Група /призначення:

Амінокислота, яка належить до класу умовно незамінних і є активним та різнобічним клітинним регулятором численних життєво важливих функцій організму, виявляє важливі в критичному стані організму протекторні ефекти.

Діюча речовина: аргініну гідрохлорид.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня  інформація щодо несприятливих результатів вагітності після вживання аргініну людиною. Немає досліджень про можливі несприятливі наслідки прийому аргініну протягом вагітності у людини. У дослідженнях, які передбачали введення аргініну в кінці вагітності, не було встановлено ніяких негативних ефектів на кінцеві результати у плодів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Внутрішньоочеревинні ін’єкції щурам в дозі 15 мг/кг/день призводять до ненормального розвитку ембріона. Дослідження, засновані на харчуванні тварин, показали, що дефіцит аргініну може погіршити розвиток репродуктивних органів з несприятливим впливом на вагітність та період лактації. Аномалії задніх кінцівок виявляються майже в 50% потомства щурів, яким вводили аргінін в дозі 15 мг/кг/день внутрішньоочеревинно на 1-6 днях гестації.

Інформація щодо впливу на плід:

У рандомізованому подвійному контрольованому дослідженні, що проводилося у 2009 році, не знайдено значного впливу лікування L-аргініном на затримку внутрішньоутробного розвитку плода.

Через можливий метаболічний зв’язок з оксидом азоту, інфузії аргініну та харчові добавки були досліджені в якості інгібіторів маткових скорочень при передчасних пологах,  а також як засоби лікування гіпертензії при прееклампсії. Не існує єдиної думки щодо ефективності аргініну для контролю прееклампсії або можливої користі для потомства. Мета-аналіз даних (2014 рік) з опублікованих контрольованих випробувань показав, що прийом аргініну був значно ефективнішим, ніж плацебо в зниженні діастолічного артеріального тиску і пролонгуванні вагітності у жінок з гестаційною гіпертонією, але не було ніякого істотного впливу на зниження систолічного артеріального тиску, а також маса тіла новонародженого не змінювалась. У рідкісних випадках, аутосомно-рецесивний розлад циклу сечовини викликаний дефіцитом аргінази продукував підвищені концентрації аргініну та аміаку плазми, які можуть бути вилікувані за допомогою дієти з обмеженням вмісту аргініну.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

Аргінін є нормальною складовою людського молока. Відсутня інформація про застосування аргініну в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Є невелика кількість повідомлень про те, що аргінін може грати роль в процесі нормального сперматогенезу. У дослідженні, проведеному в 1940 роках, три чоловіки застосовували вільну від аргініну дієту продовж 9 днів, було відзначено значне зниження концентрації сперматозоїдів. Це спостереження привело до наступних досліджень, в яких безплідні чоловіки вживали добавки аргініну по 2-4 г/день протягом принаймні 10 тижнів. Результати цих досліджень були суперечливими і були піддані критиці за нездатність включити контрольні групи або використання плацебо. Один дослідник припустив, що корекція олігоспермії аргініном могла бути пов’язана зі спадковістю, а не бути простим дефіциту поживних речовин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.01.2016 р.:
Т.О. Закутній, студент 6 курсу медичного факультету №2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Анальгетики-антипіретики; структурно подібний до амінопірину. Анальгін більше не продається в США та більшій частині Європи, але все ще використовується в якості анальгетика в Бразилії, Італії, Ізраїлі, Україні, Росії та ін.

Альтернативні назви / синоніми:

Метамізол натрію, метамізол, дипірон, рональгін, алгокалмін, алгопірин, метапірин, метилмелубрин, міналгін, носан, новалдин, норамідопіринметансульфатнатрій, новамідазофен, новапірин, ноболон, девальгін, івальгІн, панталган, піретин, піридон, тоталгін, веталгін, анальгетин, неомелубрин, новалгін, новаміносульфон, піралгін, піризан, сульпірин, торалгін.

Діюча речовина: метамізолу натрієва сіль (анальгін).

Рекомендації при вагітності: не сумісний.

Рекомендації при лактації: не сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання анальгіну в двох епідеміологічних дослідженнях під час вагітності було пов’язано з підвищеним ризиком дитячої лейкемії. Також повідомлялося про інші несприятливі результати.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В одному дослідженні, дипірон вводився вагітним мишам в дозах до 1000 мг/кг/день, що призвело до збільшення частоти вроджених аномалій у потомства. Оскільки загальна частота цих дефектів була низькою і виникнення цих дефектів не було дозозалежним, результати дослідження, вважають сумнівними.

При випробуванні на зародкових клітинах мишей під час мейозу, дипірон продукував низьку частоту аномалій сумнівного значення. Анальгін заблокував плацентарний поділ клітин на початкових етапах розвитку плаценти.

Інформація щодо впливу на плід:

Вплив анальгіну у першому триместрі був визначений у 108 жінок, які звернулися до інформаційних тератологічних служб. Коли результати 98 з цих вагітностей були співставлені з контрольною популяцією, ніякого збільшення ризику великих аномалій не було знайдено. В угорському дослідженні випадок-контроль (спостереження за вродженими вадами) повідомлялося про зв’язок між використанням анальгіну у першому триместрі і діафрагмальними дефектами (співвідношення 2,7; 95% ДІ 1,0-6,8) і вадами серцево-судинної системи (співвідношення 1,3; 95% ДІ 1,0-1,7). Ці зв’язки не були статистично значущими, і аналіз тільки медично задокументованого використання анальгіну не підтвердив ці можливі зв’язки, припускаючи, що вони були випадковими.

Бразильське дослідження 2009 року включало 555 вагітностей, які піддавались впливу анальгіну. Аналіз результатів із використанням даних медичної документації не виявив збільшення рівнів вроджених аномалій, внутрішньоутробної смерті, передчасних пологів або низької ваги при народженні.

У бразильському дослідженні 1996 року вказано на зв’язок застосування анальгіну під час вагітності з виникненням пухлини Вільмса у потомства (співвідношення 10,9; 95% довірчий інтервал 2,4-50). Цей зв’язок був відзначений у жінок із сімей з низьким рівнем доходів, які могли отримати анальгін як зразки в найближчих клініках, котрі надають безоплатну медичну допомогу.

Оскільки  відомо, що дипірон спричиняв агранулоцитоз у дорослих, було занепокоєння, що подібні ефекти можуть виникати у новонароджених, які піддавались такому впливу. В одному із досліджень знайдено  значущий зв’язок між пренатальним впливом декількох препаратів, в тому числі анальгіну, і підвищеним ризиком гострої лейкемії у немовлят. Однак подальше дослідження бразильських дослідників 2006 року не підтвердило ці дані. Деякі генетичні варіації уповільнюють метаболізм анальгіну, але розгляд цих генетичних варіацій не показує, що вплив дипірону підвищує ризик дитячої лейкемії. У бразильському звіті 2014 року використовуються дані з інтерв’ю 231 матері дітей з лейкемією, щоб визначити вживання медичних препаратів з метою знеболення впродовж вагітності та в період лактації. Два найбільш часто використовуваними препаратами були дипірон (анальгін) та ацетамінофен (парацетамол). Не ідентифіковано достовірного зв’язку між використанням ацетамінофену та гострим лімфобластним лейкозом, але виняткове використання анальгіну показало співвідношення 1,63 (95% ДІ 1,06-2,53) і споживання анальгіну в період лактації показало співвідношення 2,00 (95% ДІ 1,18-3,39). Автори намагалися обмежити вибір і зменшити похибку, вибираючи контроль випадків від дітей аналогічного віку з важкими захворюваннями з тих же лікарень.

Повідомлялося, що анальгін, призначений вагітним жінкам, виводився повільніше, ніж у невагітних жінок; однак інше дослідження показало значну варіабельність екскреції без чіткої зміни, індукованої вагітністю. Як і деякі інші інгібітори простагландинсинтетази, цей агент був пов’язаний із маловіддям та закриттям/звуженням артеріальної протоки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метаболіти анальгіну з’являються в материнському молоці в концентраціях, подібних до концентрацій у сироватці крові. Ці метаболіти включають 4-метиламіноантипірин, 4-аміноантипірин, 4-формаліноантипірин і 4-ацетиламіноантипірин. У окремому випадку ціаноз у немовляти був приписаний впливу анальгіну з молока. Молоко : плазмове співвідношення анальгіну в цьому випадку склало 1,3. Американська академія педіатрії класифікувала анальгін з-поміж ліків, що, як правило, сумісні з грудним вигодовуванням. Як зазначалося вище, у бразильський доповіді 2014 року повідомляється про підвищений ризик гострого лімфолейкозу серед жінок, які приймали виключно анальгін у період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): дані відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.02.2016 р.:
Т.О. Закутній, студент 6 курсу медичного факультету №2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат; антиревматичний препарат. Покази: лікування та профілактика малярії, лікування системного червоного вовчака та ревматоїдного артриту.

Похідне хініну, має багато спільних фармакологічних властивостей з хлорохіном.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Системний червоний вовчак (СЧВ) – одна з найтяжчих і найбільш розповсюджених форм дифузних захворювань сполучної тканини. Це хронічне системне автоімунне захворювання сполучної тканини і судин, яке характеризується антитільною реактивністю з широким варіантом антигенів (ДНК, клітинні поверхневі антитіла, внутрішньоклітинні матриксні білки та ін.). Активацію В-клітин обумовлюють варіабельність клінічних проявів і поліорганність, що відбиває багаточисельність етіологічних і патогенетичних компонентів.

Ревматоїдний артрит (РА) – системне захворюванням сполучної тканини хронічного характеру, при якому виникає множинне ерозивно-деструктивне ураження суглобів за типом поліартриту. При РА уражаються синовіальні оболонки суглобів (переважно дрібних). Захворювання має аутоіммунну природу – при цьому імунні клітини-лімфоцити сприймають власні клітини суглобів, як чужорідні.

Альтернативні назви / синоніми: плаквеніл.

Діюча речовина: гідроксихлорохін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При більш ніж 300 вагітностях препарат не асоціювався з несприятливими результатами вагітностей. CDC стверджує, що гідроксихлорохін можна призначати при вагітності для профілактики малярії і в цих дозах він не завдає шкоди плоду. Доросла профілактична доза становить 400 мг/тиждень. В порівнянні з хлорохіном має сильнішу дію, так, 400 мг гідроксихлорохіну еквівалентно 500 мг хлорохіну.

Хлорохін більш вивчений і тому він є препаратом вибору для лікування та профілактики малярії.

Антиревматичні дози гідроксихлорохіну вищі від тих, що використовуються для лікування малярії. Неадекватно ліковані при вагітності системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит можуть призводити до несприятливих наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступна інформація тільки щодо подібного препарату – хлорохіну. Призначення хлорохіну вагітним мишам та мавпам спричиняє трансплацентарний трансфер препарату та його накопичення в наднирниках та сітківці плода.

Коли вагітні щури отримували високі фетотоксичні дози хлорохіну, у плодів діагностували анофтальмію та мікрофтальмію  при одному дослідженні та токсичний вплив на печінку при двох інших.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Даних щодо використання гідроксихлорохіну при вагітності недостатньо, але вони не свідчать про істотний ризик для плода.

Повідомляється про транслацентарний трансфер гідроксихлорохіну. Співвідношення материнська плазма : плазма плода становить 1,04 (0,51-1,82), виходячи з дослідження 11 пар мати-дитина.

Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо у першовагітних та в жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності, що не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Вроджена малярія може виникнути у 10% немовлят, народжених від матерів, які не проживають в ендемічній зоні. В більшості випадків вона маніфестує на 3-8 тижнях життя, можливо, через обмін материнських еритроцитів при народженні і проявляється лихоманкою, гепатоспленомегалією, жовтяницею, тромбоцитопенією. В ендемічних регіонах трансфер материнських IgM може захистити новонародженого від розвитку клінічної малярії.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 2 випадках приймався гідроксихлорохін, при цьому вроджені вади розвитку не діагностували.

У 1969 році французькі дослідники повідомили про 2 випадки дегенерації сітківки у немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну. Проте недавні дослідження, сфокусовані на виявлення можливих офтальмологічних аномалій у 21 дитини, чиї матері лікували ревматологічні захворювання в період вагітності хлорохіном або гідрохлорохіном, не виявили доказів токсичного впливу на очі. При огляді літератури щодо вживання при вагітності хлорохіну або гідрохлорохіну із залученням 12 досліджень, які охопили 588 дітей не виявлено асоціації з токсичним впливом на очі. Два додаткові невеликі дослідження немовлят з пренатальним впливом гідроксихлорохіну не виявили ураження органів зору (1-ше дослідження) та ураження зору і слуху при оцінці протягом першого року життя (2-ге дослідження). Повідомлення 2009 року інформує про тестування за допомогою електроретинографії 21 новонародженого віком 3-7 місяців, при якому виявлено 6 відхилень. Проте достовірність цих результатів вважається сумнівною. Огляд літератури 2011 року не виявив доказів токсичності для очного аналізатора від впливу хлорохіну або гідроксихлорохіну.

Повідомляється про прийом антиревматичних доз хлорохіну та гідроксихлорохіну в період вагітності матерями з системним червоним вовчаком без несприятливого впливу, хоча з активним СЧВ асоціювалось підвищення частоти мертвонароджень та втрат плодів. При подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні із залученням 10 вагітних, лікованих гідроксихлорохіном, виявлено, що контроль захворювання та результати вагітностей були сприятливішими в групі гідроксихлорохіну при порівнянні з групою плацебо. У дітей не виявлено вроджених вад, а при неврологічно-офтальмологічній та слуховій оцінці у віці 1,5-3 років не виявлено порушень.

Порівнювали результати 76 вагітностей у 68 жінок, яких лікували гідроксихлорохіном від захворювань сполучної тканини з групою нелікованих жінок. В основній групі гестаційний вік був довшим, різниці у вазі новонароджених та частоті вроджених вад між групами не спостерігали. У 2014 році надано інформацію про 46 вагітностей з ревматоїдним артритом, виявлено, що припинення лікування через вагітність призводило до істотного зменшення гестаційного віку при народженні.

Ретроспективне дослідження в групі жінок з антифосфоліпідним синдромом (але не СЧВ) продемонструвало покращення результатів вагітностей  при додаванні до звичного лікування гідроксихлорохіну. Ретроспективне рев’ю також відзначає покращення результатів вагітностей у жінок з антифосфоліпідними антитілами при включенні до схеми лікування гідроксихлорохіну при порівнянні з жінками, які такого лікування не отримували.  2/3 лікованих жінок страждали СЧВ, в той час серед нелікованих тільки невелика кількість мала це захворювання.

Повідомляється про результати вагітностей однієї жінки, яка приймала 500 мг хлорохіну для лікування дискоїдного системного червоного вовчака при 4 з 7 вагітностях. Разом з хлорохіном приймались також інші препарати, результати цих вагітностей були наступними: 1 спонтанний  аборт, 3 доношені немовлята з вродженими вадами (глухота, затримка розумового розвитку, атаксичний вестибулярний парез). Ця доза хлорохіну значно перевищує рекомендовану для лікування малярії тижневу дозу. Хоча дані про застосування гідроксихлорохіну при вагітності обмежені, вчені вважають  недоцільним припиняти лікування з настанням вагітності через несприятливий вплив самого СЧВ.

У 1983 році повідомили про прийом протягом перших 16 тижнів вагітності 200 мг/день гідроксихлорохіну для лікування дискоїдного червоного вовчака. Новонароджений хлопчик не мав відхилень при народженні та проягом спостереження до віку 2 років.

Повідомлення 1985 року аналізує стан 169 немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну в дозі 300 мг на тиждень протягом вагітності. До контрольної групи включили 454 дітей без впливу при вагітності. В 2 немовлят основної групи виявлено вроджені вади розвитку (1,2%): тетраду Фалло та вроджений гіпотиреоз, в контрольній групі – 4 випадки (0,9%). Виходячи з цих даних, автори дійшли висновку, що хлорохін не є основним тератогеном для людини, але невеликого зростання частоти вроджених вад не можна виключити.

У 1995 році описали вживання гідроксихлорохіну 23 жінками при 27 вагітностях з м’яким та помірним перебігом СЧВ. При 17 вагітностях препарат приймали в дозі 200-400 мг/день протягом вагітності з наступними результатами: 2 самовільні переривання, 2 випадки перинатальної смертності, 1 немовля з вродженою блокадою серця (Ro-позитивна жінка), 12 здорових новонароджених. При 6 інших вагітностях гідроксихлорохін почали приймали після запліднення, при 3 – в І триместрі. При 4 вагітностях лікування припинили одразу після діагностування вагітності, що призвело до погіршення стану і потреби в збільшенні дози преднізолону (гормон кори наднирників) та переривання вагітності за медичними показами в одному випадку через важке ураження нирок. У новонароджених не спостерігали несприятливих наслідків, асоційованих з гідроксихлорохіном, також і у віці до 3 років (20 дітей). Автори дійшли висновку про безпечність гідроксихлорохіну при вагітності і більший ризик від СЧВ для немовляти у випадку припинення лікування.

Інша група дослідників повідомляє про 9 вагітностей (та 7 з попередніх спостережень), при яких приймався гідроксихлорохін в дозі 200 мг/день без виникнення вроджених вад розвитку. З 9 вищевказаних немовлят 5 народились передчасно. Враховуючи дуже довгий період напіввиведення препарату (від тижнів до місяців) припинення його прийому не означає відсутності впливу на плід, але може убезпечити від активації СЧВ.

Дослідження 2012 року з використанням медичного реєстру народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) та Норвезького реєстру виписаних рецептів (Norwegian Prescription Database) виявило 58 чоловіків та жінок, які отримали рецепти на гідроксихлорохін протягом 3 місяців вагітності і повідомило про 4 не уточнені випадки вроджених вад.

Повідомлення 2013 року порівнювало результати вагітностей 114 жінок, які інформували про вживання гідроксихлорохіну при вагітності для лікування СЧВ (69%), дискоїдного червоного вовчака (3%), ревматоїдного артриту (22%). Не було виявлено зростання частоти вроджених вад при порівнянні з результатами, отриманими в контрольній групі.

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики  та лікування чутливих видів малярії при вагітності (хлорохін-чутливі регіони). Повідомляється про безпечність при такому вживанні. Менш вивчена профілактика малярії за допомогою гідроксихлорохіну вважається такою ж безпечною, як з хлорохіном.

Одне джерело вказує наступну частоту вроджених вад при використанні хлорохіну або гідроксихлорохіну – 4,5% (7 випадків серед 188 народжених живими), що є в межах популяційного рівня 3-6%.

Як і при застосуванні всіх препаратів цієї групи можливий гемоліз, пов’язаний з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази* у матері або плоду.

Історичне когортне дослідження, проведене в США, Англії та Франції повідомило, що у вагітних з СЧВ та анти-SSA/ Ro-антитілами гідроксихлорохін в дозі, принаймні, 200 мг/день з 10-го тижня вагітності і далі до кінця вагітності може захистити від серцевих ускладнень, можливих внаслідок самого захворювання. Ретроспективне повідомлення 2013 року щодо 33 вагітностей виявило значне зменшення ризику блокади серця у плодів при дозах гідроксихлорохіну 200-400 мг/день або преднізолону щоденно протягом всієї вагітності.

Огляд клінічних досліджень за період від 1980 до 2007 років дійшов висновку, що вживання гідроксихлорохіну не асоціюється з підвищенням частоти вроджених вад, самовільного переривання вагітності, внутрішньоутробної загибелі плодів, недоношеності, зменшення числа народжених живими у вагітних з аутоімунними захворюваннями.

Мета-аналіз 2015 року повідомляє про асоціацію між прийомом гідроксихлорохіну при вагітності та вродженими вадами в цілому, окремими вадами, мертвонародженнями, низькою вагою новонароджених, передчасними пологами. Повідомляють про асоціацію із спонтанними абортами – 1,85, 95% ДІ 1,10-3,13, що може бути пов’язаним з основним захворюванням.

Створено реєстр вагітних для вивчення результатів вагітностей жінок з ревматологічними захворюваннями – https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01086059).

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість гідроксихлорохіну проникає до грудного молока.

Підраховано, що немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, отримає 0,2 мг/кг препарату, виходячи  з невеликої кількості жінок, включаючи 2 жінок, які отримували високі дози для лікування СЧВ. Несприятливий вплив такого лікування вважається  малоймовірним. В одному випадку немовля знаходилось під впливом препарату, отриманого з грудного молока протягом 30 місяців, в нього виявили порушення зору.

Отримана немовлям з грудним молоком кількість препарату є недостатньою для захисту від  малярії.

Американська академія педіатрії відносить хлорохін до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів. Не дивлячись на обмежену інформацію, робоча група ВООЗ щодо лактації у 1988 році проголосила, що жінкам з захворюваннями сполучної тканини, які потребують для лікування високих доз препарату слід відмовитись від грудного вигодовування, враховуючи ряд потенційних несприятливих наслідків, спричинених  накопиченням в молоці, низьким кліренсом у немовлят.

Дослідження 2005 року в групі 13 немовлят, матері яких з ревматичними захворюваннями отримували гідроксихлорохін протягом вагітності та лактації, не виявило доказів ураження сітківки, моторної функції, затримки розвитку дітей у віці 1 року.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a servce of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат, похідне хініну (антималярійний препарат). Призначається для профілактики та лікування малярії.

Особливо ефективний при екзоеритроцитарній стадії малярії, при якій не допомагає хлорохін (антималярійний препарат).

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: прімахін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про асоціацію прімахіну з вродженими вадами. У пацієнтів з дефіцитом 6-фосфатдегідрогенази* прийом прімахіну може призводити до гемолізу, як і всі похідні хініну. При можливості препарат рекомендовано відмінити до пологів, але при необхідності профілактики або лікування терапію продовжують.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності обмежений.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та в жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі, і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності – не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти- є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Невідомо, чи прімахін проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока, вплив на немовля при цьому невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.

Група/призначення:

Напівсинтетичний антибіотик групи аміноглікозидів широкого спектру дії, що діє бактерицидно. Зв’язуючись із 30S субодиницею рибосом, перешкоджає утворенню комплексу транспортної і матричної РНК, блокує синтез білка, а також руйнує цитоплазматичні мембрани бактерій. Похідне канаміцину.

Альтернативні назви / синоніми: амікін.

Діюча речовина: амікацину сульфат.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Амікацину та інших антибіотиків групи аміноглікозидів часто уникають під час вагітності через теоретичні проблеми щодо ототоксичності та нефротоксичності. Ці побоювання не виключають застосування препарату, якщо він показаний для лікування серйозної інфекції.

Амікацин, що вводився вагітним щурам спровокував гістологічні ознаки ниркової токсичності, але нефротоксичність цього препарату була меншою, ніж у гентаміцину і нетилміцину, з яким він порівнювався.

У звіті з Бельгії висловлено припущення, що внутрішньовенне спільне введення ібупрофену-лізину знижує кліренс амікацину у недоношених немовлят.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Коли ототоксичність великої кількості аміноглікозидів була визначена в культурі кохлеарних клітин новонароджених мишей, було також встановлено, що амікацин менш токсичний, ніж неоміцин, гентаміцин, і дигідрострептоміцин. У вагітних морських свинок, введення 100 мг/кг/добу впродовж 56 днів, починаючи з 7-го дня вагітності спричинило певну гістологічну зміну в волоскових клітинах у декількох новонароджених, але ніяких змін в слуховій чутливості. Навіть 200 мг/кг/день безсумнівно не змінили слухову чутливість.

Максимальна доза для людини становить 15 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

У маркуванні амікацину відзначено, що він не повинен використовуватися під час вагітності через можливість шкоди для плода; однак, це твердження появилося через повідомлення про ототоксичність разом зі стрептоміцином, іншим аміноглікозидом. Доклінічні дослідження на тваринах не показали ушкодження плода амікацином.

Плацентарний трансфер амікацину вивчався на людях. Протягом першого і другого триместру, пік концентрації у сироватці плода був у межах 1/6 – 1/2 материнської. Препарат був зосереджений в нирках плода з концентраціями у сечі, що відображають материнську сироватку, а не концентрацію в сироватці плода.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

У клінічних дослідженнях, концентрації амікацину в молоці були занадто низькими для вимірювання. У дослідженнях, проведених у кіз і овець, амікацин був виявлений у молоці впродовж 2-6 годин після внутрішньовенного і внутрішньом’язового введення в низьких концентраціях. Грунтуючись на цих спостереженнях і поганій пероральній абсорбції аміноглікозидів, побічні ефекти під час лактації не слід очікувати.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження репродуктивності на щурах показали, що немає ніяких негативних наслідків на фертильність або результат вагітності з рівнями доз до 200 мг/кг/день. На високому рівні дози є свідченням ниркової недостатності у потомства, але не було ніякого збільшення вроджених аномалій. Інші тератологічні дослідження не вказують на збільшення вроджених аномалій у мишей, щурів і кроликів, за винятком збільшення скелетних аномалій у потомства щурів.

Амікацин сумісний з нормальною рухливістю і життєздатністю сперматозоїдів у жеребців і препаратах сперми бика.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.02.2016 р.:
Т.О. Закутній, студент 6 курсу медичного факультету № 2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.05.2016 р

Група/призначення:

Аденозин – ендогенний пуриновий нуклеозид, наявний в усіх клітинах тіла. Він бере участь у багатьох фізіологічних процесах, зокрема, у регуляції коронарної циркуляції крові та агрегації тромбоцитів, має антиаритмічну, метаболічну, артеріодилятуючу дії. Аденозин є природною хімічною речовиною.

Альтернативні назви / синоніми: аденокард.

Діюча речовина: аденозин

Рекомендації при вагітності: сумісний

Рекомендації при лактації: сумісний

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Під назвою Аденокард цей препарат використовується під час вагітності для лікування деяких надшлуночкових тахікардій з аберрантною провідністю, в тому числі синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW).

На основі вимірювань рівнів аденозину у групі з 11 вагітних жінок, показано, що концентрація останнього  в плазмі крові зростає з прогресуванням вагітності. Це підвищення аденозину корелює в зворотній залежності з кількістю тромбоцитів під час вагітності, тому було висловлено припущення, що вивільнення аденозину з активованих тромбоцитів може бути причиною його підвищення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В анотації до одного дослідження, що описує експеримент з використанням двох аналогів аденозину: L-фенілізопропіладенозин (L-ФІА) і хлораденозину ці речовини були летальними для ембріонів мишей при внутрішньоочеревинному введенні вагітним мишам на 11 і 12 днях вагітності в дозах 1 і 10 мкмоль/кг відповідно. Автори припустили, що ембріолетальність опосередковується зв’язуванням рецепторів до аденозину. Невідомо, чи матимуть ці дослідження вплив на клінічне застосування аденозину. В одному дослідженні у курячі яйця вводили аденозин у дозах до 8 мг без негативних наслідків для розвитку ембріона. Введення аденозину в четвертий шлуночок мозку плода вівці призвело до депресії дихального центру.

Вагітні миші, що піддавались впливу антагоніста рецептора аденозину типу 2А підтипу (A2AR) і кофеїну, іншого антагоністу A2AR, мали плодів із запізнілою міграцією та розміщенням ГАМК-нейронів у гіпокампі впродовж першого тижня вагітності. При дослідженні дорослих особин спостерігалася втрата ГАМК нейронів гіпокампу і несприятливі когнітивні ефекти у потомства. Клінічна значущість цих результатів невідома.

Інформація щодо впливу на плід:

Під час адаптації плода до гіпоксії концентрації аденозину ростуть, і деякі дослідники підозрюють, що ця сполука може брати участь в збільшенні частоти серцевих скорочень і перерозподілі кровотоку під час гострої кисневої недостатності. Хоча аденозин, як здається, є важливим регулятором, ми знайшли лише кілька звітів про можливі несприятливі для розвитку наслідки екзогенного аденозину. Як було відзначено в експериментах на вівцях і в доступних звітах про випадки, використання цього препарату для контролю аритмій у жінок не впливає на частоту серцевих скорочень плода, можливо, через швидкий метаболізм аденозину і руйнування плацентою. Якщо аденозин використовується для контролю аритмій плода, необхідно вводити його безпосередньо в кровообіг плода.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок): інформація відсутня.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з маркуванням продуктів, репродуктивні дослідження не проводилися в рамках реєстрації цього препарату. Аденозин знаходиться в другому месенджері, циклічному аденозинмонофосфаті (цАМФ) і, як ди-і трифосфат в АДФ і АТФ. АТФ є важливим джерелом енергії для сперматозоїдів і аденозин необхідний для збільшення вмісту АТФ цих клітин. У пробірці вивчалось додавання АТФ як можлива допомога при деяких видах чоловічого безпліддя. Крім того, існують рецептори аденозину в багатьох тканинах, включаючи репродуктивні тканини, що передбачає фізіологічну роль цього препарату у місцевій регуляції репродуктивних процесів. Наприклад, аденозин сприяє релаксації сім’явиносної протоки, капацитації сперми, а також регулює рухливість сперматозоїдів, функцію клітин Сертолі, і відповідь яєчників на гонадотропіни. Аденозин разом з гіпоксантином може відповідати за підтримання яйцеклітини в зупинці мейозу. Розвиток бластули морської зірки може бути зупинений аденозином, і цей препарат також може відігравати певну роль у розвитку судин у курчат. Є деякі дані, які свідчать, що аденозин бере участь в процесі імплантації і плацентації у ссавців.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2016 р.:
Т.О. Закутній, студент 6 курсу медичного факультету № 2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Призначається для профілактики та лікування малярії.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів (див. статтю Антималярійні препарати).

Альтернативні назви / синоніми: галфан.

Діюча речовина: галофантрин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин не передбачають ризику.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини (див. інші антималярійні препарати).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини, дані від експериментальних тварин не свідчать про підвищений ризик вроджених вад.

Призначається для лікування хлорохін-резистентної інфекції, викликаної плазмодієм falciparum.

При високих дозах має антиаритмічний ефект, подібно хініну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад у потомства вагітних мишей та кролів, яких лікували дозами, які в 0,5-4 рази перевищували максимальну для людини. У мишей при дозі, яка більш ніж в 100 разів перевищувала терапевтичну, відзначали токсичність для матері, зростання частоти загибелі плодів та затримки розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності, що не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Невелика кількість повідомлень інформує про застосування галофантрину в комбінації з іншими препаратами для лікування малярії на пізніх термінах вагітності без несприятливого результатів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини. Згідно з інструкцією до препарату, у щурів продемонстровано залежне від дози зменшення ваги плодів при дозах, які становлять 1/8 від максимальної рекомендованої для людини.

Невідомо, чи ці знахідки стосуватимуться людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату пероральні дози галофантрину не чинять несприятливого впливу на фертильність у самок та самців щурів при дозі, яка становить 1/6 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла.  Дослідження в Африці виявили гістологічні докази токсичного впливу на яєчники на 5-й та 10-й дні після отримання високої дози галофантрину.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Призначається для профілактики та лікування малярії. Ефективний при резистентності до інших протималярійних препаратів.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів (див. статтю Антималярійні препарати).

Альтернативні назви / синоніми: ларіам.

Діюча речовина: мефлохін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мефлохін не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Якщо жінка потребує лікування, його не слід припиняти при вагітності, оскільки ризик для матері та плода від малярії значно перевищує невідомий потенційний токсичний вплив препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про зростання частоти вроджених вад у потомства мишей та щурів, лікованих мефлохіном в дозі 100 мг/кг/день, яка є токсичною для матері. Доза в 50 мг/кг/день, яку вводили щурам перед паруванням і до періоду лактації, призводила до зменшення ваги та виживання плодів. При введенні вагітним щурам мефлохіну через зонд в дозі до 80 мг/кг/день на 9-11 гестаційні дні не виявляли порушення розвитку ембріону.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності, що не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Остання рідко спостерігається при лікуванні мефлохіном, на відміну від хініну. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

У 1990 році опубліковано результати досліджень щодо фармакодинаміки мефлохіну в ІІІ триместрі вагітності. 20 жінок лікували мефлохіном в дозі 250 мг (N=10) та 125 мг (N=10) на тиждень до пологів. Концентрація мефлохіну була нижчою, ніж у невагітних дорослих, кінцевий період напіввиведення становив 11,6 днів, а у невагітних дорослих – 15-33 дні. При обох дозах не спостерігали акушерських ускладнень, а у дітей при нагляді до 2 років – відхилень.

Деякі вчені не рекомендують призначати мефлохін при вагітності, особливо в І триместрі через потенційну токсичність для плода, за винятком хлорохін-резистентних регіонів.

2 повідомлення описують терапевтичне використання мефлохіну при вагітності без побічних наслідків у плодів. У 24-річної жінки в терміні 33 тижнів з’явились лихоманка, істеричність склер, легка спленомегалія, викликані плазмодієм falciparum. Після 2 спроб прийому мефлохіну (750 мг та 500 мг), які закінчились рвотою, попереднє введення внутрішньовенно метоклопраміду (стимулятор перистальтики) дозволило прийняти 3 дози мефлохіну по 250 мг з інтервалами в 4 години та 2  дози по 250 мг наступного дня (загальна доза 1250 мг). Лихоманка зникла через день від початку лікування, а на 5 день в крові не виявлялись паразити. Через 2 місяці жінка народила дитину вагою 3405 грам шляхом кесаревого розтину (сідничне передлежання, слабке серцебиття), оцінкою за шкалою Апгар 6 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно та нормальним розвитком у віці 2 місяців.

Результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження, проведеного в Таїланді в період 1983-1989 років подані в публікації ВООЗ та рев’ю 1993 року. 178 вагітних рандомізовано поділили на 2 групи: 1) жінки отримували мефломіну 500 мг кожні 8 годин 2 дози (N=87); 2) отримували хінін в дозі 600 мг кожні 8 годин 7 днів (N=91). Хоча точний термін вагітності невідомий, невелика кількість жінок в групі мефлохіну була в І триместрі вагітності. Всі жінки знаходились під наглядом до пологів. Повідомляється про наступну частоту окремих показників в мефлохіновій та хініновій групах: скорочення матки, передчасні пологи, дистрес плода – 18% проти 25%, 1% проти 5%, 2% проти 4%, відповідно. Ця різниця не була статистично значимою. Не спостерігали мертвонароджень, виявлено по 1 самовільному випадку переривання вагітності: через 21 день після початку лікування мефлохіном та 37 днів після хініну, що не вважається пов’язаним з лікуванням. Показник ефективності лікування за 21 день в групі мефлохіну становив 97%, а в групі хініну – 86%. Виявлено 3 випадки вроджених вад розвитку, які, як вважається, не пов’язані з лікуванням. Автори дослідження вважають, що терапевтичне вживання мефлохіну є безпечним та ефективним. Наукова група ВООЗ, однак, стверджує, що через невеликий досвід застосування мефлохін слід призначати з обережністю в перші 12-14 тижнів вагітності.

У 1993 році переглянули результати 2 досліджень щодо профілактичного призначення мефлохіну при вагітності. Неопубліковані дані стосуються порівняння тижневої профілактики мефлохіном (N=468) та хлорохіном (N=1312) у жінок без ознак захворювання. Мефлохін виявився більш ефективним щодо попередження затримки розвитку плода та зменшення проявів плацентарної малярії, викликаної плазмодієм falciparum. Інше подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження щодо профілактики малярії в 2-й половині вагітності дозою в 250 мг/тиждень протягом місяця, а надалі дозою 125 мг/тиждень до пологів в групі 360 жінок, які проживають на кордоні між Таїландом та Бірмою, продемонструвало 95% ефективність препарату. Частота мертвонароджень була однаковою в групах мефлохіну (N=4) та плацебо (N=5).

У 1991 році  надали результати проспективного спостереження за 98 вагітностями з прийомом мефлохіну. Виявлено 5 різних  вроджених вад, що не підтверджує тератогенності мефлохіну.

Частота вроджених вад розвитку внаслідок впливу мефлохіну до або під час вагітності становить 4% і не відрізняється від загально популяційного рівня згідно аналізу 1627 вагітностей (Roche International Spontaneous Reporting System).

Мертвонародження та самовільні переривання зустрічалися на рівні очікуваної частоти при дослідженні з охопленням 932 жінок, більшість з яких отримувала мефлохін протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності.

Виробник повідомляє про 2506 випадків прийому мефлохіну в період вагітності. Без врахування втрачених з-під нагляду вагітностей  відомі наступні результати (N=1383): 889 нормальних народжень, 43 немовлят з вродженими вадами розвитку, 43 немовлят з іншими розладами (затримкою розвитку, неонатальною гіпербілірубінемією, гіпоглікемією, жовтяницею, поліцитемією, недоношеністю, вродженою пневмонією, не уточненими вродженими кістами, дермоїдними кістами, килами). Іншу частину склали спонтанні та медичні аборти. Практично у всіх випадках вплив препарату відбувався в І триместрі. Частота вроджених вад розвитку становила 4,39% серед новонароджених з відомими результатами (за винятком абортів). Автори відзначили відсутність характерних [типових] вроджених вад, хоча і не надали детальної інформації. Автори також дійшли висновку, що частота асоційованих з мефлохіном втрат плодів та вроджених вад не перевищує загально популяційних показників.

Дослідження в групі вагітних, які знаходились в тайських таборах біженців, порівнювало результати вагітностей з впливом мефлохіну та хініну або інших антималярійних препаратів. Жінок не рандомізували, але проводили корекцію на вік, порядковий номер вагітності, місцезнаходження табору, частоту нападів малярії. В групі мефлохіну серед 208 вагітностей виявлено 6 дітей з наступними вродженими вадами розвитку, що не перевищує загально популяційного рівня: 3 невідомі, 1 менінгоцеле, 1 розщілина піднебіння, 1 вада серця.  В групі мефлохіну виявлено 9 випадків  мертвонароджень  – значно вища частота при порівнянні з іншими групами: хініном – 3,96, 95% ДІ 1,35-11,62;  іншими антималярійними препаратами – 4,52, 95% ДІ 1.58-12,92; без вживання медикаментів – 3,06, 95% ДІ 1,23-7,60. В цьому дослідженні малярія у матері асоціювалась з низькою вагою новонароджених. Вживання антималярійних препаратів не впливало на подальший розвиток дітей: сидіння, ходіння, мовлення. Не спостерігали зростання частоти втрат плодів, асоційованих з мефлохіном.

На підставі сукупного аналізу повідомлень щодо потенційної репродуктивної токсичністі мефлохіну як ВООЗ, так і CDC санкціонували вживання мефлохіну вагітними в ІІ та ІІІ триместрах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мефлохін проникає до грудного молока з досягненням концентрації на рівні 12-15% від материнської в сироватці. Не очікується, що отримана немовлям кількість препарату спричинить несприятливі наслідки.

Дві жінки, які не годували немовлят, прийняли одноразову дозу в 250 мг на 2-3 день після пологів. В обох жінок досліджували зразки молока протягом 4 днів після прийому мефлохіну, а в однієї з жінок – і до 56 днів. В перші 4 дні у 2 жінок співвідношення молоко : плазма становило 0,13 та 0,16, відповідно.  При визначенні до 56 дня – 0, 27. Підраховано, що дитина вагою 4 кг, отримавши 1000 мл молока на день також з ним отримає 0,08 мг/день материнської дози мефлохіну, тобто – 4%. Ця доза недостатня для профілактики малярії.

Довготривалі наслідки впливу мефлохіну через грудне молоко не вивчались. Антималярійні препарати мають довгий період напіврозпаду в плазмі – приблизно 12 днів в період вагітності та 14,4-18,0 днів в період лактації, тому щотижнева профілактична доза може накопичуватися і тривало впливати на дитину.

Виходячи з повідомлень про вживання мефлохіну дорослими, блювота є найчастішим несприятливим наслідком такого впливу.  Рідше описують конвульсії, інколи з втратою свідомості, асоційовані з мефлохіном.  Такі ефекти не виключені у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

Рекомендації для подорожуючих, розроблені CDC відносять мефлохін до препаратів, які можна приймати для захисту від малярії в будь-якому віці і немовлятам будь-якої ваги.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення самцям щурів мефлохіну в дозі 50 мг/кг/день призводило до зниження фертильності та ураження придатків яєчок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми:

Делагіл, нівахін, арален.

 Діюча речовина: хлорохін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики та лікування чутливих видів малярії при вагітності (хлорохін-чутливі регіони). Також призначається для лікування екстраінтестинальної інвазії дизентерійної амеби (entamoeba histolytica). Більшість вчених вважають хлорохін безпечним при такому застосуванні.

Антиревматичні дози хлорохіну вищі від тих, що використовуються для лікування малярії. Неадекватно лікований при вагітності системний червоний вовчак та інші ревматичні захворювання можуть призводити до несприятливих наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення хлорохіну вагітним мишам та мавпам спричиняє трансплацентарний трансфер препарату та його накопичення в наднирниках та сітківці плода.

Коли вагітні щури отримували високі фетотоксичні дози хлорохіну, у плодів діагностували анофтальмію та мікрофтальмію  при одному дослідженні та токсичний вплив на печінку при двох інших. Призначення вагітним щурам хлорохіну в дозі 200 мг/кг на 16-й гестаційний день з наступним введенням 100 мг/кг на 17-й та 18-й дні призводило до народження самців з пригніченими синтезом тестостерону  (статевий гормон) та розвитком яєчок. Ці дози були вищими, від рекомендованих для лікування малярії. Проте автори вважають, що досягнута при цьому дослідженні концентрація в крові (1,6 мг/л) була аналогічною тій, що отримується при лікуванні у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження in vitro з використанням плаценти людини продемонстрували зв’язування хлорохіну з тканиною плаценти і тому слабкий перехід до плодової частини. Однак, концентрація хлорохіну в пуповинній крові, визначена в пологах після лікування матері припускає проникнення препарату до плода. У плода визначається концентрація  на рівні материнської.

Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо у першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності – не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти  є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Вроджена малярія може виникнути у 10% немовлят, народжених від матерів, які не проживають в ендемічній зоні. В більшості випадків вона маніфестує на 3-8 тижнях життя, можливо, через обмін материнських еритроцитів при народженні і проявляється лихоманкою, гепатоспленомегалією, жовтяницею, тромбоцитопенією. В ендемічних регіонах трансфер материнських IgM може захистити новонародженого від розвитку клінічної малярії.

У 1969 році французькі дослідники повідомили про 2 випадки дегенерації сітківки у немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну. Проте недавні дослідження, сфокусовані на виявлення можливих офтальмологічних аномалій у 21 дитини, чиї матері лікували ревматологічні захворювання в період вагітності хлорохіном або гідрохлорохіном, не виявили доказів токсичного впливу на очі. При перегляді літератури щодо вживання при вагітності хлорохіну або гідрохлорохіну із залученням 12 досліджень, які охопили 588 дітей, не виявлено асоціації з токсичним впливом на очі.

Повідомляється про прийом антиревматичних доз хлорохіну в період вагітності матерями з системним червоним вовчаком (СЧВ) без несприятливого впливу, хоча з активним СЧВ асоціювалось підвищення частоти мертвонароджень та втрат плодів. Повідомляється про 3 випадки вроджених вад у однієї матері, лікованої при вагітності хлорохіном в дозі 250-500 мг/день від дискоїдного червоного вовчака. В цієї жінки також було 2 здорових дітей, які не зазнали пренатального впливу хлорохіну та 1 здорова дитина, народжена від вагітності, при якій таке лікування проводилось. Зазначені вище вади були наступними: пухлина Вільмса у віці 4 років, лівобічна гемігіпертрофія (1 дитина), кохлеовестибулярний парез (2 дітей).

Повідомлення 1985 року аналізує стан 169 немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну в дозі 300 мг на тиждень протягом вагітності. До контрольної групи включили 454 дітей без впливу при вагітності. В 2 немовлят основної групи виявлено вроджені вади розвитку (1,2%): тетраду Фалло та вроджений гіпотиреоз, в контрольній групі – 4 випадки (0,9%). Виходячи з цих даних, автори дійшли висновку, що хлорохін не є основним тератогеном для людини, але невеликого зростання частоти вроджених вад не можна виключати.

У 2 групах з 600 жінок з Таїланду та Малі, які приймали хлорохін в І триместрі, не виявлено підвищення частоти вроджених вад, мертвонароджень, низької ваги при народженні.

Проводилось дослідження, ціллю якого було порівняння ефективності різних препаратів для хіміопрофілактики малярії. Повідомляється, що в групі жінок, лікованих хлорохіном (600 мг/день, далі 300 мг/день у 1-й та 2-й дні, 300 мг/тиждень до пологів), була істотно зменшена вага новонароджених (23,9%) при порівнянні з жінками, які отримували періодичне лікування хлорохіном (на початку 600 мг/день, далі 300 мг/день у 1-й та 2-й дні) трьома курсами – 15,6% та в порівнянні з жінками, які отримували періодичне профілактичне лікування одноразовою дозою комбінації сульфадоксину (сульфаніламід) з піріметаміном (антималярійний препарат) (1,5 г/0,75 г) – 11,6% випадків низької ваги. Жінки самостійно приймали ліки і не перевірялись щодо дотримання рекомендацій.

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики  та лікування чутливих видів малярії при вагітності (хлорохін-чутливі регіони). Повідомляється про безпечність при такому вживанні.

Як і при застосуванні всіх препаратів цієї групи можливий гемоліз, пов’язаний з дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази* у матері або плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість препарату проникає до грудного молока і несприятливий вплив на плід є малоймовірним.

Визначали концентрацію хлорохіну в грудному молоці та сироватці 6 жінок на 17-й день після пологів. Через 2 години після прийому дози концентрація в молоці та сироватці становила 0,227 мкг/мл (0,163 та 0,319 мкг/мл) та 0,648 мкг/мл (0,46-0,95 мкг/мл), відповідно. Середнє співвідношення молоко:сироватка становило 0,359 (0,268-0,462). Виходячи з того, що немовля отримає 500 мл молока на день кількість прийнятого хлорохіну становитиме 114 мкг/день. Ця кількість вважається безпечною для дитини.

При більш ранньому дослідженні 3 жінки отримували одноразову дозу хлорохіну (600 мг) через 2-5 днів після пологів. Зразки молока та сироватки отримували до 227 годин після призначення. Співвідношення молоко:плазма для хлорохіну та основного метаболіту дезетилхлорохіну становило 1,96-4,26 та 0,54-3,89, відповідно. Якщо дитина отримує 1000 мл грудного молока на день, то з ним і 2,2-4,2% материнської дози за 9-денний період.

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ з лактації дійшли висновку про сумісність хлорохіну з грудним вигодовуванням.

Оскільки рівень хлорохіну в грудному молоці низький, для профілактики малярії немовлятам слід призначати відповідні по віку дози хлорохіну.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хлорохін не змінює продукцію тестостерону у культурі клітин Лейдіга щурів. Італійські дослідники повідомили про зниження концентрації тестостерону у щурів, яким вводили хлорохін в дозах, порівняльних до рекомендованих для людини. Виходячи з цих знахідок, вони рекомендують призначати тестостерон чоловікам, які тривалий час приймають хлорохін. Але достовірність таких рекомендацій не доведена.

Дослідження у людини не проводились.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 20.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Хінін -природний алкалоїд, головний алкалоїд кори хінного дерева, що має жарознижувальні, антималярійні, анальгетичні та протизапальні властивості.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: хінін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хінін успішно замінено новими препаратами для лікування малярії. Хоча при використанні терапевтичних доз не відзначали тератогенних ефектів, хінін не варто призначати при вагітності. Один з виробників визначає його протипоказаним при вагітності. Однак, частина вчених вважає, що хінін потрібно використовувати для  лікування хлорохін-резистентної малярії, викликаної плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

При дозах, вищих від терапевтичних, спостерігали ураження слухового  нерву у плодів, які зазнали пренатального впливу хініну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У морських свинок, які зазнали пренатального впливу хініну, спостерігали аномалії внутрішнього вуха. У потомства кролів, лікованих при вагітності хініном,  відзначали ураження VIII пари черепно-мозкових нервів. Також у кроликів та шиншил спостерігали різні ураження центральної нервової системи. При лікуванні мишей, щурів, собак та мавп не виявляли тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про чисельні вроджені вади розвитку після невдалих спроб абортів високими дозами хініну в І триместрі. Це були наступні аномалії  (деякі новонароджені мали множинні вади і окремі з них згадуються більше одного разу):

• Вади центральної нервової системи (в тому числі 6 випадків гідроцефалії) – 10 випадків;
• Дефекти кінцівок (в тому числі 3 дисмелії (відсутність або вкорочення частини /кінцівки) – 8 випадків;
• Дефекти обличчя – 7 випадків;
• Вади серця – 6 випадків
• Вади органів травлення – 5 випадків;
• Вади сечостатевої системи – 3 випадки;
• Кили – 3 випадки;
• Аномалії хребців – 1 випадок.

Найчастіше зустрічались аномалії ЦНС та кінцівок.

Також повідомляється про дефекти органів слуху та зору. Вади в основному асоціюються з високими дозам при використанні хініну в якості абортивного засобу.

Хінін також застосовується для індукції пологів при внутрішньоутробній загибелі плода.

Вузький терапевтичний діапазон хініну робить його потенційно небезпечним для плода.

Повідомляється про 70 випадків прийому хініну при діагностованих і підозрюваних вагітностях. При цьому спостерігали 11 випадків материнської смертності та 41 – вродженої вади. Хінін нелегально використовують в якості абортивного засобу, деякі південно- африканські жінки приймають з цією ціллю високі пероральні дози (2-8 грам) в якості посткоїтальної контрацепції. Таке вживання є неефективним та небезпечним.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 35 новонароджених, які зазнали впливу хініну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (5,7%) великі вроджені вади при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії, серед яких вад не виявлено. Ці дані не підтримують асоціацію між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив асоціацію між вживанням хініну в І триместрі та вродженими вадами. Виявлено підвищення секреції інсуліну з гіпоглікемією внаслідок вживання хініну в період вагітності. Охоплено 150 вагітних, лікованих хініном від малярії і виявлено статистично значиме зростання рівня інсуліну в плазмі та зниження концентрації глюкози. Гестаційний вік на момент лікування не вказано.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хінін проникає до грудного молока в невеликій кількості. Після прийому 6 жінками пероральних доз в 300 та 640 мг препарат виявляли в грудному молоці до 23 годин після дози з концентрацією від слідової до 2,2 мкг/мл. У немовлят при цьому не відзначали побічних наслідків.

При підозрі на дефіцит 6-фосфат-дегідрогенази у немовляти не слід годувати його грудним молоком до виключення захворювання, оскільки цей стан асоціюється з гемолізом.

Американська академія педіатрії вважає хінін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Високі дози хініну спричиняли токсичний вплив на яєчка у мишей та щурів. За результатами одного дослідження повідомляється, що цей ефект ослаблюється одночасним призначенням аскорбінової кислоти (вітамін С). Клінічна значимість цих знахідок у людини невідома.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 18.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.05.2016 р.