ЗЕАРАЛЕНОН

Група/призначення:

Нестероїдний мікотоксин. Виробляється пліснявими грибами роду Fusarium graminearum (також називається Gibberella zeae). Вражає кукурудзу, ячмінь, рис, овес, пшеницю, жито, тощо, також горіхи, банани, чорний перець. Це єдиний мікотоксин з первинними естрогенними ефектами. Споріднена споалука – альфа-зеараленон (зеранол), який в силу своїх анаболічних властивостей нелегально використовується для покращення росту комерційних овець та великої рогатої худоби м’ясних порід.

Альтернативні назви / синоніми: токсин F-2.

Діюча речовина: зеараленон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація, слід уникати забруднениз сполукою продуктів харчування.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зеараленон призводить до гіперестрогенних ефектів, включно зі зниженням фертильності в експериментальних тварин. У щурів, але не в мишей, відзначали порушення сексуального розвитку в потомства. Відсутня інформація щодо впливу на людину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Гіперестрогенні порушення внаслідок споживання зеараленону найчастіше описували у свиней, включно з набряком зовнішніх статевих органів, збільшенням матки, аномаліями яєчників, дегенерацією ооцитів, порушенням еструсу, втратою ембріонів. Годування вагітних свиноматок продуктами з вмістом зеараленону в дозах 2,2 ppb (1 частина на мільярд; parts per billion) – на 2-4 порядки менше, ніж при позитивних результатах – не підвищувало частоти несприятливих результатів вагітностей. Зеараленон не змогли визначити в молоці. Додаткове дослідження виявило зменшення кількості здорових фолікулів у свиней препубертатного віку, які зазнали пре- та постнатального впливу з дієтою, забрудненою зеараленоном в дозах 200, 500 або 1000 мкг/кг.

Дослідження в інших ссавців підтвердили естрогенність зеараленону. У самок кролів сполука транзиторно порушувала склад трубної рідини, наступні вагітності були нормальними. У мишей радіоізотопний  зеараленон виявляли в органах, таргетних для естрогену, включно з маткою, яєчками, фолікулами яєчників. У плодів препарат виявляли тільки на пізніх термінах вагітності в нирках, жовчному міхурі, сполучній тканині. В поросят зеараленон первинно виявляли в жовчному міхурі після годування свиноматок дієтою з вмістом 0,358 мг/кг на 75-110 гестаційні дні (всього 114).

Годування 4 поколінь мишей зеараленоном прискорювало початок пубертатну в перших 3 поколіннях, найвища використана доза становила 20 ppm (частин на мільйон, parts  per million). У першому та другому поколіннях (F1, F2) спостерігали зменшення рівня імплантації та настання вагітностей, розміру потомства і збільшення розриву між вагітностями та тривалості гестації, в F2 також зниження фертильності. Самки F3 отримували 0 або 20 ppm зеараленону при відлученні потомства. Прискорений пубертат спостерігали в групі тварин з впливом після відлучення, а в групі з впливом до та після відлучення – зниження імплантації. Відсутність ефектів в групі без впливу після відлучення від матері припускає зворотність, принаймні, деяких несприятливих наслідків.

Норкам з молоком призначали разом із зеараленоном тамоксифен (антиестрогенний, антинеопластичний засіб) для з’ясування можливості пом’якшення естрогенних властивостей зеараленону. Однак, тамоксифен посилював естрогенний ефект. Тератологічні дослідження у мишей були негативними на фоні материнської дози до 20 мг/кг. Введення зеараленону вагітним щурам щодня через зонд в дозі 1-8 мг/кг/день на 6-19 гестаційні дні продемонструвало залежну від дози материнську та фетальну токсичність. Зменшення ваги плодів спостерігали на фоні всіх використаних доз. У вагітних щурів, яких годували продуктами з вмістом високих доз зеараленону, плоди мали затримку розвитку, асоційовану з материнською токсичністю. Інші дослідження у щурів продемонстрували порушення циклічності, затримку розвитку плодів, зниження фертильності у потомства з впливом зеараленону з дієтою при вагітності. Повідомляється про дослідження, яке порівнювало різні естрогенні сполуки і виявило, що введення підшкірно 10 мг/кг/день зеараленону вагітним мишам призвело до прискорення диференціації молочної залози у потомства та підвищення часу еструсу. В групі зеараленону на 4, 8, 12 та 16 тижнях життя відмічали відсутність жовтого тіла та вагінальної корніфікації. При порівнянні з геністеїном (фітоестрогени), діетилстильбестролом, резвератролом, біфенолом А зеараленон має триваліший вплив на репродуктивні органи та молочні залози.

Самки щурів Wistar (штам лабораторних щурів-альбіносів) з впливом зеараленону в дозі 0,2 мкг-5 мг/кг протягом останніх 14 днів вагітності та перших 5 постнатальних днів були обстежені щодо розвитку та зрілості тканин молочних залоз. На 180 постнатальний день тканини молочних залоз були більш диференційованими у всіх зеараленонових групах. У віці 6 місяців 4 з 18 самок з впливом дози 5 мг/кг продемонстрували гіперпластичне ураження залоз. Вплив перед паруванням дози зеараленону 40 ppm з дієтою знижував рівень плідності, в той час як вплив після парування цієї ж дози – затримував транспорт та доімплантаційний розвиток ембріонів, що згодом порушувало їхню імплантацію. Автори дійшли висновку, що вплив зеараленону з дієтою після відлучення від самки може сприяти передчасному пубертатну та порушувати ранні/початкові стадії вагітності.

У кобил низька доза зеараленону (7 мг/день) від 10 дня циклу до наступної овуляції не впливала на міжовуляторний інтервал, лютеїнову чи фолікулярну фази, прогестероновий профіль, фолікулярну активність, набряк матки.

У собак доза 200 мкг/кг протягом 7 днів призводила до атрезії фолікулярних клітин, набряку та гіперплазії клітин яйцепроводу та матки. Автори відзначили, що корм для тварин може містити 5,0-299,5 мкг/кг зеараленону. Інша стаття цих дослідників повідомила, що в собак, які отримували до 50 мкг/кг протягом 100 днів, наступала залежна від дози дегенерація гранульозних клітин.

Годування індиків їжею з Fusarium несприятливо впливало на продукцію яєць, але чистий зеараленон впливав не так драматично. Автори дійшли висновку, що інші сполуки, які забруднюють, їжу можуть відповідати за репродуктивну токсичність. Курчата є стійкими до токсичних репродуктивних наслідків зеараленону.

Поведінкове дослідження у щурів з оваріектомією виявило, що зеараленон в дозі 1 та 2 мг (але не 0,2 мг) підвищував концентрацію нейрональних прогестинових рецепторів. Доза 2 мг підвищувала щільність фарбування прогестеронових рецепторів в порівнянні з 10 мкг естрадіолу бензоату; 2 мг зеараленону еквівалентні  естрадіолу в індукції сексуальної сприйнятливості після лікування прогестероном.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні репродуктивні дослідження у людини.

Абстракт статті на китайській мові пов’язав споживання зерна, забрудненого Fusarium з «ендемічною хворобою збільшення грудних залоз» в Китаї.

Застосування препарату під час вигодовування:

Зеараленон виявляється в молоці корів разом з його кон’югатами та зеараленолом (естрогеновий метаболіт) після високої пероральної дози.

Відсутня інформація про вплив зеараленону при грудному вигодовуванні у людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі. 

Невелику групу кабанів годували 0,2 або 1,0 ppm зеараленону без несприятливого впливу на лібідо або якість сперми. Інше дослідження не виявило негативного впливу на показники сперми при дозах до 200 ppm з дієтою. У самців щурів доза 0,25 мг/кг, введена шляхом гастральної інтубації, знижувала споживання їжі та вагу тіла, концентрацію тестостерону в сироватці, кількість сперматозоїдів в хвості придатку яєчка та вагу репродуктивних органів. Інше дослідження виявило, що висока доза зеараленону протягом 5 тижнів істотно підвищувала концентрацію пролактину в сироватці, інших змін не виявляли. Введення самцям мишей інтраперитонеально 25 мг/кг/день протягом 7 днів негативно впливало на сперматозоїди, а після парування з нелікованими самками підвищувався рівень резорбції. Введення мишам через зонд дози 40 мг/кг (8% LD50; середня летальна доза, median lethal dose,  “lethal dose, 50%”) призводило до істотного зниження тестостерону. Самців фазанів годували забрудненою мікотоксином їжею, в результаті чого розвинулась атрофія яєчок з особливим впливом на гермінальний епітелій, яйця у самок після парування були неплідними.

Введення самцям щурів зеараленону з питною водою в дозі 0,15 мкг/л зменшувало концентрацію сперми, підвищувало кількість морфологічно аномальних сперматозоїдів та підвищувало зв’язування апоптичного маркеру аннексину V. Також спостерігали зміни генів, відповідальних за сперматогенез. Автори наголошують на сильнішому ефекті цієї дози в порівнянні з вищою дозою 150 мкг/л (з питною водою).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 02.07.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.07.2018 р.