РИЗЕДРОНАТ

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, памідронат, етідронат, тилудронат.

Рмзедронат, специфічний інгібітор опосередкованої остеокластами резорбції кісток, призначається для лікування і попередження остеопорозу в постменопаузі. Також використовується для попередження та лікування індукованого кортикостероїдами остеопорозу в чоловіків та жінок та для лікування хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу).

Ризедронат не метаболізується, зв’язування з білками плазми є мінімальним (близько 24%). Період напіввиведення є двофазним з початковим – з плазми –  близько 1,5 години. Дуже довгий період напіввиведення (480 годин) вважається вторинним до повільної дисоціації з поверхні кісток. Середня абсолютна біодоступність становить 0,63% і знижується надалі з вживанням їжі. Стійку концентрацію препарату в сироватці виявляли протягом 57 днів щоденного дозування.

Альтернативні назви / синоніми:

Ризедронова кислота, актонель, ризедрос.

Діюча речовина: ризедронат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування ризедронату при вагітності у людини дуже обмежений. Не спостерігали індукованої препаратом токсичності у потомства. Хоча дані від експериментальних тварин припускають ризик токсичного впливу на розвиток, відсутність досвіду у людини не дозволяє належно з’ясувати ризик для ембріону/плода. Однак, дуже довгий період напіввиведення з кісток свідчить, що у жінок на такому лікуванні буде виявлятися певна концентрація препарату тривало. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку прямо залежить від дози та тривалості лікування. Таким чином, лікування матері перед вагітністю може призвести до тривалого впливу на ембріон/плід низьких доз препарату. Використання ризедронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Існує теоретичний ризик для плода (скелетні та інші аномалії), який в даний час не можна оцінити. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив не представляє великого ризику для ембріону/плода, але новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Лікування в період спарювання та вагітності дозами на рівні максимальної рекомендованої для людини 30 мг/день, виходячи з площі поверхні тіла, призводило в пологовому періоді до гіпокальціємії та смертності у вагітних щурів. Ця доза асоціювалась з невеликою частотою розщілини піднебіння у плодів. Протягом вагітності дози, які у 5,2 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини, спричиняли зниження виживання новонароджених. На фоні 26-кратної максимальної рекомендованої дози знижувалась вага новонароджених, які вижили.  Доза, в 2,3 рази вища від максимально рекомендованої для людини асоціювалась з неповною осифікацією грудини або черепа, а доза, в 5,2 рази вища – з неповною осифікацією та неосифікованою грудиною. У кролів не спостерігали істотного впливу на осифікацію доз, які у 6,7 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини. Однак, при цій дозі 1 з 14 виводків абортувався, а 1 закінчився передчасними пологами.

Довготривалі дослідження у щурів не виявили карциногенності. Крім того, різні дослідження не відзначали ознак мутагенезу на фоні не токсичних доз. Однак, ризедронат таки порушує фертильність у самців щурів та собак при дозах, які перевищують максимальну рекомендовану для людини в 5,2 та 8 разів, відповідно. У самок щурів овуляція пригнічувалась при дозі, вищій від максимальної в 5,2 рази, а зниження імплантації відзначали при дозі в 2,3 рази вищій.

Інформація щодо впливу на плід:

Дуже обмежений досвід застосування.

Невідомо, чи ризедронат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низьке зв’язування з білками, відсутність метаболізму припускають такий трансфер. Кількість, доступна для дифузії, має бути мінімальною через низьку пероральну біодоступність та короткий період напіввиведення з плазми. У випадку припинення лікування препарат буде ще тривало визначатися через подовжену елімінацію з кісток.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності, можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання ризедронату в період лактації. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (біля 24%), відсутність метаболізму, дуже довгий період виведення з кісток (480 годин) припускатимуть, що якась кількість препарату проникне до грудного молока. Однак, ця кількість буде мінімальною через низьку пероральну біодоступність (0,63%) та короткий період виведення з плазми (біля 1,5 години). Після припинення лікування екскреція до молока ще може відбуватися протягом кількох місяців. Наслідки такого впливу для немовляти невідомі, але, ймовірно, незначні.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
   
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.