ГЕКСАХЛОРБЕНЗЕН

Група/призначення:

Пестицид, хлорорганічна сполука.

На початку використовувався як фунгіцид. Це побічний продукт виробництва хлорованих розчинників і консервантів деревини. Виявляється в якості забруднювача навколишнього середовища. Оскільки на сьогодні рівень використання в сільському господарстві скоротився, знизився і його вплив на вагітних та новонароджених.

Альтернативні назви/синоніми: ГХБ.

Діюча речовина: гексахлорбензен.

Рекомендації при вагітності:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації не підвищують частоти вроджених вад, а призводять до несприятливих результатів вагітностей.

Рекомендації при лактації:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації можуть підвищувати частоту перинатальної смертності.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призводить до несприятливих результатів вагітностей у гризунів при дозах, токсичних для матері. Найсерйознішим наслідком може бути зростання перинатальної смертності внаслідок впливу агенту при лактації.

Також описані захворювання немовлят при лактаційному впливі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування вагітних щурів та мишей гексахлорбензеном (ГХБ) призводило до збільшення розміру нирок у потомства. У мишенят після лікування матерів при вагітності зростала частота перинатальної смертності та порушувався розвиток імунної системи. Також повідомляється про негативні результати при тератологічних дослідженнях у мишей: при відсутності материнської токсичності на виявляли аномалій у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гексахлорбензен проникає через зрілу плаценту у ряду тварин, включаючи людину. Виявлено вищу концентрацію в пуповинній крові ГХБ, хлорорганічних сполук, ртуті у 47 новонароджених, чиї матері проживали, принаймyі, 5 років в риболовецьких общинах в порівнянні з 65 дітьми, матері яких проживали у прилеглих містах Квебеку за період 1997-1998-х років. У зразках від немовлят з риболовецьких сіл in vitro продемонстровано нижчу секрецію цитокінів після стимуляції та нижчу секрецію фактору некрозу пухлин-альфа, мітоген-індукованого, в мононуклеарних клітинах пуповинної крові. Роль ГХБ в цих знахідках невідома, якщо взагалі існує. Італійське дослідження 2010 року повідомило про вищий рівень концентрації ГХБ, визначений протягом 13 місяців після народження дитини в крові 37 матерів дітей з гіпоспадією при порівнянні з 21 дитиною з контрольної групи (співвідношення шансів 5,50, 95% ДІ 1,24-24,31). Дані коригували на вік матері, тривалість грудного вигодовування, відсоток ліпідів у сироватці.

Дві групи вчених повідомили, що у жінок з самовільними перериваннями вагітностей не виявляли вищої концентрації ГХБ в крові при порівнянні з жінками з успішними вагітностями. Дослідження в групі 385 вагітних, яким відбирали кров близько 26 тижня вагітності або безпосередньо перед пологами, виявило асоціацію між підвищеним рівнем ГХБ в сироватці та зменшенням тривалості гестації. Як відзначають автори, ця асоціація могла виникнути через чисельні порівняння.

Не виявлено зміни ваги новонароджених з пренатальним впливом ГХБ, який оцінювали за концентрацією в грудному молоці після пологів в 197 одноплідних вагітностях при дослідженні в Україні. Інше дослідження також з використанням рівня ГХБ в молоці для оцінки впливу не виявило асоціації зі змінами ваги новонароджених, окружністю голови, розміром для гестаційного віку, співвідношенням статей у дітей 815 жінок. При третьому дослідженні визначали концентрацію ГХБ в пуповинній крові 722 немовлят, народжених за період 1993-1998 років і не виявили асоціації зі зменшенням ваги новонароджених чи окружності голови. Четверте дослідження визначало концентрацію агенту в зразках крові матерів, отриманих протягом І триместру вагітності у групі 1568 пар мати-дитина в Іспанії за період 2004-2008-х років. Середня концентрація ГБХ становила 45,45 нг/г ліпідів. Не виявлено асоціацій між ГХБ та вагою і ростом новонароджених, малістю для гестаційного віку, недоношеністю.

Дослідження в турецькій популяції з високим рівнем впливу (також див. розділ Застосування препарату під час вигодовування)  у 1998 році проводилось шляхом опитування та застосування певних біохімічних вимірів ГХБ  і концентрації гормонів для з’ясування питання, чи вплив цього агенту підвищує ризик спонтанних абортів або інших несприятливих результатів вагітностей. Частота спонтанних абортів не корелювала з впливом ГХБ, який був достатньо високим для виникнення порфірії (спадкове порушення біосинтезу порфіринів, спричинене ензимопатією, за якої порфірини та порфіриногени накопичуються у різних тканинах організму), але повідомлення про самовільне переривання корелювали з підвищеною концентрацією ГХБ на момент дослідження.

Грецьке когортне дослідження (Greek Rhea Mother-Child Cohort) повідомило, що серед 32 дітей з ожирінням у віці 4 років були зафіксовані вищі материнські концентрації ДДЕ та гексахлорбензену у терміні 4 місяців гестації. ДДЕ також асоціювався з підвищеним діастоличним тиском крові в досліджуваній популяції, а гексахлорбензен – з підвищенням систолічного тиску, що припускає появу таких результатів внаслідок множинних порівнянь.

Дитячий розвиток.

Дослідження в Іспанії повідомило про асоціацію концентрації ГХБ в пуповинній крові вищу за 1,5 нг/мл з дефіцитом при тестуванні соціальної компетентності та зростанням частоти синдрому дефіциту уваги у віці 4 років. Не виявлено асоціації з вмістом ГХБ в пуповинній крові та результатами когнітивного тестування у віці 4 років. Ця ж група дослідників пізніше повідомила про асоціацію між концентрацією ГХБ в пуповині на рівні, вищому за 1,03 нг/мл і підвищенням ваги та індексу маси тіла у віці 6,5 років життя.

Інше дослідження в Іспанії повідомило про асоціацію між впливом ГХБ в період вагітності та надмірною вагою потомків у віці 7 років. Дослідження материнської сироватки проводилось в І триместрі. Ці ж вчені також повідомили про 98 пар мати-дитина з  іспанської громади з високою атмосферною концентрацією ГХБ. Не виявлено асоціації між впливом ГХБ та порушенням концентрації ТТТ (тіреотропний гормон) у новонароджених  у віці 3 днів життя. При іншому дослідженні вимірювали ГХБ в пуповині 453 немовлят, народжених за період 2003-2005 років і не виявили зв’язку з рівнем ТТГ у новонароджених. Наступне дослідження оцінювало ГХБ в материнській плазмі та пуповині в пологах і у плазмі новонароджених у віці 7 місяців після пологів, не повідомляється про асоціацію зі змінами рівня ТТГ або тироксину.

Застосування препарату під час вигодовування: 

ГХБ є жиророзчинною сполукою і виявляється в молоці в ряду тварин та людини. Концентрація в молоці ГХБ лінійно залежить від концентрації в плазмі. Елімінація з молоком призводить до впливу агенту на немовля, навіть якщо вплив на матір відбувався до народження. У мишей вплив при лактації був вищим за трансплацентарний і може бути відповідальним за підвищення частоти перинатальної смертності після лікування вагітних тварин.

При дослідженні у людини концентрація ГХБ в молоці коливалась в межах 0,0004-0,00379 ppm (частин на мільйон, parts per million), 0,001-0,007 ppm, 0,08-0,7 ppm та до 0,23 ppm. Концентрація в жировій тканині дітей на грудному вигодовуванні корелювала з кількістю спожитого материнського молока.

Повідомляється про дослідження з оцінки 65 зразків, зібраних за період між листопадом 2009-го року та травнем 2011-го,  у 50 китайських донорів.  Підраховано добову дозу ГХБ у немовлят на грудному вигодовуванні на рівні 0,045-0,43 мкг/кг/день (середній показник 0,20 мкг/кг/день).

Когортне дослідження з охопленням 92 пар мати-дитина в період 1997-1999 років, які проживали в селах, сусідніх з електрохімічним заводом в Іспанії з відомим високим рівнем ГХБ, не продемонструвало зв’язку між пуповинною концентрацією та порушеннями розумового або психофізичного розвитку немовлят на грудному вигодовуванні у віці 13 місяців.

Частина іспанського когортного дослідження (INMA, Infancia y Medio Ambiente) (N=1175) оцінювала лактаційний вплив ГХБ з використанням фізіологічної фармакокінетичної моделі та порівнювала вплив агенту на розумовий та психомоторний розвиток за шкалою психомоторного розвитку Бейля (Bayley Scales of Infant Development and the Child Behavior Checklist) у віці 14 місяців. Не спостерігали асоціації між гексахлорбензеном та несприятливими результатами.

Широкомасштабний вплив ГХБ на людину відбувся в Туреччині при застосуванні його в якості фунгіциду для паростків пшениці наприкінці 1950 років. У більш ніж 3000 осіб розвинулась гексахлорбензен-індукована порфірія та дерматологічні порушення, які називають «kara yara» («black sore», «чорний біль»). У дітей на грудному вигодовуванні виникав фатальний стан, названий «pembe yara» («pink sore», «рожевий біль»). Наступні дослідження проводились через 20- 30 років після тої події. Грудне молоко жінок, які зазнали впливу, все ще містило ГХБ в концентрації 0,29 ppm, а в однієї жінки – 2,8 ppm. Концентрація ГХБ в молоці корів в цей же період була в 140 разів нижчою.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

При тривалому введенні щурам з харчуванням до 40 ppm ГХБ не спостерігали негативного впливу на репродукцію, однак, друге дослідження з використанням дози 1000 мг/кг повідомило про різноманітні несприятливі наслідки, включаючи дегенеративні зміни фолікулів яєчників та зародкового епітелію і зростання числа атретичних фолікулів*

Існує стурбованість, що яєчники приматів більш чутливі до токсичного впливу ГХБ, ніж гризунів.

Годування самок мавп дозою до 10 мг/кг/день протягом 13 тижнів продемонструвало зміни тривалості менструального циклу зі зменшенням прогестерону в лютеїновій фазі. Докази ураження яєчників відзначали при електронній мікроскопії. Токсичність ГХБ до первинних ооцитів мавпи виникає незалежно від інших токсичних впливів і є, ймовірно, специфічним гонадотоксичним ефектом. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

ГХБ виявляли в фолікулярній рідині жінок, які проходять процедуру екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Дослідження в групі 720 жінок після ЕКЗ (774 цикли) не виявило кореляції між рівнем ГХБ в сироватці (в середньому 0,087 нг/г) та біохімічною вагітністю (самовільно перервана вагітність до двох ембріональних тижнів, єдиним доказом є біохімічний) чи спонтанним абортом. Однак, з концентрацією ГХБ істотно асоціювались імплантаційні втрати.

У чоловіків.

Повідомляється про певні докази при дослідженні in vitro та з експериментальними тваринами антагонізму ГХБ до андрогенів. Тому організовано дослідження для з’ясування,  чи забруднення навколишнього середовища ГХБ може підвищувати частоту крипторхізму та раку яєчок. Дослідження в групі чоловіків з раком яєчок та групі їхніх матерів повідомило про асоціацію із забрудненням хлорорганічними сполуками, включно з ГХБ в обох групах. Один з коментаторів звертає увагу на велику кількість досліджуваних сполук і важкість визначення ролі окремих з них в частоті раку. Друге дослідження аналізувало зразки жиру 48 пацієнтів, 18 з яких мали крипторхізм. За допомогою газової хроматографії високої роздільної здатності та мас-спектрометрії визначали рівень ДДТ та його метаболітів, поліхлорованих біфенілів, токсафену, гексахлоргексагексану, хлорованих бензолів. Виявлено накопичення всіх сполук в кожного пацієнта. Однак, наступний статистичний аналіз виявив істотну різницю між контрольною групою та пацієнтами з крипторхізмом для гептахлор епоксиду та ГХБ – підвищені рівні у пацієнтів. Автори відзначили, що в більшості випадків причина крипторхізму була невідомою і пренатальний вплив хімічних агентів був тільки гіпотезою, яка потребує наступних досліджень.

Дослідження 2007 року в групі 219 немовлят з крипторхізмом не виявило істотної асоціації між вадою та підвищеним рівнем ГХБ в сироватці. Дослідження з охопленням 589 подружніх пар з вагітністю з Гренландії, Польщі, України виявило асоціацію між концентрацією ГХБ в сироватці та глобулінами, що зв’язують статевий гормон та негативну асоціацію з індексом вільного андрогену у чоловіків з України та Польщі. Такі ізольовані висновки могли виникнути від чисельних порівнянь. Не виявлено несприятливого впливу на показники спермограми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.07.2016 р.