Editor

ТИЛУДРОНАТ

Опубліковано: 10/12/2018.
Оновлено: 14/12/2018.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, етідронат, ризедронат, памідронат.

Призначається для лікування хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу).

Тилудронат мало, якщо взагалі метаболізується. Період наріввиведення з плазми становить 150 годин, рівень вивільнення з кісток невідомий.

Альтернативні назви / синоніми:

Кислота тилудронова, скеліт, тілудронат.

Діюча речовина: тилудронат.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання тилудронату при вагітності у людини. Токсичний вплив на розвиток (затримка, структурні аномалії, загибель) спостерігали в 3 видів тварин на фоні близьких до використовуваних у людини доз, але материнська токсичність в двох видів тварин не дає змоги краще оцінити ембріо-фетальну токсичність. Досвід застосування у людини при вагітності відсутній, досвід з іншими бісфосфонатами дуже обмежений, що не дозволяє належно з’ясувати ризик для ембріону/плода. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Оскільки тилудронат, ймовірно, проникає через плаценту, лікування матері перед вагітністю може призвести до тривалого впливу на ембріон/плід невідомої кількості препарату. Використання тилудронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Існує теоретичний ризик для плода (скелетні та інші аномалії), який в даний час не можна оцінити. Новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів та кролів. У мишей в період органогенезу, доза, яка у 7 разів перевищувала застосовувану в людини дозу 400 мг/день, виходячи з площі поверхні тіла, призводила до материнської токсичності (зменшення набирання ваги тіла) та ембіо-фетальної токсичності розвитку (збільшення постімплантаційних втрат, зниження числа плодів на самку, зменшення ваги тіла плодів). В одному посліді спостерігали невелику частоту мальформацій лап (вкорочення або відсутність пальців, кров’яні пухирі між або замість пальців). Аналогічні ефекти, включно з материнською токсичністю, але не мальформаціями, спостерігали у щурів при 10-кратних дозах людини. При введенні щурам подвійної рекомендованої для людини дози з 15-го дня вагітності до 26-го дня після пологів спостерігали тривалі пологи та материнську смертність, головним чином через гіпокальціємію. У кролів двократні та п’ятикратні дози, рекомендовані для людини в період органогенезу, спричиняли залежний від дози сколіоз, що вважали наслідком фармацевтичних властивостей препарату.

В кількох дослідженнях тилудронат не був генотоксичним. Препарат також не впливав на фертильність самців чи самок щурів на фоні двократної дози людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Невідомо, чи тилудронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага вільної кислоти, довгий період напіввиведення з плазми (150 годин), відсутність метаболізму припускають трансфер до ембріону/плода.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку, ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання препарату в період лактації. Молекулярна вага вільної кислоти, відсутність метаболізму, подовжений період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока.

Хоча пероральна біодоступність тилодронату в немовлят невідома, в дорослих вона дуже низька, близько 1%. Більше того, препарат зв’язується з кальцієм і не може абсорбуватися з молока. Таким чином, грудне вигодовування, ймовірно, є сумісним з лікуванняи тилудронатом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

РИЗЕДРОНАТ

Опубліковано: 10/12/2018.
Оновлено: 14/12/2018.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, памідронат, етідронат, тилудронат.

Рмзедронат, специфічний інгібітор опосередкованої остеокластами резорбції кісток, призначається для лікування і попередження остеопорозу в постменопаузі. Також використовується для попередження та лікування індукованого кортикостероїдами остеопорозу в чоловіків та жінок та для лікування хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу).

Ризедронат не метаболізується, зв’язування з білками плазми є мінімальним (близько 24%). Період напіввиведення є двофазним з початковим – з плазми – близько 1,5 години. Дуже довгий період напіввиведення (480 годин) вважається вторинним до повільної дисоціації з поверхні кісток. Середня абсолютна біодоступність становить 0,63% і знижується надалі з вживанням їжі. Стійку концентрацію препарату в сироватці виявляли протягом 57 днів щоденного дозування.

Альтернативні назви / синоніми:

Ризедронова кислота, актонель, ризедрос.

Діюча речовина: ризедронат.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування ризедронату при вагітності у людини дуже обмежений. Не спостерігали індукованої препаратом токсичності у потомства. Хоча дані від експериментальних тварин припускають ризик токсичного впливу на розвиток, відсутність досвіду у людини не дозволяє належно з’ясувати ризик для ембріону/плода. Однак, дуже довгий період напіввиведення з кісток свідчить, що у жінок на такому лікуванні буде виявлятися певна концентрація препарату тривало. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку прямо залежить від дози та тривалості лікування. Таким чином, лікування матері перед вагітністю може призвести до тривалого впливу на ембріон/плід низьких доз препарату. Використання ризедронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Існує теоретичний ризик для плода (скелетні та інші аномалії), який в даний час не можна оцінити. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив не представляє великого ризику для ембріону/плода, але новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Лікування в період спарювання та вагітності дозами на рівні максимальної рекомендованої для людини 30 мг/день, виходячи з площі поверхні тіла, призводило в пологовому періоді до гіпокальціємії та смертності у вагітних щурів. Ця доза асоціювалась з невеликою частотою розщілини піднебіння у плодів. Протягом вагітності дози, які у 5,2 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини, спричиняли зниження виживання новонароджених. На фоні 26-кратної максимальної рекомендованої дози знижувалась вага новонароджених, які вижили. Доза, в 2,3 рази вища від максимально рекомендованої для людини асоціювалась з неповною осифікацією грудини або черепа, а доза, в 5,2 рази вища – з неповною осифікацією та неосифікованою грудиною. У кролів не спостерігали істотного впливу на осифікацію доз, які у 6,7 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини. Однак, при цій дозі 1 з 14 виводків абортувався, а 1 закінчився передчасними пологами.

Довготривалі дослідження у щурів не виявили карциногенності. Крім того, різні дослідження не відзначали ознак мутагенезу на фоні не токсичних доз. Однак, ризедронат таки порушує фертильність у самців щурів та собак при дозах, які перевищують максимальну рекомендовану для людини в 5,2 та 8 разів, відповідно. У самок щурів овуляція пригнічувалась при дозі, вищій від максимальної в 5,2 рази, а зниження імплантації відзначали при дозі в 2,3 рази вищій.

Інформація щодо впливу на плід:

Дуже обмежений досвід застосування.

Невідомо, чи ризедронат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низьке зв’язування з білками, відсутність метаболізму припускають такий трансфер. Кількість, доступна для дифузії, має бути мінімальною через низьку пероральну біодоступність та короткий період напіввиведення з плазми. У випадку припинення лікування препарат буде ще тривало визначатися через подовжену елімінацію з кісток.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності, можуть включати невелике зниження гестаційного віку, ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання ризедронату в період лактації. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (біля 24%), відсутність метаболізму, дуже довгий період виведення з кісток (480 годин) припускатимуть, що якась кількість препарату проникне до грудного молока. Однак, ця кількість буде мінімальною через низьку пероральну біодоступність (0,63%) та короткий період виведення з плазми (біля 1,5 години). Після припинення лікування екскреція до молока ще може відбуватися протягом кількох місяців. Наслідки такого впливу для немовляти невідомі, але, ймовірно, незначні.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

ПАМІДРОНАТ

Опубліковано: 10/12/2018.
Оновлено: 14/12/2018.

Група/призначення:

Це гідрофільний бісфосфонат, синтетичний аналог пірофосфату, який зв’язується з гідроксиапатитом кісток для пригнічення їх резорбції. Призначається в таких випадках: для лікування помірної та важкої гіперкальціємії, асоційованої зі злоякісними новоутвореннями з або без метастазів; для лікування помірно вираженої та важкої хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу); в поєднання зі стандартною антинеопластичною терапією для лікування остеолітичних кісткових метастазів раку молочної залози або осетолітичних уражень множинної мієломи.

Памідронат не метаболізується. Після внутрішньовенного введення близько 46% виводиться в незмінному стані з сечею протягом 120 годин, середній період напіввиведення становить 28 годин. Інша частина препарату залишається в організмі. Не встановлено кількість препарату, що зв’язується з білками плазми. Виходячи з клінічних досліджень, пероральна біодоступність становить <2%.

Альтернативні назви / синоніми:

Кислота памідронова, паміфос, аредіа, памиред, памідронат динатрію, паміредин, памітор, помегара.

Діюча речовина: памідронат.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин при дозах, близьких до використовуваних у людини, памідронат спричиняє нетератогенну токсичність у ембріонів/плодів. Дані про використання у людини обмежені 8 випадками, в 2 з них препарат використовувався в ІІ триместрі. Тільки в одного новонародженого відзначали гіпокальціємію. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Оскільки памідронат, ймовірно, проникає через плаценту, тривалий вплив протягом вагітності відбувався, швидше за все, в 6 випадках. Однак, ці ембріони в період органогенезу зазнали впливу низької концентрації памідронату в плазмі внаслідок вивільнення з кісток, а не від значно вищих концентрацій, які отримуються в перші кілька днів після внутрішньовенної дози. Використання памідронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності, не рекомендується. Однак, виходячи виключно з обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив не представляє великого ризику для ембріону/плода, але новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. В цих тварин внутрішньовенний болюс* дозами які у 0,6-8,3 рази перевищували найвищу рекомендовану для людини дозу (виходячи з площі поверхні тіла) викликав токсичність у матері (зменшення набирання ваги тіла та виживання в пологах), ембріону (загибель та загальний недорозвиток), плода (значне обмеження розвитку скелету). 2-річні карциногенні дослідження у щурів з пероральними дозами продемонстрували істотне підвищення частоти доброякісної феохромоцитоми тільки у самців. Після корекції на обмежену пероральну біодоступність з’ясовано, що найнижча доза, яка викликала такий ефект, була аналогічною внутрішньовенній дозі людини. Памідронат не був карциногенним у мишей. Тести щодо мутагенних ефектів були негативними.

Токсичність може виникати через материнську гіпокальціємію та включає дистоцію (важкі пологи) внаслідок дисфункціональної активності матки.

У людини таке лікування не асоціюється з гіпокальціємією, тому знахідки в експериментальних тварин можуть бути неприйнятними для людини.

*Болюс – відносно великий об’єм рідини або дози препарату, що вводиться внутрішньовенно і швидко викликає відповідну реакцію.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи памідронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага вільної кислоти, відсутність метаболізму, довгий період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода. Низька жиророзчинність може обмежити такий вплив.

Повідомлення 1990 року описало жінку, яка отримувала інфузію памідронату (30 мг) на 34 тижні з приводу злоякісної гіперкальціємії через метастатичний рак молочної залози. Через 2 тижні вона народила здорового хлопчика вагою 3060 грам, в якого розвинулась транзиторна гіпокальціємія, яка зникла у віці 5 днів життя. Наступний ріст та розвиток дитини були нормальними.

Повідомляється про 42-річну жінку з вперше діагностованим раком молочної залози на 24 тижні вагітності. Протягом наступних 4 тижнів проводилось лікування дексаметазоном (перорально 16 мг/кг) та підшкірно героїном (100 мг/день). На 28 тижні виникла важка гіперкальціємія, з приводу чого призначили памідронат (90 мг за 8 годин). Ще через тиждень шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1412 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 балів на 1-й хвилині. Немовля лікували від респіраторного дистрес-синдрому, синдрому відміни наркотичної речовини та гіпокальціємії. Дитину виписали додому у віці 13 тижнів, вагою 3228 грам. У віці 1 року немовля розвивалось нормально, показники росту, ваги, окружності голови були на рівні 50-го перцентилю.

Повідомлення 2004 року інформує про 2 жінок з незавершеним остеогенезом (спадкое захворювання; ламкість кісток, голубі склери), яких лікували внутршньовенно памідронатом перед заплідненням. Невідомий час між останнім введенням та настанням вагітності. В першому випадку 17-річна жінка отримувала кумулятивну внутрішньовенну дозу 49,5 мг/кг (9 мг/кг/рік) протягом 5 років. З настанням вагітності лікування припинили. Єдиним ускладненням при цій вагітності був токсикоз в І триместрі. Жінка отримувала протягом вагітності кальцій (1000 мг) та вітамін D (400 МО). Шляхом вагінальних пологів народився доношений хлопчик вагою 3600 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У дитини відзначали голубі склери без дизморфій, переломів чи деформацій кісток. Дитина успадкувала від матері захворювання (недосконалий остеогенез). Асимптоматична гіпокальціємія була виявлена на 24-й годині життя, але зникла через 11 днів без спеціфічного лікування. У віці 16 місяців ріст та вага дитини були нормальними, переломів не виникало. В другому випадку 17,8 річна жінка, яка отримала кумулятивну внутрішньовенну дозу 48 мг/кг (9 мг/кг/рік) протягом 5,3 років. З діагностикою вагітності лікування припинили. Як і в першому випадку, жінка приймала кальцій та вітамін D протягом вагітності, в аналогічних дозах. Вагітність перебігала без ускладнень, на 38 тижні в кесаревому розтині народилась дівчинка вагою 2860 грам. Дитина успадкувала незавершений остеогенез, мала двобічну клишоногість без переломів. Концентрація кальцію в плазмі на перших днях життя не визначалась. Голубі склери відзначили на 13 день, як і вормієві кісточки черепа при рентгенграфії (внутрішньошовні кісточки черепа). Інших відхилень не було. У віці 14 місяців вага та ріст були нормальними, переломів не було. Автори наводять частоту клишоногості в загальній популяції – 0,93-6,8 на 1000 народжених живими. Хоча частота цієї деформації при недосконалому остеогенезі невідома, вони виявили 2 випадок серед 400 дітей з цим спадковим захворюванням. Автори дійшли висновку про неможливість виключення асоціації між памідронатом та клишоногістю, але її наявність є малоймовірною. На думку інших, цей дефект мав генетичну компоненту.

40-річну жінку з раком молочної залози лікували доксорубіцином та паклітакселем протягом 3 тижнів, починаючи з 24 тижня вагітності. На 28 тижні зазначили погіршення функції нирок, скорочення матки, гіперкальціємію (17,6 мг/дл). Коли інша терапія гіперкальціємії зазанала невдачі, було призначено внутрішньовенно памідронат (90 мг за 6 годин). Через 48 годин концентрація кальцію знизилась до 12,8 мг/дл, а скорочення матки припинились. Не спостерігали впливу на частоту серцевих скорочень, на третій день рівень кальцію знизився до 9,9 мг/дл. В цей час виникла прееклампсія, через що провели кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1147 грам з нормальною концентрацією кальцію. Немовля виписали з відділення інтенсивної допомоги у гестаціному віці 36 тижнів. Мама померла через 13 днів після пологів.

Повідомлення 2006 року описує використання памідронату перед 4 неускладненими вагітностями 3 жінок. Тривалість лікування – інтервал між останньою дозою та заплідненням у місяцях були настуними: 46-3, 26-3 (перша вагітність) та 26-48 (друга вагітність), 19-21. 4 немовлята народились здоровими і нормально розвивались.

Жінка зі спадковою гіперфосфатазією отримувала памідронат (1 мг/кг протягом 3 днів кожні 4 місяці, всього – 42 місяці. Через місяць після останнього курсу жінка завагітніла. Вона отримувала 1000 мг/день елементарного кальцію протягом вагітності, але не вітамін D. Вагітність протікала нормально, за винятком передчасного розриву мембран на 36 тижні, що призвело до народження дівчинки вагою 3130 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів. Немовля не мало структурних аномалій, переломів, деформацій довгих кісток. Всі лабораторні показники були в межах норми в матері та дитини невдовзі після народження та після 14 днів грудного вигодовування.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча молекулярна вага вільної кислоти, відсутність метаболізму, подовжений період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока, дослідження 2000 року не спромоглося визначити препарат в грудному молоці. 39-річна жінка з рефлекторною симпатичною дистрофією (хронічний больовий синдром, який характеризується больовими відчуттями різного ступеня вираженості, вегетативною дисфункцією, сенсорними порушеннями і втратою довільних функцій) народила здорового хлопчика на 40 тижні вагітності. Вона розпочала грудне вигодовування, а через кілька місяців – щомісячне введення паміндронату (внутрішньовенно, 30 мг на інфузію). Після інфузії вона зціджувала молоко і не годувала дитину 48 годин, а далі знову відновлювала годування. Після першої дози зціджене молоко розділили на дві групи (0-24 годин та 25-48 годин). Памідронат не виявляли в жодному із зразків (рівень детекції становить 0,4 міко-мол/л).

Не здається, щоб грудне вигодовування на фоні лікування памідронатом становило ризик для дитини. Неспроможність виявити препарат в молоці може свідчити про його низьку жиророзчинність та кислу природу. Хоча пероральна біодоступність памідронату в немовлят невідома, в дорослих вона дуже низька, біля 2%. Більше того, препарат зв’язується з кальцієм і не може абсорбуватися з молока. Виходячи з цих даних, грудне вигодовування звидається сумісним з лікуванням памідронатом, але утримання від вигодовування на 12-24 години забезпечуватиме вплив на немовля малої дози або відсутність впливу взагалі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

ІБАНДРОНАТ

Опубліковано: 10/12/2018.
Оновлено: 14/12/2018.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, етідронат, памідронат, ризедронат, тилудронат.

Призначається для лікування та попередження остеопорозу в постменопаузі. Препарат не метаболізується. Після пероральної або внутрішньовенної дози елімінація є кількаетапною. Зі зниженням концентрації в плазмі до 10% від пікового рівня за 3 або 8 годин, відповідно. Початкове зменшення концентрації в плазмі виникає через нирковий кліренс та розподіл в кістках. Після дози 150 мг термінальний період напіввиведення становить 37-157 годин.

Альтернативні назви / синоніми:

Ібандронова кислота, бонвіва.

Діюча речовина: ібандронат.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування ібандронату при вагітності у людини відсутній. В одного виду тварин препарат викликав затримку розвитку при дозі ≥10 від максимальної рекомендованої для людини, при цих дозах також спостерігали материнську смертність. Досвід застосування у людини при вагітності відсутній, досвід з іншими бісфосфонатами дуже обмежений, що не дозволяє належно з’ясувати ризик для ембріону/плода. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Оскільки ібандронат, ймовірно, проникає через плаценту, лікування матері перед вагітністю може призвести до тривалого впливу на ембріон/плід невідомої кількості препарату. Більше того, дані від експериментальних тварин припускають, що кістки плода в більшій мірі поглинають бісфосфонати, ніж в матері. Використання ібандронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Існує теоретичний ризик для плода (скелетні та інші аномалії), який в даний час не можна оцінити. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив не представляє великого ризику для ембріону/плода, але новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Внутрішньовенне введення щурам в період органогенезу дози, яка в 47 разів перевищувала рекомендовану для людини внутрішньовенну дозу 3 мг кожні 3 місяці, виходячи з AUC*Б призводило до підвищення частоти обструкції нирково-сечових шляхів. Пероральні дози на рівні ≥30 разів від максимальної рекомендованої добової дози для людини 2,5 мг або ≥9 раз від рекомендованої дози, яка приймається 1 раз на місяць – 150 мг– також призводили до підвищення частоти цієї мальформації. В інших дослідженнях внутрішньовенна доза в період вагітності, яка у 5 разів перевищувала рекомендовану внутрішньовенну для людини, асоціювалась зі зниженням ваги тіла та ростом дитинчат. При пероральному введенні самкам щурів 45-кратної добової дози або 13-кратної місячної, рекомендованих для людини, за 14 днів до спарювання та протягом лактації відзначали порушення нервово-м’язового розвитку щуренят. Однак, материнську смертність спостерігали з дозами, які в 2 рази перевищували внутрішньовенну у людини (≥2), в 3 рази добову (≥3) та в 1 раз (≥1) місячну одноразову.

У кролів внутрішньовенне введення в період органогенезу 19-кратної рекомендованої дози 3 мг кожні 3 місяці, виходячи з площі поверхні тіла, асоціювалось з материнською смертністю, зниженням набирання ваги матерями, підвищенням рівня резорбції, зменшенням ваги плодів. Пероральні дози ≥8 разів від рекомендованої добової 2,5 мг або ≥4 рази від рекомендованої одноразової місячної 150 мг, обидві виходячи з площі поверхні тіла, спричиняли материнську смерть.

Ібандронат не був карциногенним при довготривалих дослідженнях (104 тижні) у самців та самок щурів, у самців та самок мишей (78 тижнів). Однак, при 90-денному дослідженні виявили залежне від дози підвищення частоти субкапсулярної аденоми/карциноми у самок мишей.

Препарат не був мутагенним або кластогенним в ряді досліджень. Фертильність порушувалась і в самців, і в самок щурів на фоні високих внутрішньовенних доз – ≥40 та 117-кратних рекомендованій для людини, відповідно, введених за 2-4 тижні перед паруванням. Фертильність також була порушеною у самок щурів при дії пероральних доз, які в 45 разів та в 13 разів перевищували добову та одноразову місячну, відповідно.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Невідомо, чи ібандронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага, відсутність метаболізму, подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання ібандронату в період лактації. Молекулярна вага, відсутність метаболізму, подовжений період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока. Хоча пероральна біодоступність ібандронату в немовлят невідома, в дорослих вона дуже низька, біля 1%. Більше того, препарат зв’язується з кальцієм і не може абсорбуватися з молока. Тому препарат, ймовірно, є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА

Опубліковано: 10/12/2018.
Оновлено: 14/12/2018.

Група/призначення:

Інші препарати цього фармакологічного класу: алендронат, етідронат, ібандронат, памідронат, ризедронат, тилудронат.

Альтернативні назви / синоніми: зомета.

Діюча речовина: золедронова кислота.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне повідомлення описує використання золедронової кислоти при вагітності. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний вплив. Кількість золедронової кислоти, яка інкорпорується в кістках і вивільняється знову до системної циркуляції прямо пов’язана із загальною дозою та тривалістю лікування. Оскільки золедронова кислота, ймовірно, проникає через плаценту використання препарату перед або при вагітності може призвести до впливу на ембріон та/або плід потенційно токсичного агенту. Таким чином, призначення перед вагітністю може призводити до тривалого впливу низького рівня препарату протягом вагітності. Не рекомендується призначати цей препарат жінкам, які можуть завагітніти та вагітним. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини випадковий вплив на ранніх термінах вагітності, як видається, не представляє значного ризику для ембріону/плода.

Золедронова кислота порушує формування скелету та виживання дитинчат у щурів. Цей ефект може бути обумовлений материнською гіпокальціємією, яка не спостерігається у людини на фоні терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, лікування вагітних щурів дозами, аналогічними або нижчими від рекомендованих для людини порушує виживання плодів та новонароджених, що призводить до аномального розвитку скелету та порушує пологи. Деякі або всі такі ефекти можуть бути обумовлені материнською гіпокальціємією внаслідок порушення резорбції кісток. У жінок, на відміну від щурів, відсутня гіпокальціємія на фоні терапії бісфосфонатами.

У щурів підшкірні дози призводили до впливу ≤0,5 від системного впливу у людини і не спричиняли шкоди для плода. Однак, вплив >0,05 за системний вплив на людину асоціювався з материнською смертністю та абортами у всіх лікованих групах. Материнська токсичність може викликатися індукованою препаратом гіпокальцемією.

Довготривалі дослідження карциногенності з пероральною золедроновою кислотою були позитивними у самців та самок мишей, але не у щурів. Різноманітні дослідження мутагенності були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Золедронову кислоту вводять шляхом внутрішньовенних інфузій для лікування гіперкальціємії. Тільки біля 3% пероральної дози абсорбується до системної циркуляції. Золедронова кислота не метаболізується, зв’язування з білками плазми тільки на рівні 22%, період напіввиведення в плазмі становить 1,87 години, в той час як кінцевий період напіввиведення – 146 годин, що корелює з низькими концентраціями в плазмі, які спостерігаються аж до 28 дня після дози.

Невідомо, чи золедронова кислота проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, відсутність метаболізму, низький рівень зв’язування з білками, період напіввиведення з плазми, подовжений кінцевий період напіввиведення припускають вплив на ембріон/плід. Більше того, в плазмі визначається певна кількість препарату аж до 28-го дня після введення дози.

Повідомляється про 33-річну жінку з метастатичним раком молочної залози, яку лікували золедроновою кислотою (два внутрішньовенні курси по 28 днів окремо, доза не вказана) та тамоксифеном в ІІ та ІІІ триместрах. Жінка також отримала 5 циклів флуороурацилу, епірубіцину, циклофосфаміду перед заплідненням та протягом І триместру та променеву терапію на 17 тижні. Вагітність діагностували на 28 тижні. На 35 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 2070 грам з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально у віці 12 місяців.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку, ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціємії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату, його не слід вживати в період лактації через акумуляцію в кістках на багато років. Однак, при пероральному введенні абсорбція досить погана, а інформація про несприятливі наслідки відсутня.

Молекулярна вага препарату, відсутність метаболізму, низький рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення припускають, що препарат приникатиме до грудного молока. В плазмі дорослих визначався препарат ще до 28 дня після дози. Хоча низька жиророзчинність золедронової кислоти може обмежити її кількість в грудному молоці, а лікування матері можна поєднувати з грудним вигодовування, проте краще цього уникати до отримання детальнішої інформації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією, введення золедронової кислоти самкам щурів підшкірно з 15 дня до парування та протягом вагітності пригнічувало овуляцію та зменшувало кількість вагітностей на фоні дози, в 1,2 рази вищої за системний вплив у людини.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

ЕТІДРОНАТ

Опубліковано: 10/12/2018.
Оновлено: 14/12/2018.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, памідронат, ризедронат, тилудронат.

Це гідрофільний бісфосфонат, синтетичний аналог пірофосфату, який зв’язується з гідроксиапатитом кісток для пригнічення їх резорбції. Призначається для лікування симптоматичної хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу) та попередження і лікування гетеротопічної осифікації після тотальної заміни стегна або при травмі спинного мозку, також при метастатичній карциномі простати.

Тільки біля 3% пероральної дози абсорбується до системної циркуляції. Препарат не метаболізується. Період напіввиведення коливається в межах 1-6 годин. Приблизно половина адсорбованого етідронату розподіляється в кістках, з яких надалі повільно вивільняється протягом довгого періоду. Хоча період напіввиведення з кісток точно невідомий, кліренс з кісток у тварин становить до 165 днів.

Альтернативні назви / синоніми: дідронель.

Діюча речовина: етідронат.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етідронат не чинив токсичного впливу на розвиток у тварин при використанні доз, близьких до тих, що застосовуються у людини. Оскільки біодоступність при пероральному використанні є низькою, а кліренс в плазмі швидкий, клінічно значима кількість препарату може не проникнути через плаценти у людини. Тим не менше, етідронат повільно вивільняється з кісток протягом тижнів та років. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Таким чином, призначення до вагітності може призвести до низькодозового тривалого впливу протягом вагітності. Використання етідронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив на ранніх термінах вагітності не представляє великого ризику для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів та кролів дози, які у 5-20 раз перевищували клінічну дозу для людини, виходячи з ваги тіла, не викликали тератогенних або інших несприятливих наслідків у потомства. Дози, 15-60-кратні клінічній дозі людини у вагітних щурів асоціювались зі скелетними аномаліями в потомства. Ці дефекти вважаються вторинними до впливу етідронату на кістки. На фоні токсичної дози (25-300 кратна клінічній) спостерігали зниження числа народжених живими. Shepard проаналізував 4 дослідження з використанням етідронату перорально, підшкірно, інтраперитонеально у мишей, щурів, кролів протягом вагітності. Скелетні аномалії відзначали при великих дозах, інших ефектів не спостерігали.

Не виявлено ознак карциногенності при довготривалих дослідженнях у щурів. Дослідження з вивчення мутагенності та кластогенності не проводились.

У курчат введення солі в жовтковий мішок викликало кутову деформацію великої гомілкової кістки, що відповідає відомому впливу препарату на формування кісток. Дослідження у мишей продемонстрували асоціацію дози 200 мг/кг одноразово в період ембріогенезу зі зменшенням ваги плода, росту скелету, аномаліями, особливо із залученням обличчя та черепа, включно з кутовими деформаціями довгих кісток.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи етідронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага, відсутність метаболізму, довгий кліренс з кісток припускає вплив на ембріон/плід. Відносно короткий період напіввиведення, низька жиророзчинність та пероральна біодоступність обмежуватимуть такий вплив.

Повідомлення 1992 року описало внутрішньоутробне лікування плода етідронатом на початку ІІІ триместру. Виходячи з ультразвукових даних та акушерського анамнезу матері на 29 тижні вагітності було припущено діагноз рідкісного захворювання – ідіопатичної артеріальної кальцифікації новонароджених. Плід лікували етідронатом, введенням у вену пуповини. Через тиждень виник дистрес плода, шляхом ургентного кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1700 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 2 та 6 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Через тиждень після народження підтверджено діагноз ідіопатичної артеріальної кальцифікації новонароджених. Немовля лікували етідронатом протягом наступних кількох місяців. Радіографія скелету продемонструвала важку мальформацію пластинок росту, схожу на рахіт, що, як вважалось, було вторинним до впливу етідронату. Дитина померла у віці 7,5 місяців, незважаючи на агресивну терапію недоношеності та захворювання.

Повідомляється про жінку, яка при двох вагітностях лікувалась етідронатом з приводу остеопорозу. Обидва новонароджені були описані як здорові. Одна дитина мала низьку мінералізацію кісток у віці приблизно 7 років, однак, результати становили 1,6 нижче стандартного відхилення з корекцією на вік, що є нормальним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання етідронату в період лактації. Молекулярна вага та відсутність метаболізму припускають екскрецію препарату до грудного молока, але низька концентрація в плазмі та відносно короткий період напіввиведення (1-6 годин) свідчать, що до молока проникне мінімальна кількість. Більше того, пероральна біодоступність етідронату, принаймні, в дорослих становить лише 3%. Хоча наслідки впливу на немовля невідомі, вони здаються незначними.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

АЛЕНДРОНАТ

Опубліковано: 10/12/2018.
Оновлено: 14/12/2018.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, етідронат, ібандронат, памідронат, ризедронат, тилудронат.

Алендронат є специфічним інгібітором опосередкованої остеобластами резорбції кісток, призначається для лікування та попередження остеопорозу в постменструальному періоді у жінок та в чоловіків. Також призначається для лікування хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу) та індукованого глюкокортикоїдами остеопорозу. Пероральна біодоступність стосовно внутрішньовенної референтної дози дуже низька з тільки 0,6% абсорбцією. Приблизно 78% препарату зв’язується з протеїном в плазмі людини. Після внутрішньовенної дози період напіввиведення в плазмі становить 1 годину (концентрація в плазмі падає на 95% за 6 годин). Однак, кінцевий період напіввиведення становить понад 10 років через повільне вивільнення з кісток.

Альтернативні назви / синоніми:

Кислота алендронова, фосален, алендрос 70, алєндра, аско-сановель, ліндрон, осталон, остемакс, остео-мефа, остеофос, раленост, рекостин, фосамакс.

Діюча речовина: алендронат.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Алендронат не призводить до структурних аномалій у тварин, але викликає залежну від дози токсичність у матерів та плодів. Декілька повідомлень інформують про використання препарату в період або перед вагітністю. Хоча одне повідомлення описує істотне скорочення вагітності, зменшення ваги при народженні, підвищену частоту спонтанних абортів, ці результати можуть бути обумовлені основним захворюванням матерів та/або використанням кортикостероїдів. Оскільки пероральна біодоступність є дуже низькою і кліренс швидким, клінічно істотна кількість препарату може не проникнути через плаценту. Препарат повільно вивільняється з кісток, тому використання перед вагітністю може призвести до тривалого впливу низької дози протягом вагітності. Використання алендронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Однак, випадковий вплив на ранніх термінах вагітності не представляє великого ризику для ембріону/плода.

Всього доступна інформація про 70 випадків впливу алендронату перед або в період вагітності без повідомлених вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У вагітних щурів доза 0,26 від максимальної рекомендованої добової дози для людини при лікуванні хвороби Педжета (40 мг), виходячи з площі поверхні тіла, зменшує вагу тіла в нормальних за іншими показниками дитинчат. Зменшення постімплантаційного виживання виникає на фоні дози 0,52 від максимальної рекомендованої. Вищі дози (2,6 від максимальної рекомендованої) підвищували частоту у плодів неповної/незавершеної осифікації хребців, черепа, грудини (добові дози для попередження та лікування остеопорозу становлять 5 мг та 10 мг, відповідно). Жодного з таких наслідків не спостерігали у вагітних кролів, яких лікували дозами до 10,3 кратних максимальній рекомендованій для людини.

Затримані та невдалі пологи, вторинні до материнської гіпокальціємії (як загальний, так і іонізований кальцій), спостерігали у вагітних щурів на фоні дози, яка у 3,9 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини. У плодів рівень кальцію був нормальним. Також спостерігали пізню материнську смертність на фоні цієї дози. Коли щурів лікували, починаючи з періоду перед спарюванням і протягом вагітності, дози 0,13 від максимальної рекомендованої призводили до тривалих пологів. Пероральні добавки кальцію не попереджали гіпокальціємії та смертності плодів і матерів, вторинних до затримки в пологах. Однак, внутрішньовенне введення кальцію таки попереджає материнську смертність, але не плодів.

Вдослідженні, опублікованому в 1999 році, вагітних щурів лікували добовими підшкірними дозами алендронату (0,1 мг/кг) протягом 11-20 днів вагітності. Виходячи з маси тіла, доза була порівняльна до пероральної дози людини 10 мг/кг, але системна біодоступність була значно вищою за наявну в людини. Такий період вагітності обрали, оскільки тоді активно формуються кістки у щурів. Алендронат проникав через плаценту і акумулювався у плодів. Спостерігали істотне підвищення вмісту кальцію в кістках плодів (тобто маса кісток) з супутнім істотним зниженням об’єму кісткового мозку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи алендронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага припускає такий трансфер. Хоча низька концентрація в плазмі матері та короткий період напіввиведення змешуватиме кількість препарату, здатного перейти до плоду, будь-яка його кількість, яка проникне через плаценту, буде акумулюватися в кістках плоду, як це відбувається у щурів.

Повідомлення 2003 року описало використання алендронату при вагітності у людини. 49-річна жінка, яка не мала менструацій і вважала, що знаходиться в менопаузі, отримувала перорально 10 мг/день алендронату з приводу остеопорозу. Лікування було розпочато до та тривало протягом недіагностованої вагітності. На 36 тижні народилась дівчинка вагою 2390 грам (50-й перцентиль). Лабораторні обстеження були в межах норми. Рентгенологічне обстеження черепа та зап’ястків виявило нормальну структуру та щільність без аномальної кальцифікації. У віці 1 року дитина важила 8 кг (10-й перцентиль), ріст – 73 см (50-й перцентиль), фізичний та психомоторний розвиток був нормальним.

Серія випадків 2006 року охопила 24 вагітності з впливом алендронату, 8 з яких приймали препарат протягом 1-6 місяців до вагітності, 15 – до та протягом перших 3-8 тижнів, 1 жінка – до 21-го тижня. Через довгий період напіввиведення три групи об’єднали і порівняли з контрольною групою з 790 жінок без такого впливу. В основній групі народилось 19 живих немовлят з середнім гестаційним віком 38 тижнів (р=0,001) проти 40 тижнів в контрольній групі). Середня вага також була істотно нижчою в основній групі (2910 проти 3290 грам; р=0,002) та зареєстровано більше спонтанних абортів (20,8% проти 7%; р=0,026). Однак, 13 жінок також приймали кортикостероїди. Не виявлено великих вроджених вад в основній групі.

Когортне дослідження 2009 року ідентифікувало 12 вагітностей з впливом алендронату протягом 12 місяців, які передували вагітності або в І триместрі вагітності та не виявило асоціації з несприятливими результатами вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання алдронату при грудному вигодовуванні. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, але низька концентрація в плазмі та швидкий кліренс передбачають, що до грудного молока проникатиме мінімальна кількість препарату. Більше того, оскільки пероральна біодоступність цього препарату незначна, системний рівень в немовляти на грудному вигодовуванні також повинен бути незначним.

Одне джерело наводить інформацію про жінку, яка отримувала алендронат протягом 6 місяців, а далі – памідронат кожного 4 місяця протягом 1 року перед вагітністю. Немовля знаходилось на грудному вигодовуванні 3 місяці. В дитини відзначали помірну гіпокальціємію у віці 2 місяців життя, а у віці 5 місяців – нормальну концентрацію кальцію та нормальний розвиток довгих трубчатих кісток.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів не відзначали порушення фертильності на фоні дози д 0,5 мг/кг/день, хоча число жовтих тіл було незначно зниженим у вагітних тварин при найвищій дозі.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

ВІТАМІН D

Опубліковано: 03/12/2018.
Оновлено: 03/12/2018.

Група /призначення:

Вітаміни. Вітамін D є необхідною поживною речовиною. Аналагами вітаму D є група жиророзчинних харчових елементів, необхідних для людини, з антирахітичною та гіперкальціємічною активністю.

Є дві природні біологічно активні форми вітаміну D – 1,25-дигідроксиергокальциферол та кальцитріол (1,25-дигідроксивітамін D3). Третій активний компонент, 25-гідроксидигідротахістерол виробляється в печінці з синтетичного аналогу вітаміну D – дигідротахістеролу. Ергостерол (провітамін D2) та 7–дигідрохолестерол (провітамін D3) активуються ультрафіолетовим світлом для формування ергокальциферолу (вітаміну D2) та холекальциферолу (вітаміну D3), відповідно. Вони конвертуються в печінці до 25-гідроксиергокальциферолу та кальциферолу (25-гідроксивітамін D3), що є основними формами транспортування вітаміну D в організмі. Активація сполук транспортування при допомозі ферментів у нирках в результаті утворює 2 активні натуральні форми вітаміну D.

Вітамін D (кальциферол) належить до групи пов’язаних сполук, включно з вітаміном D1 (1:1 молекулярна суміш вітаміну D2 та ламістеролу), вітаміном D2 (ергокальциферол), вітаміном D3 (холекальциферол) та вітаміном D4 (22, 23-дигідроксивітамін D2). Серед них вітаміни D2 та D3 зазвичай використовуються для запобігання дефіциту вітаміну D або рахіту. Вітамін D3 гідроксилується в нирках до 1,25 дигідроксихолекальциферолу, або кальцитріолу, який є фізіологічним регулятором абсорбції кальцію. Кальцитріол випускається під назвою рокальтрол. 40 МО вітаміну D = 1 мкг кальциферолу. Необхідна кількість вітаміну D у людини може бути забезпечена при умові впливу на шкіру достатньої кількості сонячних променів або штучного ультрафіолетового випромінювання. Дефіцит вітаміну D є звичайним фактом, навіть у країнах з високою кількістю сонячного опромінення. Через наявність багатьох фізичних, екологічних та соціальних факторів, що обмежують кількість сонцезалежних синтезів вітаміну D, цей вітамін розглядається як необхідний дієтичний компонент. Темний колір шкіри є фактором ризику у виникненні дефіциту вітаміну D. Протягом вагітності кальцитріол утворюється в фетоплацентарній частині. Здатність плода утворювати кальцитріол відіграє важливу роль у контролюванні плодом транспорту кальцію плацентою.

Альтернативні назви/синоніми:

Ергокальциферол, вітамін D2, холекальциферол, вітамін D3, рокальтрол, дигідротахістерол, тахістин, кальцитріол.

Діюча речовина: вітамін D.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рекомендованою дозою вживання є 400 МО для здорових жінок. Більш високі дози рекомендовані через те, що дефіцит вітаміну D, зазвичай, присутній в період вагітності. Результатом дефіциту вітаміну D може бути прееклампсія, низька вага при народженні, гіпокальціємія у немовлят, низька вага та хрупкість скелету. Дефіцит зустрічається у 29% темношкірих жінок та у 5% світлошкірих, відповідно. Надлишок вітаміну D в організмі може викликати гіперкальціємію та затримуватися у м’яких тканинах організму.

Дієтична рекомендована доза споживання протягом вагітності та лактації становить 15 мкг (600 МО); однак, деякі дослідники рекомендують значно вищі дози. Пацієнтам з гіпофункцією пара щитоподібних залоз не потрібно приймати добавки кальцитріолу протягом лактації. Надлишок вітаміну D не асоціювався з синдромом вроджених вад в невеликій кількості випадків у людини. Транзиторна неонатальна гіперкальціємія виявилася щонайменше в одному випадку.

Американська національна академія наук рекомендує здоровим вагітним вживати дозу 400 МО. Однак, спираючись на те, що дефіцит вітаміну D є зазвичай дуже поширеним при вагітності, більш високі дози необхідні для запобігання та лікування дефіциту. Хоча необхідна доза для вагітних все ще вивчається, вона може коливатися в межах 1000-2000 МО вітаміну D3/день або 50000 МО вітаміну D2 кожні 2 тижні.

Високі дози вітаміну D відомі як тератогенні в експериментальних тварин, але прямі докази цього у людей відсутні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти щодо токсичного впливу на розвиток, які застосовували високі рівні дози вітамінів D показали аномалії ембріону, деякі з яких стосувались надлишкових запасів кальцію. Наприклад, введення курям дози аж до 1,6 млн. МО вітаміну D3 відобразилися в значній токсичній дії на дорослих особин та обмежили зростання, а також вплинули на виникнення вад у ембріонів курчат. Лікування вагітних щурів високими дозами вітаміну D2 призвело до скелетних аномалій, про що свідчить пониження осифікації або підвищена резорбція кісток. Лікування щурів до вагітності або на ранніх строках вагітності відобразилося у зниженні фертильності або втраті ембріону на ранніх термінах, можливо по причині порушень в гомеостазі кальцію. Кальцитріол в одному дослідженні у щурів не підвищував частоту вроджених вад, хоча гіперкальціємія була присутня у щурят. Вагітні миші, яких лікували вітаміном D2 дозою 50000 МО, мали потомство з підвищеним рівнем випадків мікроцефалії та скелетних дефектів, хоча лікування не призвело до токсичності у матерів або ембріолетальності. Введення вітаміну D2 або кальцитріолу вагітним кролям підвищило кальцифікацію тканин матерів та пренатальну смертність потомства з гіпертрофією очей у всіх крільчат. Порушення внутрішніх органів не спостерігались. Однак, інше дослідження у кролів повідомило про викликаний вітаміном D2 надклапанний стеноз аорти. Цей розлад асоціювався з гіперкальціємією в інших дослідженнях. Одне дослідження у кролів повідомило про множинні недиференційовані аномалії при пренатальному впливі кальцитріолу.

Інформація щодо впливу на плід:

Дефіцит вітаміну D та результати вагітності у людини.

Дефіцит вітаміну D є поширеним у вагітних жінок. Дослідження 2007 року виявило, що серед вагітних жінок з дефіцитом вітаміну D 29% були темношкірими, а 5% – зі світлою шкірою. Деякі дослідження використали розрахунки низького впливу ультрафіолету, виходячи в основному із сезонних змін, як показника низької концентрації вітаміну D у матерів. Результатом дефіциту вітаміну D може бути прееклампсія, низька вага при народженні, неонатальна гіпокальціємія, порушення росту та фрагільність скелету. Деякі дослідники припустили, що низьке споживання вітаміну D матерями в період вагітності може бути фактором ризику розвитку астми у дітей, хоча не всі дослідження з цим погоджуються. Є також повідомлення, які припускають ризик порушення мовленнєвих навичок та розсіяного склерозу, що можна асоціювати з низьким вмістом вітаміну D в пренатальному періоді.

Повідомлення щодо споживання вітамінів D протягом вагітності в більшості випадків включає прийом добавок жінками з низьким нутрітивним статусом та низьким рівнем впливу сонячного світла. Ці повідомлення підтримують перевагу добавок вітаміну D за таких умов. Деякі випадки материнського гіперпаратиреозу включали призначення високих доз вітаміну D протягом вагітності. Один випадок припустив можливу асоціацію між дефіцитом вітаміну D в пренатальному періоді та катарактами у нащадків, але інші схожі випадки і можливий біологічний механізм не відомі. Повідомлення припустили, що підвищений ризик розсіяного склерозу може бути асоційований з низькою концентрацією вітаміну D в пренатальному періоді. Повідомлення 2011 року щодо вітаміну D в дієті також виявило асоціацію між високим вмістом вітаміну D в грудному молоці та споживанням вітаміну D протягом вагітності і низьким ризиком розвитку розсіяного склерозу у нащадків.

Дослідження 2014 року щодо низької концентрації вітаміну D в материнській сироватці в першому триместрі не виявило асоціації з несприятливим результатом вагітності, включаючи малість для гестаційного віку, передчасні пологи, прееклампсію, гестаційний діабет, викидні та мертвонародження.

Інші дослідження вивчали зв’язок між вмістом вітаміну D в організмі матері протягом вагітності та ризиком спонтанних передчасних пологів та післяпологової депресії. Низька концентрація 25-гідроксивітаміну D в сироватці матерів асоціювалась з вищим ризиком передчасних пологів у не світлошкірих жінок, але цього не спостерігали у світлошкірих. Результати двох досліджень припустили, що низька концентрація вітаміну D в період вагітності може бути фактором ризику в розвитку післяпологової депресії.

Дефіцит вітаміну D може бути спровокований пониженням дієтичного споживання вітаміну або відсутністю сонячного світла. Перетворення провітаміну D3 у вітамін D3 каталізується ультрафіолетовим світлом, яке потрапляє на шкіру. Виражений дефіцит протягом вагітності відображається в остеомаляції в матерів, що веде до істотної важкості захворювання у матері та плода. Публікація 1985 року розглянула зв’язок між вітаміном D та метаболізмом кальцію під час вагітності.

Найвищий рівень випадків дефіциту вітаміну D спостерігається зимою та ранньою весною, коли вплив сонця мінімальний. Певні етнічні групи, такі як азіати, мають вищий ризик розвитку такого дефіциту через їхню дієту та особливості впливу сонячного світла. У вагітних жінок остеомаляція може викликати поряд з іншими наслідками зниження набирання ваги та деформацію тазу, що утруднює нормальні вагінальні пологи. Для плоду дефіцит вітаміну D асоціюється з наступними станами:

Затримка розвитку;
Неонатальна гіпокальціємія без судом;
Неонатальна гіпокальціємія з судомами;
Неонатальний рахіт;
Дефекти емалі зубів.

Довготривале застосування гепарину може викликати остеопенію шляхом пригнічення активації нирками кальцифедіолу до активної форми вітаміну D3 (кальцитріол або 1,25-дигідроксивітамін D3). Зниження рівнів кальцитріолу запобігає поглинанню кістками кальцію і, як результат, виникає остеопороз. Один дослідник припустив, що такі пацієнти можуть мати користь від лікування добавками кальцитріолу.

Багато дослідників визначали рівні вітаміну D у матері протягом вагітності та у новонароджених. Не дивлячись на їхню не універсальність, більшість досліджень виявили істотну кореляцію між рівнями в сироватці матері та пуповинній крові. В одному дослідженні була виявлена близька асоціація між двома формами транспорту вітаміну D у материнській та пуповинній сироватках. Однак, ніякої істотної кореляції не можна було продемонструвати між двома біологічно активними формами у материнській та пуповинній крові.

Використовуючи перфузовану плаценту людини повідомлення 1984 року підтвердило, що кальцифедіол та кальцитріол проникали від матері до плода, хоча з дуже низькою інтенсивністю. Зв’язування з вітамін D3-зв’язуючим білком було основним обмежуючим цей процес фактором, особливо для кальцифедіолу, транспортуючої форми вітаміну D3. Дослідники підвели підсумки, що метаболізм кальцифедіолу в плаценті не був основним джерелом кальцитріолу для плода.

Рівні вітаміну D в матерів на пізніх строках вагітності зазвичай вищі за ті, що присутні у новонароджених, тому що плід не потребує інтенсивного всмоктування кальцію в кишківнику. Материнські рівні підвищуються на початку вагітності і продовжують зростати протягом всієї вагітності. Протягом зимових місяців слабка кореляція може спостерігатися між споживанням вітаміну D матерями та рівнями в сироватці при впливі ультрафіолетового освітлення – основного показника концентрації у матерів. Однак, дослідження з Норвегії змогло істотно підвищити концентрацію активного вітаміну D у матерів протягом всіх сезонів за допомогою щоденної дози – 400 МО.

У огляді 2004 року є дискусія щодо рекомендацій вітаміну D протягом вагітності та лактації. Щоденна рекомендована доза 200-400 МО, яка формувалася на основі помилкових даних і розглядалася як низька, особливо для людей із темною пігментованою шкірою. Хоча потрібні дози для періоду вагітності і лактації в залежності від раси невідомі, дослідники вирішили, що щоденні дози, які перевищують 1000 МО вітаміну D, такі як 2000-10000 МО, потрібні, щоб побороти дефіцит вітаміну D та/або зберегти нормальну концентрацію вітаміну D в крові. Вони також підтвердили доказами, що високі концентрації вітаміну D не є причиною синдрому Вільямса.

Огляд 2007 року щодо дефіциту вітаміну D наводить рекомендовані дози вітаміну D для запобігання та збереження концентрації вітаміну D, щоб уникнути дефіциту в період вагітності та лактації, викликаного споживанням вітаміну плодом, недостатнім впливом сонця або добавок: для вітаміну D3 – 1000-2000 МО/день, до 4000 МО/день безпечно протягом 5-ти місяців; вітаміну D2 – 50000 МО кожні 2 або 4 тижні. Для лікування дефіциту, викликаного трьома умовами, наведеними вище, рекомендована доза вітаміну D2 була 50000 МО кожного тижня протягом 8 тижнів та, якщо концентрація 25-гідроксивітаміну D була меншою 30 нг/мл повторювати ці дози ще протягом 8-ми тижнів.

У дослідженні, описаному в 2010 році, рівні вітаміну D були визначені у 928 вагітних та 5173 не вагітних жінок. Середня концентрація в двох групах була 65 та 59 нмол/л (26 та 24 нг/мл), відповідно, з поширеністю менше 75 нмол/л (менше 30 нг/мл) у 69 % та 78 %, відповідно. Виходячи з нових випадків, дослідники вважають 75 або 100 нмол/л (30 або 40 нг/мл) обов’язковими для оптимального стану здоров’я. Клінічні висновки цього дослідження були наступними: 1) поточні рекомендації для добавок вітаміну D в дозі 200-400 МО/день є недостатніми для багатьох жінок та їхніх дітей; 2) прийом добавок вітаміну D слід починати за кілька місяців до вагітності; 3) наступні дослідження необхідні для визначення дози добавок вітаміну D.

Повідомлення 2010 року відзначило, що дефіцит вітаміну D присутній у майже 50% вагітних жінок та, в порівнянні з іншими, афро-американки мають вищий ризик. Дослідники описали ефект від дефіциту вітаміну D у матерів та немовлят, спираючись на концентрацію вітаміну D в сироватці. При вираженому дефіциті вітаміну D у матерів (встановлений як менший 10 нг/мл) зростає ризик прееклампсії, порушення поглинання кальцію, остеопороз, слабке набирання ваги, міопатія, високий рівень гормонів паращитовидної залози, в свою чергу, в новонароджених – малість для гестаційного віку, гіпокальціємія з можливими судомами, серцева недостатність, пошкоджена зубна емаль, збільшене тім’ячко, вроджений рахіт та рахіт у немовлят на грудному вигодовуванні. Концентрація в сироватці 11-32 нг/мл вважається недостатньою, в матерів спостерігали остеопороз, субклінічну міопатію, а в новонароджених спостерігалась гіпокальціемія, зниженням мінеральної активності кісток та рахіт при годуванні грудьми. Не було несприятливого впливу на маму чи немовля при концентрації вітаміну в межах 32-100 нг/мл, але рівні менші 100 нг/мл могли викликати гіперкальціємію у матерів та підвищення рівня втрати кальцію з сечею, а в новонароджених – гіперкальціємію.

Надлишок вітаміну D та результати вагітності у людини.

Хоча надлишок вітаміну D може викликати гіперкальціємію та відкладання кальцію в м’яких тканинах, особливо у дітей, деякі дослідники припустили, що рідкі випадки виникнення цього стану припускають перебільшення такого ризику. Повідомлення щодо 27 дітей з високим рівнем впливу в пренатальному періоді вітаміну D не виявило будь які асоційовані вроджені аномалії аж до 16 років. Окреме повідомлення оцінило 36 дітей, чиї матері випадково застосували молоко, в якому доза добавок була в 100-600 разів вищою від рекомендованої дієтичної норми споживання вітаміну D. Не було ознак підвищення несприятливого результату вагітності, хоча 3 дітей мали не пов’язані вроджені аномалії. Більше половини дітей мали підвищену концентрацію вітаміну в сироватці, але всі – нормальну концентрацію кальцію.

В іншому повідомленні описано вагітну жінку з нечутливістю до кальцитріолу, яка лікувалася масивними дозами цього вітаміну. При народженні концентрація кальцитріолу в сироватці пуповини становила 470 пг/мл (норма – 19 пг/мл). Немовля мало гіперкальціємію протягом 2 днів, але розвиток дитини був нормальним.

Наявна оцінка токсичної дози вітамінів D була заснована на неточних та важких для інтерпретації даних 1930 років. Ці дослідження припустили, що інтоксикація вітаміном D буде присутня, якщо щоденні дози 4000-6300 МО вітамінів D будуть прийматися протягом декількох місяців. Більш нові дослідження припустили, що ці обмеження можуть бути невідповідно низькими.

Потреба немовлят у вітаміні D в нормі забезпечується грудним молоком, хоча деякі дослідники рекомендують добавки протягом зимових місяців, а інші повідомили, що щоденна норма споживання добавок нижче 600 МО/день може бути не адекватною для збереження нормальної концентрації вітаміну D у дорослому віці з мінімальним впливом сонця.

Дані від арабських та південно азійських жінок виявили, що гіповітаміноз D був поширеним влітку виключно у немовлят на грудному вигодовуванні та їхніх матерів через низьке споживання та обмежений вплив сонячних променів.

Проспективне дослідження 2013 року не виявило, щоб добавки вітаміну D протягом вагітності, навіть у жінок, які мали дефіцитну концентрацію, мали істотну асоціацію з вмістом мінералів у кістках у дітей в період пізнього дитинства.

Дослідження щодо впливу ожиріння у жінок на трансфер 25-гідроксивітаміну D до плоду виявило, що організм жінки з ожирінням транспортує істотно менше 25-гідроксивітаміну D до нащадків, ніж жінка без ожиріння, незважаючи на наявність достатньої та адекватної концентрації 25-гідроксивітаміну D в сироватці.

Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень щодо добавок вітаміну D протягом вагітності виявив асоціацію між підвищеним рівнем циркулюючого 25-гідроксивітаміну D, вагою немовлят при народженні та ростом. Дозування та тривалість прийому добавок вітаміну D сильно відрізнялися в основних дослідженнях. Шкідливого впливу від добавок не було замічено. Не виявлено покращення в частоті прееклампсії, гестаційного діабету, передчасних пологів, малості для гестаційного віку або кесаревого розтину при вживанні добавок вітаміну D.

Через ефект підвищення рівню кальцію вітамін D підозрювався у сприянні патогенезу синдрому надклапанного стенозу аорти, який часто асоціюється з ідіопатичною гіперкальціємією у новонароджених. Для цього рідкісного стану характерні також обличчя ельфа, затримка розумового та фізичного розвитку, косоокість, дефекти емалі, краніосиностоз, пахова кила, крипторхізм у чоловічої статі та ранній розвитком вторинних статевих ознак у жінок. Зараз вже відомо, що описані вище ознаки є симптомокомплексом генетичного синдрому Вільямса (Williams syndrome (WS) і не викликані вітаміном D.

Дуже високі дози вітаміну D використовувалися для лікування гіпопаратиреозу в жінок протягом вагітності. У двох дослідженнях 15 матерів лікували середніми дозами 107000 МО /день протягом вагітності для підтримання рівнів кальцію в організмі в нормальних межах. Всі 27 дітей народилися здоровими і були здоровими при наступних обстеженнях до 16 років. Кальцитріол застосувався в дозі ≤3 мкг/день для лікування інших матерів з гіпопаратиреозом. Висока доза була необхідна в другій половині вагітності, щоб уникнути гіпокальціємії. Не спостерігали несприятливих наслідків у немовлят. В схожому випадку мати отримала дозу 100000 МО/день протягом вагітності і теж народила здорову доношену дитину. На противагу цьому, у 1965 році дослідження випадок-контроль описало жінку, яка отримала дозу 600000 МО/день вітаміну D та 40000 МО/день вітаміну А протягом одного місяця на ранніх строках вагітності. Дитина мала ваду сечостатевої системи, але це, швидше за, було викликано введенням надлишкових доз вітаміну А.

Запобігання прееклампсії.

Є зворотній зв’язок між концентрацією 25-гідроксивітаміну D в материнській сироватці та ризиком прееклампсії. Темношкірі жінки мають вищий ризик розвитку прееклампсії та вищий рівень прееклампсії у порівнянні із світлошкірими жінками, що припускає асоціацію дефіциту вітаміну D з темним кольором шкіри. Гіпотеза щодо того, що вітамін D захищає від прееклампсії була підтверджена результатом спостереження, де частота прееклампсії була нижчою протягом літнього періоду при сильнішому сонячному світлі.

Існує теорія, що активна формула вітаміну D регулює транскрипцію та функцію генів, асоційованих з інвазією трофобласту та регулює ангіогенні процеси за допомогою ендотеліального фактору росту (фактор росту ендотелію судин). Дефіцит вітаміну D може посилити запалення судин та понизити їхню пластичність та еластичність. Відповідна концентрація вітаміну D на ранніх строках вагітності може допомогти в підтримці імунологічної толерантності в цій вагітності.

Прееклампсія асоціюється з оксидативним стресом та ендотеліальною дисфункцією, що призводить до зниження плацентарної перфузії. Була зроблена спроба модифікації цього патофізіологічного процесу вітаміном D та іншими нутрітивними добавками.

Контрольоване дослідження пізніх 1930 років в Лондоні оцінило більше 5000 жінок, які отримували мультивітамін, мінеральну добавку та печінку палтуса (900 МО/день вітаміну D). Хоча дослідження не було ні рандомізованим, ні подвійно сліпим, воно показало 20% зменшення кількості пологів до 40 тижнів та 32% зниження частоти прееклампсії. В іншому дослідженні 400 жінок вибірково споживали добавки вітаміну D дозою 1200 МО/день та кальцію 375 мг/день або не отримували лікування. Група, яка отримувала лікування добавками мала істотно нижчий тиск крові, але не було різниці в частоті прееклампсії.

В 2007 році дослідження виявило, що дефіцит вітаміну D менш, ніж на 22 тижні вагітності був незалежним фактором ризику розвитку прееклампсії. Концентрація 25-гідроксивітаміну D була на 15% нижчою у жінок, в яких в подальшому виявляли цей стан. На відміну від цього, проспективне дослідження в групі більш, ніж 1700 жінок не виявило, що дієта з вищою дозою ніж 400 МО вітаміну D понижує частоту прееклампсії.

Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень у вагітних жінок, які отримували добавки вітаміну D не виявив зниження прееклампсії, незважаючи на підвищення концентрації 25-гідроксивітаміну D в сироватці.

Застосування препарату під час вигодовування:

У щуренят, яких годують самки, що знаходяться на вітамін D дефіцитній дієті, може виникати остеомаляція. Коров’яче молоко містить мало вітаміну D при умові, що корову тримали в приміщенні, але обидва вітами D2 та D3 проникають у молоко, якщо їх давати в період лактації.

Грудне молоко містить вітаміни D-групи пропорційно до їх наявності у материнській плазмі. Вітаміни D2 та D3 проникають у молоко людини скоріше, ніж їхні 25-гідроксильовані метаболіти, хоча одна група дослідників підвела підсумки, що 25-гідроксивітамін D3 (кальцидіол) є вітаміном D-групи з найвищим значенням у харчуванні немовлят, яких годують грудьми.

Є повідомлення про новонародженого, якого годували грудьми, з транзиторною безсимптомною гіперкальціємією, асоційованою з прийомом матір’ю вітаміну D2 дозою 100000 МО щоденно. Ефективна доза кальцитріолу може бути нижчою для годуючих матерів через підвищену концентрацію інших кальцій-мобілізуючих гормонів.

Повідомлення про випадки, які брали до уваги матерів з гіпопаратиреозом, описали гіперкальціємію у жінок, що не зменшували дози кальцитріолу протягом лактації.

Рекомендоване споживання.

У листопаді 2010 року огляд підкомісії ради з харчування інституту національних академій медицини рекомендував дозу дієтичного споживання 15 мкг (600 МО) /день вітаміну D для вагітних та годуючих жінок, втричі вищу від раніше рекомендованих доз. Критичні зауваження про те, що ця кількість була необґрунтовано низькою, базувались на даних, що світлошкірі люди, які отримували вплив від піку сонячного світла протягом 10-15 хвилин на все тіло, будуть генерувати та виділяли до 20000 МО вітаміну D3 в циркуляцію організму.

Жінки з гіпопаратиреозом, вродженим або після хірургічного втручання на щитоподібній залозі, з великою вірогідністю можуть мати інші потреби в добавках кальцитріолу протягом вагітності та лактації, коли тканини плаценти та молочної залози виробляють пептид, зв’язаний з паратгормоном. Попереднє дослідження припустило, що у жінок з обмеженим впливом сонця споживання дози 400 МО/день вітаміну D3 не підтримує в організмі концентрацій 25-гідроксивітаміну D та надасть лише дуже обмежену кількість вітаміну D дитині з молоком. Споживання матерями дози 6400 МО/день вітаміну D піднімає концентрацію циркулюючого 25-гідроксивітаміну D у матері та новонародженого на грудному вигодовуванні без несприятливих наслідків.

Рандомізоване клінічне дослідження щодо добавок вітаміну D протягом вагітності дозою 4000 проти 2000 МО не показало будь якої різниці результатів вагітностей між цими групами. Підвищення концентрації 25-гідроксивітаміну D у сироватці матері спостерігалось в обох групах, але не різнилося між групами, хоча рівень в новонароджених зростав більше в групі матерів, які приймали 4000 МО/день. Не було випадків гіперкальціємії або гіперкальціурії в жодній з груп. Хоча не було різниці між групами в частоті передчасних пологів, ці випадки та інфекції негативно асоціювалися з концентрацією 25-гідроксивітаміну D в сироватці матері.

Вітамін проникає в грудне молоко в обмеженій кількості. Існує прямий зв’язок між рівнем вітаміну в сироватці матері та грудному молоці. Постійний прийом матір’ю великих доз може призвести до більшої, ніж в нормі активності вітаміну D у молоці і як результат, до гіперкальціємії у немовлят. У годуючих жінок, які не отримували добавок, виникає питання, чи молоко містить достатній рівень вітаміну D для захисту немовляти від дефіциту вітаміну D. Декілька досліджень підтримали потребу у застосуванні добавок немовлятам протягом годування грудьми. Інші дослідники підвели підсумки, що застосування добавок не потрібне, якщо запас вітаміну D у матері є адекватним.

Дослідження, опубліковане в 1977 році визначило високі рівні метаболіту вітаміну D у водяній фазі молока. Хоча два інші дослідження підтвердили ці знахідки, висновки були прямо протилежними до попередніх вимірювань та дискутувались. Аргумент, що молоко людини має низький вміст вітаміну D підтвердився клінічними дослідженнями при індукуванні рахіту та пониженні рівня мінералізації кісток у грудничків. Більше того, одне дослідження виміряло рівень активності вітаміну D в молоці жінки та не спромоглося виявити будь які докази істотної активності водорозчинних метаболітів вітаміну D. Активність вітаміну D у молоці становила 40-50 МО/л, 90 % чого становили жиророзчинні компоненти.

У 2008 році американська академія комітету педіатрів щодо харчування рекомендувала всім немовлятам та дітям, включаючи підлітків, призначати мінімальну щоденну дозу вітаміну D – 400 МО, починаючи одразу після народження, змінюючи свої попередні рекомендації щодо мінімуму щоденного споживання добавок вітаміну D дозою 200 МО/день. Рекомендація від 2010 року для дітей та дорослих – 600 МО/день.

Комітет з нутриціології американської академії педіатрії рекомендує добавки вітаміну D для немовлят, які годуються грудним молоком, якщо нутрітивний статус матері є дефіцитним або якщо немовля не має достатнього впливу сонячного світла. Другий комітет американської академії педіатрії характеризує вітамін D як сумісний з грудним вигодовуванням, але рекомендує контролювати рівень кальцію в сироватці немовлят, якщо мама отримує фармакологічні дози.

Американська академія педіатрії та інші дослідники рекомендують контролювати концентрацію кальцію в сироватці немовлят на грудному вигодовуванні, якщо матері отримують фармакологічні дози вітаміну D. Вміст кальцію в сечі не є точним індикатором надлишкового споживання вітаміну D.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

У жінок.

В одному дослідженні у щурів кальцитріол не впливав несприятливо на фертильність.

Огляд 2014 року щодо можливого зв’язку між статусом вітаміну D та репродукцією у жінок відмітив, що достатній рівень вітаміну D асоціюється з кращим результатом при екстракорпоральному заплідненні, аніж при дефіциті вітаміну D, і тому добавки вітаміну D можуть покращити репродуктивне здоров’я у жінок з синдромом полікістозних яєчників, також високий статус вітаміну D може захистити від ендометріозу і що добавки вітаміну D можуть покращити дисменорею.

Дослідження 2014 року показало, що у жінок, які проходять процес ЕКЗ при найвищих концентраціях вітаміну D в організмі (більше 30 нг/мл) є більша вірогідність завагітніти. Однак, дослідження опубліковане в 2014 році, оцінюючи можливий зв’язок між дефіцитом вітаміну D та ризиком синдрому полікістозних яєчників, не виявило підвищеного ризику синдрому при дефіциті вітаміну D.

У чоловіків.

Огляд 2014 року щодо важливості вітаміну D в репродукції чоловіків замітив, що дефіцит вітаміну D у мишей, щурів та диких кабанів виникає як результат недостатнього руху сперматозоїдів та/або не відповідною їхньою морфологією.

Також описано різноманітні перехресні дослідження, які показують, що чоловіки з дефіцитом вітаміну D або недостатністю мали істотне зниження рухливості сперматозоїдів, аніж чоловіки з достатнім вмістом вітаміну D. Недостатність розглядалась як рівень в сироватці менший за 50 нМ.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.12.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.12.2018 р.

ВІТАМІН Е

Опубліковано: 12/11/2018.
Оновлено: 07/05/2019.

Група/призначення: вітаміни.

Група жиророзчинних біологічно активних сполук (токофероли та токотрієноли), що проявляють антиоксидантні властивості. Вони необхідні для здоров’я людини, хоча їхня точна біологічна функція невідома. Вітамін Е складається з жиророзчинних компонентів, які хімічно визначаються як токофероли. Природні та синтетичні токофероли однаково добре всмоктуються, але природні токофероли затримуються в організмі вдвічі довше за синтетичні.

Хоча вітамін Е визначається в міліграмах (мг), вміст вітаміну Е вимірюється в міжнародних одиницях (МО) при маркуванні продуктів харчування. Для перетворення МО в мг треба помножити на 0,67 мг / МО.

Альтернативні назви/синоніми:

Токофероли, токоферол, альфа-токоферол, токотрієноли.

Діюча речовина: токоферол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рекомендована щоденна доза вітаміну Е – 15 мг/день протягом вагітності та 19 мг/день протягом лактації. Рекомендовані верхня межа – 800 мг/день для вагітних та годуючих жінок віком 18 років і 1000 мг/день – для старших жінок. Національна академія наук США наводить наступну рекомендовану добову дозу для вітаміну Е – 10 мг.

Ні дефіцит, ні надлишок вітаміну Е не асоціюється з ускладненнями для матері чи плода протягом вагітності. Одне дослідження не виявило нижчу вагу при народженні у немовлят, мами яких приймали високі дози вітаміну Е протягом вагітності, але низька вага не розглядалася як клінічно важливий факт і могла виникнути в зв’язку з іншими факторами впливу. Однак, жінки з повноцінним харчуванням отримують достатню кількість вітаміну Е з дієтою і добавки не потребують. Якщо рівень харчування не є повноцінним, слід приймати добавки рекомендованої щоденної дози для вагітних.

Вітамін Е не підвищує ризику розвитку вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах.

Дослідження на кроликах припустило, що введення вітаміну Е матерям значно підіймає плацентарний вміст цього вітаміну, але лише маленька кількість дістається до плода. Більш новіший доклад виявив, що введення вітаміну Е вагітним щурам підвищило як концентрацію у матерів, так і концентрацію у плодів.

Дані від людини припустили, що як і в дослідженнях у кроликів, добавки вітаміну Е протягом останніх строків вагітності можуть істотно підвищити концентрацію в матерів, але не підвищити концентрації у плодів.

Є різниця в розподілі вітаміну Е в матері та плода. Природній токоферол виробляє вищі концентрації в плаценті, аніж синтетичний, і плацента може переважно пропускати природній токоферол (RRR) –α-токоферол). У вагітних мишей високі рівні доз вітаміну Е були асоційовані із затримкою розвитку плода та зростанням випадків розщілини піднебіння. Експерименти у вагітних щурів не ідентифікували тератогенного впливу.

Одна група дослідників годувала самок мишей екстремально високими рівнями доз вітаміну Е та вітаміну С протягом 25 тижнів та знайшла, що фертильність понизилась, а виживання плода порушувалось. Невідомо, чи ці знахідки мають актуальність щодо можливого репродуктивного впливу вітаміну Е у людини.

Пероральне введення вітаміну Е щурам, в яких викликали діабет стрептозотоцином, показало дозо-залежне зменшення мальформацій, асоційованих з діабетом; однак високі рівні дози вітаміну Е відобразилися у зростанні рівня резорбції.

Інформація щодо впливу на плід:

Є кілька випадків, в яких високі дози застосовувалися протягом вагітності без шкідливого впливу.

Група 82 жінок, які приймали вітамін Е дозою 400 МО/день або вищу не показала ризику зростання несприятливого результату вагітності.

Когортне дослідження 1231 вагітної міста Камден (Нью-Джерсі) виявило, що вища концентрація вітаміну Е у плазмі матерів, визначена приблизно в 16 тижнів та знову в 28 тижнів вагітності, була асоційована з нижчим ризиком малості для гестаційного віку при народженні та зростаючим ризиком великості для гестаційного віку.

Дослідження 1290 пар мати-дитина, яке визначало споживання вітаміну Е та інших антиоксидантів за допомогою анкетування припустило, що високий рівень споживання антиоксидантів може бути асоційований з нижчим ризиком випадків обструктивного захворювання легенів (хрипів) у дітей першого та другого року життя.

Голландське дослідження 2009 року випадок-контроль повідомило, що ризик вроджених серцевих вад зростає зі зростанням рівня споживання вітаміну Е матерями. Впевнена статистична асоціація була знайдена для матерів з визначеною дозою споживання 14,9-33,8 мг/день, для яких скореговане відношенням шансів ризику було 1,6 (95% ДІ 1,03-2,6). Схожі ефекти були повідомлені в експериментальних тварин, середнє споживання у матерів дітей з вадами було нижчим, аніж визначена щоденна норма у США – 15 мг/день. На підтвердження цих даних пов’язані повідомлення наводять знахідки мета-аналізу 2005 року щодо клінічних випробувань з вітаміном Е для запобігання хронічних захворювань, таких як серцево-судинні, які підвели підсумок, що високі дози добавок (щонайменше 400 МО (268 мг)/день) істотно підвищують рівень всіх випадків летальності. Навіть з детальним анкетуванням щодо харчування, застосованому в цьому дослідженні, маленька різниця у виборі специфічних складових, таких як олія можуть істотно змінювати прогнозований вміст вітаміну Е. Це потребує додаткових досліджень.

Хоча деякі експериментальні дослідження на тваринах припустили, що високі рівні дози вітаміну Е можуть мати корисний ефект при прееклампсії або викликаних гіпоксією порушень у новонароджених, більшість клінічних досліджень не виявило, що добавки вітаміну Е запобігають прееклампсії.

В одному рандомізованому клінічному випробуванні, яке було обмежено жінками з наявністю прееклампсії в минулому, які мали високий ризик преклампсії при наступній вагітності, зменшення частоти повторюваності прееклампсії було знайдено у 142 жінок високого ризику, які лікувалися добавками, що містили 1000 мг/день аскорбінової кислоти та 400 або 800 МО/день вітаміну Е протягом останньої половини вагітності. Два наступні рандомізовані дослідження не виявили доказів користі цих добавок. Ці випробування залучили більше 3000 жінок з високим ризиком факторів прееклампсії, які приймали вітаміни починаючи з другого триместру і до пологів. Без зосередження на доступних клінічних повідомленнях використання добавок вітаміну Е не було асоційоване із шкідливим впливом на вагітність.

Систематичний огляд 2005 року виявив, що наступні дослідження потрібні, щоб визначити чи добавки вітаміну Е самостійно або в комбінації з іншими антиоксидантами сприяють профілактиці прееклампсії або впливу преклампсії, але мета-аналіз 2011 року підвів підсумки, що вітамін С і вітамін Е є неефективними у попередженні прееклампсії.

Дослідники оцінили застосування вітамінів Е і С для зниження токсичного впливу алкоголю на плід. Це потребує додаткового вивчення.

Дослідження 44594 пар мати-дитина від Данського національного когортного дослідження народжень виявило, що споживання вітаміну Е протягом вагітності може захистити від алергічних ринітів у нащадків.

Співвідношення концентрації вітаміну Е у матерів на пізніх строках вагітності і новонароджених становить 4 : 5. Рівні концентрації у матерів зростають протягом вагітності. Вміст вітаміну Е в материнській крові коливається в межах від 9 до 19 мкг/мл відповідно до рівня у новонароджених – 2-6 мкг/мл. Приймання матерями добавок дозою 15-30 мг/день не вплинуло на концентрацію вітаміну Е ні в матерів на пізніх строках вагітності, ні в новонароджених. Приймання вітаміну Е дозою 600 мг/день в останні 2 місяці вагітності спровокувало підняття вмісту вітаміну Е в материнській сироватці на 50% (+8 мкг/мл), але набагато меншим було підвищення в пуповинній крові (+1мкг/мл). Хоча плацентарний трансфер відбувається шляхом пасивної дифузії, надходження вітаміну Е до плода залежить від концентрації ліпідів у плазмі. На пізніх строках вагітності вміст β-ліпопротеїнів в пуповинній крові низький, вони є основними носіями вітаміну Е, в порівнянні до вмісту в материнській крові, і як результат транспортувалось менше вітаміну. Через те, що вітамін Е транспортується до плазми цими ліпідами, сучасні дослідники сфокусували свою увагу на співвідношенні вітаміну Е (у міліграмах) до загальних ліпідів (у грамах), а не на концентрації вітаміну Е в крові як самостійної частини. Співвідношення приблизно 0,6-0,8 розглядалося як нормальне, зважаючи на обставини, які дослідники розглядали та вік пацієнтів.

В 2005 році проспективне обсерваційне дослідження повідомило про результат вагітності 82 жінок, які приймали високі дози вітаміну Е (≥400 МО/день) в першому триместрі і порівняли їх з 130 жінками контрольної групи, які піддавалися впливу компоненту, що не викликає ембріофетальної шкоди. Причиною, яка провокувала жінок приймати високі дози було те, що велика кількість вітамінів була частиною здорового стилю життя, але жодна жінка не приймала високих доз вітамінів А і Д. Дві групи пацієнтів були залучені в це дослідження в середньому періоді вагітності 13,1 та 6,2 тижні, відповідно. В основній групі дози 400, 800 або 1200 МО/день приймалися 74, 7 та 1 жінками, відповідно. Середня тривалість становила 6 місяців та 44 (54%) приймали високі дози протягом вагітності. Не було різниці у результатах вагітностей серед груп щодо народжених живими дітей, спонтанних абортів, медичного перериванням вагітності, мертвонароджень, гестаційного віку при народженні, передчасних пологів та вад розвитку. Однак, середня вага при народженні була нижчою в основній групі в порівнянні з контрольною, 3173 проти 3417 грам, відповідно (р=0,0015). Через те, що тільки 2 народжених мали вагу при народженні <2500 гр., ця різниця розглядається як сумнівного клінічного значення. Більше того, силові вправи розглядалися як частина “здорового стилю життя” та впливали на зменшення ваги при народженні.

Дефіцит вітаміну Е досить малопоширений при вагітності, зустрічається у менше ніж 10% пацієнтів. Жодних ускладнень від дефіциту або ж надлишку вітаміну Е у матерів та плодів не ідентифіковано. Дози, які перевищують встановлену щоденну, не підтверджені як шкідливі. Ранні дослідження використовували вітамін Е в поєднанні з іншою терапією в цілях запобігання абортів та передчасних пологів, але ефекту від терапії вітаміном не було. У передчасно народжених дітей з дефіцитом вітаміну Е може розвинутися гемолітична анемія, водянка, ретикулоцитоз та тромбоцитоз, якщо не призначати адекватні дози вітаміну Е в перші місяці після народження. У двох дослідженнях введення добавок матерям дозою 500-600 мг вітаміну Е протягом останніх 1-2 місяців вагітності не вплинуло істотно на різницю між ними та контрольною групою, що визначалося тестами на еритроцитарний гемоліз з гідрогеном пероксидом, який використовують для визначення адекватного рівня вмісту вітаміну Е.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вітамін Е виділяється в грудне молоко. Грудне молоко є кращим джерелом вітаміну Е, аніж молоко корови – в 5 разів, є більш ефективним у підтримці сироваткового рівня вітаміну Е та співвідношення вітамін Е : загальні ліпіди у немовлят до 1-го року життя.

Пероральне введення вітаміну Е жінкам може підвищити концентрацію цього вітаміну в молоці та із використанням добавок молоко жінки може містити таку дозу вітаміну Е, яка є рекомендованою для недоношених новонароджених (1 мг/гр лінолевої кислоти).

В 2004 році в тезі доповіді вказано, що концентрації вітаміну Е в плазмі матері, яка була виміряна наступні тижні після народження була репрезентативною щодо концентрації в плазмі новонароджених у віці 12 місяців. Рекомендована доза споживання вітаміну Е протягом лактації – 19 мг.

У 1985 році дослідження визначило вміст вітаміну в зрілому молоці, який становив 2,3 мкг/мл. Вміст в молоці матерів, які народили передчасно (на 27-33 тижнях), був значно вищим (8,5 мкг/мл) протягом першого тижня і потім знижувався прогресивно протягом наступних 6 тижнів до рівня 3,7 мкг/мл. Дослідники підвели підсумки, що молоко від матерів, які народили передчасно при додаванні мультивітамінних добавок, забезпечить встановлення адекватних рівнів вітаміну Е для новонароджених з дуже низькою вагою (<1500 гр та відповідно до гестаційного віку).

Японські дослідники вивчали зразки аналогів вітаміну Е (α-, ɣ-, δ та β-токоферолів) у плазмі та еритроцитах новонароджених на грудному та штучному вигодовуванні. Декілька відмінностей було помічено, але істотність цих знахідок невідома щодо здоров’я людини.

Нанесення вітаміну Е на соски годуючих жінок протягом 6 днів призвело до істотного підвищення рівня вітаміну Е в сироватці новонароджених. Основна група складалася з 10 жінок, які використовували желатинові капсули, що містили 400 МО вітаміну Е для нанесення на ареолу та соски після кожного годування. Концентрація вітаміну в сироватці зросла від 4 до 17,5 мкг/мл, а в іншій однотипній контрольній групі жінок, які не отримували лікування зросла від 3,4 до 12,2 мкг/мг. Різниця між двома групами була статистично істотною (р=<0,025). Хоча ніякого шкідливого впливу не було виявлено, дослідники застерігають, що довготривалий ефект невідомий.

Національної академії наук США встановила щоденну рекомендовану дозу вітаміну Е протягом лактації 12 мг. Споживання добавок рекомендоване лише якщо дієта не забезпечує достатній рівень вмісту вітаміну Е в організмі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Починаючи з повідомлень 1930 років дефіцит вітаміну Е був асоційований з порушенням сперматогенезу у щурів і цей вплив вивчався ряді додаткових експериментів над гризунами. Дефіцит вітаміну Е у людини є відносно нечастим, але у доступних описах схожі порушення репродуктивності чоловіків не були описані.

Рандомізоване дослідження 20 безплідних чоловіків щодо щоденної дози вітаміну Е (400 мг) та селену (225 мкг) або ж вітаміну В (2250 мг вітаміну В1, 2250 мг вітаміну В6, 9 мг вітаміну В12 щоденно) протягом періоду 3 місяців показало істотне підвищення пероксидації ліпідів та покращення рухливості сперматозоїдів у чоловіків, які приймали добавки вітаміну Е.

У жінок.

Рандомізоване контрольоване дослідження щодо споживання жінками антиоксидантів та можливості вирішення питання безпліддя невідомої етіології виявило, що серед безплідних жінок віком 35 років і старших підвищене споживання вітаміну Е з добавок було асоційоване з трошки коротшим періодом настання вагітності (відношення ризиків 1,07, 95% ДІ 1,01-1,13), але ця асоціація не стосувалась споживання вітаміну Е з дієтою. Ніякого відношення між споживанням добавок або споживанням вітаміну Е з харчуванням та часом настання вагітності не було помічено серед молодших безплідних жінок.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.11.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.11.2018 р.

ПЕНІЦИЛАМІН

Опубліковано: 08/11/2018.
Оновлено: 27/01/2019.

Група/призначення:

Хелатний агент. Пеніциламін − синтетичний препарат, продукт розпаду пеніциліну; від цистеїну відрізняється наявністю двох метильних груп. Це хелатний агент для важких металів, використовується в лікуванні хвороби Вільсона (Вільсона-Коновалова, Wilson disease; гепатолентикулярна дегенерація, генетичне захворювання, при якому мідь накопичується в організмі), ревматоїдного артриту, цистинурії. Хелатна функція пеніциламіну також використовується для зняття навантаження від ртуті, кадмію, свинцю.

Альтернативні назви / синоніми:

Купреніл, диметил цистеїн, D-пеніциламін.

Діюча речовина: пеніциламін.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та невелика кількість повідомлень про використання у людини припускають, що вроджені порушення сполучної тканини, включно із в’ялістю шкіри (сutis laxa) та паховими килами виникали в асоціації з лікуванням матері пеніциламіном.

Хоча інформація по препарату обмежена, підтримка добової дози ≤500 мг може знизити частоту пеніциламін-індукованої токсичності у новонароджених. Виробник рекомендує обмежувати дозу до 1 граму/день, а при плануванні кесаревого розтину – до 250 мг/день протягом 6 тижнів перед пологами і в післяопераційному періоді до повного загоєння рани.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози у вагітних щурів асоціювались з підвищенням частоти дефектів скелету, піднебіння, легенів у потомства. Однак, інше дослідження не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку на фоні високих доз. Зазначені дефекти асоціювалися зі зниженням в тканинах рівнів міді, а, при певних дозах, і цинку. Окрім того, добавки міді можуть знижувати тератогенні ефекти препарату. В деяких дослідженнях у мишей (але не у всіх) пеніциламін асоціювався з аномаліями сполучної тканини та нервової системи у потомства, ці ефекти також попереджалися додатковим введенням міді. Було припущено, що порушення розвитку сполучної тканини є основою асоційованих з пеніциламіном аномалій.

Інформація щодо впливу на плід:

Застосування пеніциламіну спостерігали при понад 100 вагітностях. Матерів лікували з приводу ревматоїдного артриту, цистинурії, хвороби Вільсона. Більшість вагітностей закінчились народженням здорових дітей з нормальним наступним розвитком, аномалії відзначали у 8 новонароджених:

Cutis laxa (синдром в’ялої шкіри), гіпотонія, перерозгинання кульшових та плечових суглобів, пілоростеноз, ламкість венозних судин, варикозит, порушення заживання ран, смерть (доза 2 г/день, цистинурія в матері);
Cutis laxa, затримка розвитку, пахова кила, поперечна борозна на долоні, перфорація кишківника, смерть;
Cutis laxa;
Cutis laxa, помірна мікрогнатія, низько розташовані вуха, пахова кила;
Cutis laxa, пахова кила;
Значні флексорні деформації кінцівок, вивих кульшових суглобів, гідроцефалія, внутрішньо шлуночкові крововиливи, смерть;
Дитячий церебральний параліч, сліпота, двобічна клишоногість, раптова неонатальна смерть у віці 3 місяців;
Гідроцефалія;
Малий дефект міжшлуночкової перетинки;
Двобічна розщілина губи з повною розщілиною піднебіння;

У випадку сutis laxa матері приймали дози 900-1500 мг/день.

Зв’язок останніх вищеперерахованих 5 випадків з пеніциламіном суперечливий, оскільки не включають дефекти сполучної тканини. Препарат може частково відповідати за такі наслідки, але інші фактори, такі як інфекція у матері та хірургічне втручання можуть суттєвіше впливати на формування вад.

Рев’ю 2000 року навело дані літератури щодо 111 жінок з хворобою Вільсона, які мали 153 вагітності. Результати включали 144 здорових новонароджених (1 недоношений), 4 медичні аборти, 1 спонтанний аборт, 4 випадки вроджених вад розвитку (маннозидоз; розщілина губи та піднебіння; 2 випадки транзиторної cutis laxa).

Пеніциламін проникає до плода через плаценту. Повідомляється про жінку, ліковану з приводу цистинурії протягом вагітності пеніциламіну гідрохлоридом в дозі 1050 мг/день (843 мг пеніциламіну). Препарат виявлявся в сечі новонародженого. Дитина розвивалась нормально, фізично та розумово, у віці 3 місяців.

Повідомлення 1993 року описує вплив нелікованої хвороби Вільсона на плід. 23-річна жінка з діагностованою хворобою Вільсона у віці 12 років проходила лікування пеніциламіном, але припинила його у віці 15 років. В ІІ триместрі вагітності розвинулись цироз печінки, тромбоцитопенія, низький рівень протеїну в сироватці і повторно було встановлено діагноз хвороби Вільсона (пацієнтка приховала інформацію про попередні обстеження та встановлений раніше діагноз). Проведено плановий кесаревий розтин на 36 тижні вагітності. У новонародженого хлопчика вагою 2380 грам була гепатомегалія, підвищені рівні печінкових ферментів, незначно знижений рівень церулоплазміну в сироватці, висока екскреція міді з сечею. Дитина нормально розвивалась протягом 1 року життя, концентрація церулоплазміну була нормальною, але рівень печінкових ферментів залишався підвищеним, можливо, за рахунок акумуляції міді в печінці плода.

Коротке клінічне повідомлення з Ізраїлю описало транзиторний гіпотиреоз із зобом в двох сибсів від матері з хворобою Вільсона, яка приймала D-пеніциламін. Також повідомили про субклінічний гіпотиреоз в невеликої кількості пацієнтів з хворобою Вільсона, які приймали D-пеніциламін. Автори припустили, що цей препарат може порушувати функцію щитоподібної залози шляхом пригнічення активності тиреопероксидази.

Кілька суперечливих рекомендацій з’явились в літературі стосовно використання пеніциламіну в період вагітності. Автори одного рев’ю вважають, що слід заборонити використання препарату при вагітності. На думку інших терапію пеніциламіном потрібно продовжувати протягом вагітності у випадку хвороби Вільсона і припиняти лікування у жінок з ревматоїдним артритом. Існує також думка, що хворобу Вільсона слід лікувати в період вагітності, за винятком І триместру.

Застосування препарату під час вигодовування:

Декілька повідомлень описують використання пеніциламіну в період лактації. Рев’ю 2000 року інформує про відсутність несприятливих наслідків у немовлят на грудному вигодовуванні зі слів матерів, які приймали пеніциламін, навіть хоча одне дослідження виявило нижчий рівень цинку та міді в грудному молоці.

Аналіз молока від жінок з хворобою Вільсона припустив, що пеніциламін може знижувати концентрацію міді і цинку. Автори рекомендують призначати добавки немовлятам, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні. Повідомлення 1983 року описало жінку, яка приймала 1500 мг пеніциламіну щодня з приводу цистинурії і годувала дитину протягом 3 місяців без несприятливих наслідків для немовляти. Згідно з іншим повідомленням мама з хворобою Вільсона успішно годувала дитину протягом 3 місяців протягом 2 вагітностей, приймаючи пеніциламін. В підсумку японської публікації від 2012 року стверджується, що не було виявлено пеніциламіну в грудному молоці 4 жінок, які приймали препарат в дозах 500-800 мг/день.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.11.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.11.2018 р.

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви? Лікар Середній медпрацівник Студент (інтерн) Вагітна жінка Інше Результати Loading ...	Ваша оцінка сайту УТІС: Відмінно Добре Задовільно Погано Результати Loading ...
Для чого потрібна інформація? Для роботи Для навчання Для особистого користування Інше Результати Loading ...	Чи Ви ще повернетесь на наш сайт? Повернусь Не повернусь Важко відповісти Результати Loading ...

Мистецтво	Навчання
Інформація	Information