia cutis) на нозі, чия мама отримувала ізоксуприн з приводу загрози аборту в терміні 16-18 тижнів вагітності. В даному випадку не встановлено причинно-наслідкового зв’язку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Залишки ізоксуприну виявлялись в молоці корів, які отримували препарат внутрішньом’язово.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.08.2021 р.

Назва англійською мовою: reserpine.

Група/призначення: антигіпертензивний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: резерпін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин – не рекомендовано.

Рекомендації при лактації:ні

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Обмежений досвід застосування у людини та відсутність релевантних даних від експериментальних тварин не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Через побічний ефект резерпіну – можливе порушення розвитку головного мозку плода – він не рекомендований вагітним, оскільки доступні менш проблематичні антигіпертензивні препарати – лабеталол, ніфедипін, метилдопа. Також існує рекомендація уникати призначення резерпіну в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Основним ефектом резерпіну є деплеція катехоламінів та серотоніну в тканинах організму. Призначення вагітним кролям продемонструвало вплив на запаси катехоламіну і серотоніну в тканині головного мозку плода. Виснаження цих біогенних амінів в тканині головного мозку ембріону/плода може порушувати нормальний розвиток мозку. Одноразове введення резерпіну знижує інкорпорацію 3Н-тимідину в ДНК головного мозку  новонароджених щурів. У дорослих самців щурів, лікованих в неонатальному віці, відзначали зміни ядерного об’єму амігдалоїдних нервових клітин та зменшення числа синапсів  смугастого тіла гіпокампу. Пренатальний вплив у щурів в зрілому віці асоціювався зі зниженням здатності до навчання в лабіринті. У вагітних кролів доза резерпіну в межах 0,75-4,0 мг/кг/день порушувала імплантацію, але не призводила до підвищення частоти вроджених вад. У щурів доза резерпіну понад 1,0 мг/кг/день асоціювалась з несприятливим впливом на репродукцію, включно з гематомами, абортами, анофтальмією, вадами серця у потомства. Дози на рівні 1,0 мг/кг/день та вищі асоціювались з токсичністю у матерів та плодів, включно зі зменшенням ваги тіла, проте нижчі дози не призводили до таких наслідків. Дози нижчі за 1,0 мг/кг/день, які також знижували вагу дитинчат і матерів, впливали на параметри ЕКГ та пульсовий тиск у потомства щурів, які зазнали пренатального впливу резерпіну.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, виявив 48 випадків впливу препарату в І триместрі. Діагностовано 4 вроджені вади. Частота склала 8%, що є вищим показником за очікуваний, проте не було виявлено типового паттерну вроджених вад. Щодо лікування препаратом в будь-якому терміні вагітності: виявлено 475 випадків, вроджені вади були наступними: мікроцефалія (N=7), гідронефроз (N=3), гідроуретер (N=3), пахова кила (N=12).

Угорське наглядове дослідження випадок-контроль (Hungarian Case–Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1996 років не виявило ознак існування вродженого резерпінового синдрому.

Резерпін проникає через плаценту. При використанні препарату перед пологами у новонародженого виникають виділення з носа, летаргія, анорексія. Існує стурбованість щодо зниження рівня катехоламіну.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, зареєстроано 15 новонароджених з впливом резерпіну в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Не виявлено великих вроджених вад (очікувалась одна).

Застосування препарату під час вигодовування:

Резерпін проникає до грудного молока, наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні не відомі.

У випадку необхідності лікування матері перевагу слід надавати іншим препаратам.

Деякі автори висловлюють занепокоєння щодо шкідливого впливу резерпіну на головний мозок новонародженого. Повідомляється про 15-річну дівчинку з хронічним гломерулонефритом, в якої на фоні лікування резерпіном виникла галакторея.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Щоденні ін’єкції резерпіну протягом 4 тижнів зменшували вагу простати та спричиняли гістопатологічні зміни в яєчках щурів. В експериментах резерпін змінював запліднюючу здатність сперматозоїдів у щурів та людини.

Багато антигіпертензивних препаратів, включно з резерпіном, здатні порушувати сексуальну здатність у чоловіків, проте невідомо, чи клінічне використання резерпіну асоціюється з порушенням еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501093/.

Адаптовано 07.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2021 р.

Назва англійською мовою: yohimbine.

Група/призначення:

Вазодилятатор, препарати для лікування еректильної дисфункції.

Альтернативні назви / синоніми: йохімбе.

Діюча речовина: йохімбін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання йохімбіну в період вагітності у людини, а дані від експериментальних тварин не дозволяють коректно оцінити ембріо-фетальний ризик.  Препарат доступний за рецептом для лікування еректильної дисфункції у чоловіків. Також використовується для лікування ортостатичної гіпотензії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів з одноразовою внутрішньом’язевою дозою в 20 мг/кг на 5 день вагітності не порушували перебігу вагітності, не впливали на розмір посліду. Але це відбувалось до періоду органогенезу (у щурів це 9-17 дні вагітності), найчутливішого до формування структурних аномалій. Крім того доза не була співставна  застосовуваній у людини, виходячи з площі поверхні тіла або AUC*, тому результати не підходять для оцінки ризику в людини.

Досліджень карциногенності, мутагенності, впливу на фертильність не проводилось. У самців миші альбіноса (Swiss albino mice) пероральні дози йохімбіну протягом 90 днів призводили до істотного підвищення частоти аномалій сперматозоїдів, зміни ваги сім’яних пухирців, зменшення рухливості та кількості сперматозоїдів. Спостерігали не істотне підвищення пре- та постімплантаціних втрат.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Йохімбін є екстрактом кори дерева (Pausinystalia yohimbe), хімічно подібний до резерпіну.

Термін «йохімбе» належить до добавки (екстракт кори), яка доступна без рецепту, а термін «йохімбін» відповідає фармацевтичному чистому екстракту. Обидва препарати призначаються перорально. Йохімбін доступний тільки за рецептом. Обидва препарати використовуються в якості афродизіаків з приводу втрати ваги та сексуальної дисфункції.

Вплив на еректильну дисфункцію у чоловіків є вторинним до селективного блокування α2-адренорецепторів.

Йохімбін метаболізується до неактивного метаболіту. Рівень зв’язування з білками плазми становить 82%, період напіввиведення – приблизно 36 хвилин.

Більшість клінічних досліджень підтримали використання йохімбіну для лікування еректильної дисфункції. Шість рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень монотерапії йохімбіном (переважно 5-6 мг тричі на день) засвідчили позитивний ефект  йохімбіну, а два дослідження не продемонстрували істотного ефекту. Інше плацебо-контрольоване дослідження виявило, що йохімбін самостійно не був  ефективним, це ж дослідження з’ясувало, що поєднання аргініну з йохімбіном покращує еректильну функцію у чоловіків з м’яким та помірним порушенням цієї функції.  Також перевірялись інші поєднання йохімбіну. У чоловіків з васкулогенною імпотенцією не відзначали ефекту при призначенні 5,4 мг йохімбіну разом з ізоксуприном (10 мг), обидва тричі на день. Дослідження у чоловіків з психогенною імпотенцією виявило ефективність комбінації йохімбіну (15 мг) з тразодоном (50 мг). Подвійне сліпе контрольоване дослідження з вивчення сексуального збудження виявило, що внутрішньовенне введення йохімбіну (0,3 мг/кг) не викликало ерекції у здорових волонтерів, не потенціювало ерекцію, індуковану зоровою стимуляцією.  Відзначали істотне зменшення сексуального збудження на фоні прийому йохімбіну, один чоловік повідомив про важку тривогу, асоційовану з препаратом.

Щодо жінок, то йохімбін-аргінінова комбінація не продемонструвала ефективності у випадку сексуальної дисфункції та в лікуванні порушення сексуального збудження. Плацебо-контрольоване дослідження не виявило переваг йохімбіну у лікуванні сексуальної дисфункції, індукованої інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та зниження статевого потягу.

Невідомо, чи йохімбін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер. Проте дуже короткий період напіввиведення обмежуватиме кількість препарату, яка проникатиме до ембріону/плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування йохімбіну чи йохімбе в період лактації. У щурів симпатолітична (блокада пресинаптичних α2-адренорецепторів) дія рослини спричинила підвищення рівня пролактину. Такі ефекти не вивчались у людини.

Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, можлива акумуляція в грудному молоці. Наслідки такого впливу на немовля невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.08.2021 р.

Назва англійською мовою: avanafil.

Група/призначення:

Вазодилятатор, препарати для лікування еректильної дисфункції.

Альтернативні назви / синоніми: стенда, аваналав.

Діюча речовина: аванафіл.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання аванафілу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Повідомлення про використання у вагітних є малоймовірними через покази до призначення аванафілу. Але, оскільки він є вазодилятатором, то може використовуватись і в такій якості (як наприклад, силденафіл).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Щурам призначали препарат на 6-17 дні вагітності без ознак тератогенності чи ембріо-фетальної токсичності (на фоні впливу, 8-кратного отримуваному у людини від максимальної рекомендованої дози в 200 мг, виходячи з AUC* загального аванафілу (зв’язаного з білком та вільного препарату). Токсична для матері доза (вплив, 30-кратний від максимальної рекомендованої дози для людини) знижувала вагу тіла плодів без формування структурних аномалій.

У випадку введення від 6 дня вагітності до 20 дня лактації дози, яка спричиняла вплив на рівні ≥17 від впливу у людини, порушувався ріст та розвиток потомства.

Не виявлено впливу на репродуктивну поведінку самок щурів та потомства на фоні найвищої дози.

У кролів, які отримували препарат в період 6-18 днів вагітності не спостерігали ознак тератогенності на фоні 6-кратного впливу відносно максимальної рекомендованої для людини дози. Токсична для матерів доза, яка знижувала вагу тіла, призводила до підвищення частоти постімплантаційних втрат та пізніх резорбцій.  Дослідження карциногенності у мишей та щурів були негативними, як і численні дослідження мутагенності та кластогенності. У самців і самок щурів не відмічено порушень фертильності, естрального циклу, рухливості сперматозоїдів, підвищення частки аномальних сперматозоїдів на фоні 11-кратного впливу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Аванафіл – це вазодилятатор, інгібітор фосфодіестерази, який посилює дію оксиду азоту. Належить до того ж фармакологічного класу, що й силденафіл та йохімбін.

Препарат частково метаболізується в печінці. Рівень зв’язування з білками плазми становить 99%, кінцевий період напіввиведення – приблизно 5 годин.

Невідомо, чи аванафіл проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та помірний період напіввиведення припускають такий трансфер, проте його обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками плазми.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування в період лактації, проте поява таких повідомлень є малоймовірною, виходячи з показів до призначення. В той же час препарат є вазодилятатором і може застосовуватись в такій якості.

Молекулярна вага та помірний термінальний період напіввиведення припускають, що препарат проникатиме до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме цю кількість.

Найчастішими несприятливими наслідками у дорослих є головний біль, почервоніння, закладеність носа, назофарингіт, біль в спині.

Хоча використання препарату в період грудного вигодовування є малоймовірним, немовлят слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 01.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.08.2021 р.

Назва англійською мовою: salmeterol.

Група/призначення: бронходилятатор.

Покази: бронхіальна астма та хронічне обструктивне захворювання легень.

Альтернативні назви/синоніми: салметерол, сервент, серевент, адвайр.

Комбінований препарат серетид дискус (сальметерол та флутиказон).

Діюча речовина: сальметерол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Згідно з одним рев’ю сальметерол є безпечним для вагітних, але інші джерела не вважають його препаратом першої лінії через обмежений досвід застосування у людини в період вагітності. Окремі публікації не асоціюють препарат з вродженими вадами, а через відсутність стандартизованого підходу не ідентифікувались малі аномалії.

Проте, якщо пацієнт з помірно вираженою або важкою астмою демонструє хороший терапевтичний ефект, лікуючись сальметеролом, слід продовжити прийом препарату і надалі в період вагітності. Крім того, сальметерол є більш ефективним, ніж подвоєння дози інгаляційних кортикостероїдів і має переваги над теофіліном. Терапевтичні інгаляційні дози призводять до дуже низької або взагалі відсутньої концентрації препарату у плазмі матері, що знижує вплив на плід, якщо такий відбувається.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів пероральні дози, у 160 разів вищі від максимально рекомендованих добових інгаляційних для людини, виходячи з площі поверхні тіла, не порушували фертильність та не призводили до тератогенних наслідків.

Голландські кролики отримували перорально приблизно 10-кратну від максимальної рекомендованої інгаляційної для людини, виходячи з AUC*, що не спричиняло токсичного впливу на плід. При підвищенні дози в 20 разів спостерігали токсичний вплив на плід, вторинний до стимуляції β-адренорецепторів (передчасне відкриття повік, розщілина піднебіння, злиття грудини, флексорне згинання кінцівок, затримка русифікації лобних кісток). На відміну від цього новозеландські білі кролики виявились менш чутливими, продемонструвавши тільки затримку осифікації лобних кісток на фоні пероральних доз, які у 1600 разів перевищували максимальну добову інгаляційну дозу для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Токсичні прояви у плодів кролів є типовим для впливу β-агоністів і не екстраполюються на людину. Дослідження із залученням вагітних щурів виявило, що концентрація сальметеролу в тканинах молочної залози, плаценти, плода були на рівні показника в крові матері протягом 6 годин після отримання дози. Через 24 години після дози препарат розподілявся переважно в шлунково-кишковому тракті плода.

Невідомо, чи сальметерол проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає проникнення препарату до грудного молока, але концентрація в плазмі матері після інгаляційної дози дуже низька або препарат взагалі не виявляється.

Інформація щодо впливу на плід:

Сальметерол є селективним агоністом β2-адренергічних рецепторів, який діє як бронходилятатор. Препарат діє локально в дихальних шляхах, тому концентрація в плазмі є дуже низькою, в результаті проковтування сальметеролу.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали ≥1 з 34-х нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Сальметерол приймався в І триместрі при 65 вагітностях з наступними результатами: 7 спонтанних абортів, 2 ектопічні вагітності, 4 медичні аборти, 5 невідомих результатів, 47 народжених живими дітей (з них 3 недоношені). В однієї доношеної дитини діагностували синдром Аарского**, який вважається Х-зчепленим рецесивним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання сальметеролу в період лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію препарату до грудного молока, але концентрація в плазмі після інгаляційного введення терапевтичної дози дуже низька або препарат взагалі не виявляється.  Тому малоймовірно, щоб клінічно значима кількість препарату виявлялась в грудному молоці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501098/.

Адаптовано 25.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2021 р.

Назва англійською мовою: glycopyrrolate.

Група/призначення:

Парасимпатолітик, антихолінергічний засіб.

Покази: бронхіальна астма та хронічне обструктивне захворювання легень.

Альтернативні назви/синоніми: робінул, глікопірролат.

Комбіновані препарати: бевеспі (формотерол та глікопіролат).

Діюча речовина: глікопіролат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глікопіролат не асоціюється з підвищенням частоти вроджених вад у щурів та мишей. Існує стурбованість відносно одночасного призначення з ритодрином, виходячи  з одного випадку суправентрикулярної тахікардії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Продемонстровано, що трансфер глікопіролату через плаценту (0,025 мг/кг) був значно нижчим від аналогічного показника для атропіну (0,05 мг/кг). Не виявлено змін артеріального тиску в матерів і плодів, частоти серцевих скорочень. У вагітних собак плацентарний трансфер глікопіролату також був значно нижчим, ніж в атропіну. У мишей і щурів не спостерігали підвищення частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Глікопіролат є парасимпатолітиком з властивостями, аналогічними атропіну.

Велике проспективне дослідження охопило 2323 пацієнтів з впливом препаратів цього класу в І триместрі, з них тільки в 4 випадках застосували глікопіролат. Було виявлено ймовірну асоціацію між цими препаратами в цілому та малими аномаліями.

Глікопіролат призначається перед кесаревим розтином для зниження шлункової секреції. У матерів зростала частота серцевих скорочень у матерів без підвищення артеріального тиску. Активність матки зростала очікувано для нормальних пологів. Істотно не змінювалась частота серцевих скорочень у плода, що підтверджує обмежений плацентарний трансфер цієї сполуки четвертинного амонію.

В ході рандомізованого подвійно-сліпого контрольованого дослідження 1999 року жінок лікували глікопіролатом (N=24) та плацебо (N=25) безпосередньо перед субарахноїдальною анестезією для процедури кесаревого розтину, визначаючи, чи препарат знижує частоту та важкість нудоти. Глікопіролат таки зменшував частоту (р=0,02) та важкість (р=0,03) нудоти. Також зменшувалась важкість гіпотензії, про що свідчить зменшення потреби в ефедрині (р=0,02). Не відзначено різниці в показниках новонароджених за шкалою Апгар в двох групах.

Дослідження 2011 року визначало, чи глікопіролат попереджає брадикардію у жінок, які отримували спінальну анестезію перед кесаревим розтином. Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з охопленням 34 пацієнток, які отримували глікопіролат та 35, які отримували фізрозчин. Брадикардія (частота серцевих скорочень < 60/хвилину) не виникала в жодної з пацієнток з групи глікопіролату та в 6 жінок з групи плацебо (р=0,02). Глікопіролат рекомендується в якості антихолінергічного препарату вибору для анестезії при електросудомній терапії у вагітних.

Повідомляється про випадок виникнення суправентрикулярної тахікардії у породіллі, яку лікували ритодрином і яка також отримувала глікопіролат, тому деякі клініцисти застерігають від рутинного спільного використання цих двох препаратів.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500788/.

Адаптовано 25.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2021 р.

Назва англійською мовою: arformoterol.

Група/призначення: бронходилятатор.

Покази: бронхіальна астма та хронічне обструктивне захворювання легень.

Альтернативні назви/синоніми: брована.

Діюча речовина: арформотерол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання амфотеролу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Відомо, що інші β-адренергіні антагоністи  впливають на скорочення матки (наприклад, тербуталін), проте такого не очікується від арформотеролу, через те, що при інгаляціях рівень системного всмоктування дуже низький.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При введенні вагітним щурам пероральних доз, які призводили до впливу, у 370 раз вищого за отримуваний у людини при використанні максимальної рекомендованої добової інгаляційної дози, виходячи з AUC*, спостерігали омфалоцеле (пупкову килу). При впливі на рівні в 1100 разів вищому від отримуваного в людини, відзначали підвищення частоти втрати дитинчат при народженні, в період лактації та зменшення їхньої ваги. Затримку розвитку діагностували на фоні дози, яка чинила вплив 2400 кратний отримуваному у людини при використанні максимальної рекомендованої добової інгаляційної дози. У вагітних кролів на фоні дози, яка чинила вплив у 8400 разів вищий від отримуванго в людини, виявляли неправильно розташовану нирку. Дози, які приблизно у ≥22000 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, спричиняли брахідактилію, розширення бульбарної частини аорти, кісти печінки, лобулярну дизгенезію легенів, інтравентрикулярний дефект серцевої перетинки. Найвища доза (приблизно в 43000 разів вища від максимально рекомендованої, виходячи з площі поверхні тіла) призводила до ембріолетальності, доза, в 22000 разів вища від максимально рекомендованої для людини, зменшувала вагу дитинчат. Доза ≤4900 від максимальної рекомендованої для людини не призводила до тератогенних ефектів.

Дворічне дослідження карциногенності проводилось у мишей (перорально) та кролів (інгаляційно). У самок мишей відзначали залежне від дози підвищення частоти стромальних поліпів матки та шийки, саркоми стромальних клітин при впливі, 70-кратному максимальній рекомендованій дозі. У самок щурів вплив на рівні 130 разів від максимальної рекомендованої добової дози спричиняв підвищення частоти аденоми та карциноми С-клітин щитоподібної залози. Не виявлено пухлин на фоні 55-кратного від максимальної рекомендованої добової дози впливу. Арформотерол не продемонстрував мутагенності та кластогенності в численних дослідженнях. Не виявлено впливу на фертильність і репродуктивну поведінку при використанні пероральних доз (доза, в 2700 разів вища за максимальну рекомендовану добову для людини, виходячи з площі поверхні тіла).

Інформація щодо впливу на плід:

Арформотерол є селективним тривалої дії агоністом β2-адренергічних рецепторів, який діє як бронходилятатор. Це R-енантіомер формотеролу з подвійною силою рацемічного формотеролу. Арформотерол – це розчин, який застосовують за допомогою небулайзера.

Системна біодоступність арформотеролу дуже низька, концентрація найнижча у невагітних пацієнтів. Препарат екстенсивно метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми на рівні 52-65%, середній період напіввиведення становить 26 годин.

Невідомо, чи армоферол проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками, подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер. Однак, мінімальна кількість, яка проникатиме до системної циркуляції, видається клінічно не значимою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання арформотеролу в період лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми, подовжений термінальний період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока. Проте, мінімальна кількість, яка проникатиме до системної циркуляції, як здається не представлятиме ризику для немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501590/.

Адаптовано 25.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2021 р.

Назва англійською мовою: formoterol.

Група/призначення: бронходилятатор.

Покази: бронхіальна астма та хронічне обструктивне захворювання легень.

Альтернативні назви/синоніми: фораділ, перфороміст.

Комбіновані препарати: симбікорт (формотерол та будесонід), дулера (формотерол та мометазон), бевеспі (формотерол та глікопіролат), дуаклір (формотерол та аклідинію бромід).

Діюча речовина: формотерол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте обмежений досвід застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Агоністи β-адренергетиків (албутерол і тербуталін) використовуються в якості токолітиків, потенційним ускладненням є пригнічення скорочення матки та пологів. Хоча підшкірно введений формотерол у гризунів має потужну токолітичну активність, така якість препарату не вивчалась у людини. Крім того, системна біодоступність препарату після інгаляційного введення занадто низька для пригнічення активності матки. В одному дослідженні з 5 передчасних пологів 4 жінки використовували інгаляційно формотерол. Іншими потужними токсичними ефектами формотеролу є гіперглікемія у матері (особливо при діабеті), що призводить до гіпоглікемії у новонароджених та набряк легень у матері (особливо при використанні разом з кортикостероїдами). Проте відома концентрація формотеролу в плазмі є замалою для спричинення таких токсичних ефектів. Якщо вагітна потребує призначення β-адренергічних бронходилятаторів, препаратами вибору є албутерол або сальметерол, з якими накопичено великий досвід використання при вагітності. Але якщо до вагітності жінка інгаляційний формотерол був ефективним, буде доцільним продовжити лікування і при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів пероральні дози, які у 2000 разів перевищували максимальну рекомендовану добову інгаляційну дозу для людини, виходячи з площі поверхні тіла, або вищі, введені на пізніх термінах вагітності, призводили до мертвонароджень та смертності новонароджених. Таких наслідків не спостерігали при використанні 70-кратної дози. Пероральні дози, 70-кратні максимальній рекомендованій добовій інгаляційній для людини дозі або вищі, призначені в період органогенезу, спричиняли затримку осифікації, 200-кратні та вищі дози – зменшення ваги плодів. Пероральне введення формотеролу вагітним щурам та кролям не призводило до формування вроджених мальформацій.

Довготривалі дослідження з використанням високих доз продемонстрували карциногенність у мишей і щурів (дози 25- та 45-кратні, виходячи з AUC* відповідно).

Формотерол не продемонстрував кластогенності в численних дослідженнях та порушував фертильності у щурів. Дослідження in vitro та in vivo у мишей та щурів показали потужне пригнічення скорочень матки формотеролом.  Токолітична активність формотеролу в 1000 разів перевищує таку ж  властивість  ритодрину.

Інформація щодо впливу на плід:

Формотерол є селективним тривалої дії агоністом β2-адренергічних рецепторів, який діє як бронходилятатор.

Рівень зв’язування з білками плазми на рівні 61-64% (31-38% з альбуміном), середній період напіввиведення складає 10 годин.

Невідомо, чи формоферол проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками, подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер. Концентрація в плазмі після дворазового добового введення коливалась від 4,0 до 8,8 пг/мл, таким чином плацентарному трансферу буде доступною  незначна кількість препарату.

Постмаркетингове дослідження 2002 року в Англії повідомило про результати 34 вагітностей 33 жінок, які зазнали впливу формотеролу.  В 31 випадку вплив відбувався у І триместрі з наступними результатами: 20 доношених вагітностей, 5 передчасних пологів (31-36 тижнів вагітності), 3 спонтанні аборти, 3 медичні переривання вагітності. Всі недоношені новонароджені мали аномальний серцевий ритм, а доношена дитина – пілоростеноз. На момент пологів лікування формотеролом тривало в 16 з 25 вагітностей, включно з передчасними пологами. Три жінки почали лікування в ІІ або ІІІ триместрі і всі народили доношених дітей. Додаткова вагітність з невизначеним впливом закінчилась самовільним перериванням.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання формотеролу в період лактації у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми, подовжений термінальний період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока. Проте, дуже низька концентрація в плазмі зменшуватиме кількість препарату, яка впливатиме на немовля.

Тербуталін, інший агоніст β-адренергетиків був у 2001 році класифікований Американською академією педіатрії як сумісний з грудним вигодовуванням. Таким чином, інгаляційне лікування формотеролом, ймовірно, є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500788/.

Адаптовано 25.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2021 р.

Назва англійською мовою: apixaban.

Група/призначення:

Антикоагулянти, прямий інгібітор фактору Ха.

Альтернативні назви/синоніми: еліквіс.

Діюча речовина: апіксабан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; потенційний ризик.

Рекомендації при лактації:

Практично відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання апіксабану при вагітності у людини. Дослідження in vitro продемонструвало швидке проникнення препарату через плаценту. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода.

Кровотечі у матері під час вагітності та пологів, так само як і кровотечі у плода або новонародженого становлять ризик, позаяк не має способу усунути дію антикоагулянту, яка триває приблизно 24 години. Лікування тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії не є затвердженим показом для призначення апіксабану, тобто, не слід призначати апіксабан у цих випадках, оскільки препаратом вибору є гепарин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження  проводились у мишей, щурів, кролів. У цих видів тварин введення апіксабану від моменту імплантації до завершення вагітності не асоціювалось з підвищеним ризиком мальформацій у плодів або загибеллю матері чи плода внаслідок кровотечі. Проте у мишей, щурів і кролів на фоні доз, які перевищували вплив у людини незв’язаної сполуки, виходячи з AUC* при застосуванні максимальної рекомендованої для людини дози 5 мг двічі на день відповідно у 19, 4 та 1 раз відзначали підвищення частоти кровотеч у матерів.

Дворічне дослідження у мишей і щурів не виявило карциногенності. Різні дослідження мутагенності та кластогенності були негативними. Згідно з інструкцією до препарату у самців і самок щурів, які отримували дози, що у 3 та 4 рази відповідно перевищували максимальну рекомендовану для людини, не спостерігали несприятливого впливу на фертильність. У щурів 5-кратні максимальній рекомендованій для людини дози, призначені від моменту імплантації і до завершення лактації не призводили до несприятливих наслідків у потомства чоловічої статі. У потомства жіночої статі відзначали зниження показників спарювання та фертильності.

Згідно з наданими до FDA даними, лікування апіксабаном ювенільних самців щурів дозою 600 мг/кг призводило до дегенерації яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Апіксабан є пероральним потужним зворотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактораХа, інший препарат цього класу – ривароксабан. Призначається для зменшення ризику інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

Препарат частково метаболізується до неактивних метаболітів (25%). Рівень зв’язування з білками плазми становить 87%. Період напіввиведення триває приблизно 6 годин внаслідок пролонгованої абсорбції, введення повторних доз призводить до тривалості ефективного періоду напіввиведення до 12 годин.

Виходячи з молекулярної ваги, часткового метаболізму, помірного рівня зв’язування з білками, довгого ефективного періоду напіввиведення, незв’язаний апіксабан проникає через плаценту у людини з очікуваною концентрацією в пуповинній крові на рівні 35-90% від показника в крові матері.

Дослідження з використанням антикоагулянтів прямої дії в період вагітності з аналізом інформації щодо окремих випадків визначило співвідношення шансів для апіксабану на рівні 6,76, 95% ДІ 2,99-15,25 у жінок із спонтанними абортами. Результати 38 вагітностей з впливом апіксабану були наступними: 21 народжена живою дитина, 10 самовільних переривань, 7 медичних абортів. В однієї дитини діагностували хондродисплазію, в іншої – розширення сечоводу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Апіксабан концентрується в молоці щурів.

Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми та довгий період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока.

Пік концентрації в грудному молоці жінки після дози 5 мг двічі на день становив 0,25 мкг/мл. Підраховано, що немовля отримає 18% від материнської дози, скорегованої на вагу.

Наслідки такого впливу для немовляти невідомі. Однак, повідомляється про кровотечі (шлунково-кишкові, внутрішньочерепні, внутрішньо очні) у дорослих, які можуть призводити до летального результату.

Тому найбезпечнішою рекомендаацією є відмова від грудного вигодовування у випадку лікування апіксабаном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500741/.

Адаптовано 18.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2021 р.