ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше.

Інші препарати цього фармакологічного класу: алендронат, етідронат, ібандронат, памідронат, ризедронат, тилудронат.

Альтернативні назви / синоніми: зомета.

Діюча речовина: золедронова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне повідомлення описує використання золедронової кислоти при вагітності. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний вплив. Кількість золедронової кислоти, яка інкорпорується в кістках і вивільняється знову до системної циркуляції прямо пов’язана із загальною дозою та тривалістю лікування. Оскільки золедронова кислота, ймовірно, проникає через плаценту використання препарату перед або при вагітності може призвести до впливу на ембріон та/або плід потенційно токсичного агенту. Таким чином, призначення перед вагітністю може призводити до тривалого впливу низького рівня препарату протягом вагітності. Не рекомендується призначати цей препарат жінкам, які можуть завагітніти та вагітним. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини випадковий вплив на ранніх термінах вагітності, як видається, не представляє значного ризику для ембріону/плода.

Золедронова кислота порушує формування скелету та виживання дитинчат у щурів. Цей ефект може бути обумовлений материнською гіпокальціємією, яка не спостерігається у людини на фоні терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, лікування вагітних щурів дозами, аналогічними або нижчими від рекомендованих для людини порушує виживання плодів та новонароджених, що призводить до аномального розвитку скелету та порушує пологи. Деякі або всі такі ефекти можуть бути обумовлені материнською гіпокальціємією внаслідок порушення резорбції кісток. У жінок, на відміну від щурів, відсутня гіпокальціємія на фоні терапії бісфосфонатами.

У щурів підшкірні дози призводили до впливу ≤0,5 від системного впливу у людини і не спричиняли шкоди для плода. Однак, вплив >0,05 за системний вплив на людину асоціювався з материнською смертністю та абортами у всіх лікованих групах. Материнська токсичність може викликатися індукованою препаратом гіпокальцемією.

Довготривалі дослідження карциногенності з пероральною золедроновою кислотою були позитивними у самців та самок мишей, але не у щурів. Різноманітні дослідження мутагенності були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Золедронову кислоту вводять шляхом внутрішньовенних інфузій для лікування гіперкальціємії.  Тільки біля 3% пероральної дози абсорбується до системної циркуляції. Золедронова кислота не метаболізується, зв’язування з білками плазми тільки на рівні 22%, період напіввиведення в плазмі становить 1,87 години, в той час як кінцевий період напіввиведення  – 146 годин, що корелює з низькими концентраціями в плазмі, які спостерігаються аж до 28 дня після дози.

Невідомо, чи золедронова кислота проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, відсутність метаболізму, низький рівень зв’язування з білками, період напіввиведення з плазми, подовжений кінцевий період напіввиведення припускають вплив на ембріон/плід. Більше того, в плазмі визначається певна кількість препарату аж до 28-го дня після введення дози.

Повідомляється про 33-річну жінку з метастатичним раком молочної залози, яку лікували золедроновою кислотою (два внутрішньовенні курси  по 28 днів окремо, доза не вказана) та тамоксифеном в ІІ та ІІІ триместрах. Жінка також отримала 5 циклів флуороурацилу, епірубіцину, циклофосфаміду перед заплідненням та протягом І триместру та променеву терапію на 17 тижні. Вагітність діагностували на 28 тижні. На 35 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 2070 грам з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально у віці 12 місяців.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціємії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату, його не слід вживати в період лактації через акумуляцію в кістках на багато років. Однак, при пероральному введенні абсорбція досить погана, а інформація про несприятливі наслідки відсутня.

Молекулярна вага препарату, відсутність метаболізму, низький рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення припускають, що препарат приникатиме до грудного молока. В плазмі дорослих визначався препарат ще до 28 дня після дози. Хоча низька жиророзчинність золедронової кислоти може обмежити її кількість в грудному молоці, а лікування матері можна поєднувати з грудним вигодовування, проте краще цього уникати до отримання детальнішої інформації.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією, введення золедронової кислоти самкам щурів підшкірно з 15 дня до парування та протягом вагітності пригнічувало овуляцію та зменшувало кількість вагітностей на фоні дози, в 1,2 рази вищої за системний вплив у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.