Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Покази: пневмонія, бронхопневмонія; пієлонефрит, простатит; холецистит, абсцеси; ендометрит, сепсис; остеомієліт, гнійний артрит.

Альтернативні назви / синоніми: монурал.

Діюча речовина: фосфоміцин, фосфоміцину трометамол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність тератогенності у тварин та відносно безпечне використання при вагітності у людини свідчать про низький ризик для плода при лікуванні фосфоміцином, якщо такий ризик взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у самців та самок щурів не виявило впливу на фертильність чи репродуктивну поведінку. Також не виявлено тератогенних наслідків у щурів при використанні доз до 1000 мг/кг/день, що у 9 та 1,4 рази перевищує рекомендовану для людини дозу, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно, та кролів при аналогічних дозах (в 9 та 2,7 разів вищих від терапевтичних).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Трансплацентарний трансфер фосфоміцину вивчався після введення одноразової дози 1 грам (14-20 мг/кг) в групі вагітних в активних пологах. Зразки крові матері та плода отримували перед пологами на 30-й, 90-й, 120-210-й хвилинах після дози у 7, 8 та 7 жінок, відповідно. Середня концентрація фосфоміцину в ці 3 інтервали становила 14,24, 23,32 та 15,86 мкг/мл, відповідно, в той час як концентрація в крові плода становила 1,58, 5,35 та 11,5 мкг/мл, відповідно. Інше дослілження виявило, що препарат проникає через плаценту, призводячи до вимірювальної концентрації в амніотичній рідині та пуповинній крові в 3 жінок. Хоча при вищенаведених дослідженнях використовувались внутрішньом’язові дози, результат здається порівняльним з очікуваним після перорального введення. Середня максимальна концентрація фосфоміцину в сироватці матері після одноразової пероральної дози 3 грам фосфоміцину трометамолу на фоні голодування становила 26,1 мкг/мл в межах 2 годин. Як і слід було очікувати через нормальні фізіологічні зміни при вагітності, у вагітних жінок спостерігали нижчі пікові рівні концентрації. Так, у 4 вагітних на 28-32 тижнях після 3-грамової дози середня концентрація в сироватці через 2 години становила 20,5 мкг/мл.

Ряд повідомлень інформує про використання фосфоміцину при вагітності у людини. При клінічному випробуванні, яке включало жінок за умови виключення та попередження вагітності, 3 жінки все ж-таки завагітніли, а до того отримали одноразово 3 грами фосфоміцину. Ймовірно, доза була спожита за 3 дні до зачаття в одному випадку, на 8-й день після останньої менструації в другому (перед зачаттям), на 14-й день після останньої  менструації в третьому (в період зачаття). Перша жінка була втрачена з-під нагляду, а інші дві народили здорових хлопчиків з нормальним розвитком при огляді у віці 3 років.

Від виробника FDA отримала інформацію про випадок мертвонародження. Жінку госпіталізували через дорожньо-транспортну пригоду і приблизно через 10 днів вона отримала одноразово фосфоміцин в дозі 3 грам з приводу інфекції сечових шляхів. Через 5 днів при ультразвуковому дослідженні не виявлено серцебиття плода. Причиною смерті, як вважають, були прогресуючі множинні інфаркти плаценти та гіпотрофія плода.

Кілька опублікованих повідомлень інформують про дослідження щодо ефективності та безпечності перорального фосфоміцину протягом вагітності. Препарат призначають у всіх триместрах без видимої шкоди для плода чи новонародженого.

Когортне дослідження 1998 року використало базу рецептів, виписаних лікарями загальної практики в Англії більш, ніж на 1 з 34  нових препаратів. Інформація отримана шляхом анкетування лікарів через місяць після пологів. Серед 1067 вагітностей фосфоміцин приймався в І триместрі в двох випадках – з народженням нормальних доношених дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Згідно з інформацією від  Lactmed (Drugs and Lactation Database) в двох жінок, які отримували препарат, концентрація в молозиві становила 4,8 мг/л (мкг/мл), а в грудному молоці – 3,6 мг/л (мкг/мл). Співвідношення молозиво:плазма та молоко:плазма становило 0,07.

Ризик для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий, але можлива модифікація мікрофлори кишківника дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При пероральних дозах до 1400 мг/кг/день або інтраперитонеальних до 1500 мг/кг/день не спостерігали порушення фертильності у самок та самців щурів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Флоксуридин (5-флуоро-2’-деоксиуридин, FUDR) застосовується в якості хіміотерапевтичного агенту. Це аналог піримідину, який пригнічує тимідилат синттазу. В експериментальних системах таке пригнічення призводить до зменшення деокситімідин трифосфату, доступного для синтезу ДНК, викликаючи кластогенність (руйнування хромосомного матеріалу), цитотоксичність, онкогенну трансформацію. Механізм дії подібний до 5-фторурацилу, вони також мають схожі внутрішньоклітинні метаболічні шляхи.

Крім паліативного лікування онкологічних захворювань препарат також використовувався як частина хіміотерапевтичної схеми для лікування резистентної або повторної гестаційної трофобластної неоплазії.

Альтернативні назви / синоніми: флуородеоксиуридин.

Діюча речовина: флоксуридин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання флоксуридину при вагітності у людини. Препарат порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин (структурні аномалії, функціональні дефекти, загибель). Хоча величина ризику для людини при вагітності невідома, найкращою рекомендацією буде уникати призначення препарату в період вагітності, особливо в І триместрі, оскільки він порушує синтез ДНК, РНК, білків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились в курячих ембріонів, мишей, щурів. Препарат був тератогенним у всіх цих видів тварин при використанні доз, що у 4,2-125 разів перевищували рекомендовану для людини. Вроджені вади розвитку включали розщілину піднебіння, деформацію придатків, лап, хвостів. Крім того, дослідження 1988 року дійшло висновку, що постпубертатна репродуктивна дисфункція у самців мишей, які зазнали пренатального впливу флоксуридину, виникала внаслідок надмірної загибелі клітин головного мозку, що розвивався. Довготривалі карциногенні дослідження з флоксуридином не проводились. Сам препарат та його активний метаболіт флуороурацил є відомими мутагенами. За винятком вищенаведеного, не проводились дослідження щодо репродуктивної поведінки та фертильності тварин. Однак, відомо, що флуороурацил викликає хромосомні аберації та зміни хромосомної організації сперматогоній, так само як і транзиторну неплідність у щурів. У самок щурів інтраперитонеальні дози флуороурацилу, призначені в преовуляторній фазі оогенезу, істотно зменшували кількість успішних парувань тварин, затримували розвиток ембріонів, підвищували частоту преімплантаційної летальності, індукували хромосомні аномалії в ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Невідомо, чи флоксуридин або його активний метаболіт проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату такий трансфер припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Препарат конвертується до двох активних метаболітів: 5-флуороурацилу та флоксуридину монофосфату. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Флоксуридин протипоказаний при грудному вигодовуванні, оскільки він порушує синтез ДНК, РНК, білків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Це інгібітор кінази для лікування пацієнтів з лейкозами, позитивними за філадельфійською хромосомою*.

Альтернативні назви / синоніми: спрайсел.

Діюча речовина: дазатиніб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини включає лікування, розпочате до запліднення і припинене з моменту діагностики вагітності. Ці дані недостатні для оцінки ембріо-фетального ризику. Більше інформації накопичено про подібний препарат – іматиніб. Препарати цієї групи пригнічують ангіогенез, критичний компонент розвитку ембріону/плода.

Жінкам репродуктивного віку, які потребують лікування цим препаратом рекомендована надійна контрацепція. Позаяк лейкоз є важким захворюванням лікування іматинібом не припиняють через вагітність, інформуючи/попереджуючи жінку та отримуючи від неї згоду, у випадку її бажання  пролонгувати вагітність.     

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження над щурами перед пологами з використанням міченого радіоактивним ізотопом дазатинібу продемонстрували плацентарний трансфер з однаковою концентрацією в крові матері та плода дазатинібу та/або його метаболітів. Згідно з інструкцією до препарату дазатиніб призводив до загибелі плодів та скелетних аномалій у потомства щурів, лікованих при вагітності при концентрації в плазмі нижчій від отримуваної в людини, виходячи з AUC*.

Скелетні аномалії також спостерігали у кролів. Додаткові дані доступні на сайті FDA.

Дослідження над щурами проводились з надвисокими дозами для цих тварин, в результаті чого наступала смерть матерів в групі з найвищою дозою та 20% зниження надбавки ваги матерів в групі з найнижчою дозою. Скелетні аномалії включали вигинання та деформацію кісток, зниження осифікації, що було викликане материнською токсичністю. В групі з середнім дозуванням препарату також спостерігали наявність рідини в грудній та/або черевній порожнинах; ці плоди оцінювались як такі, що мали вроджені вади розвитку, але згідно з інструкцією до препарату асцит та плеврит є побічними ефектами у пацієнтів при терапії дазатинібом. Ці дані не є інформативними для людини через надмірну материнську токсичність у щурів.

Дослідження над щурами не було обмежено материнською токсичністю. Несприятливі наслідки в цьому дослідженні в основному полягали у відстроченій осифікації, що було оборотним. В групі використання високих доз спостерігали наявність шийних ребер, що у кролів вважається варіаціями, а не мальформаціями. Це дослідження не припускає підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 2010 році повідомили про жінку, ліковану дазатинібом (80 мг/день) з приводу хронічного мієлолейкозу. Наступила незапланована вагітність і лікування відмінили приблизно на 8 тижні після запліднення. Лікування продовжили інтерфероном альфа (9 млн. МО/день). На 33 тижні вагітності шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 2,1 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів на 10-й хвилині. Немовля без вроджених вад нормально розвивалось у віці 8 місяців. Також повідомляється про 8 жінок, які зазнали впливу дазатинібу на ранніх термінах вагітності, які закінчились 2 спонтанними абортами, 3 медичними абортами, народженням 3 здорових дітей.

У 2012 році повідомили про жінку, ліковану дазатинібом на 7 тижні вагітності, з наступною водянкою плода, асоційованою з цитопенією, що призвело до переривання вагітності на 16 тижні. При перериванні визначали концентрацію дазатинібу, так, в материнській плазмі вона склала 4 нг/мл (звичайна концентрація), 3 нг/мл у плазмі плода, 2 нг/мл в амніотичній рідині. Крім виявленого плацентарного трансферу препарату автори звертають увагу на наслідки у плодів, аналогічні побічним ефектам в дорослих на фоні лікування.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Відомо, що дазатиніб концентрується в молоці щурів. Молекулярна вага препарату достатня для трансферу, але короткий період напівиведення дазатинібу та його активного метаболіту, а також високий рівень зв’язування з білками обмежить кількість препарату, яка потрапить до грудного молока. Через потенційну токсичність дазатиніб протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про випадок народження здорової дитини від чоловіка, який на момент запліднення знаходився на терапії дазатинібом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 14.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Дакарбазин – алкілуючий цитостатичний засіб триазенової структури. Механізм його дії зумовлений здатністю основного метаболіту – діазометану утворювати ковалентні алкільні зв’язки з молекулами, що містять електронні центри, як наприклад SH-групи. Оскільки препарат є структурним аналогом пуринових основ, він діє як антиметаболіт, пригнічуючи синтез ДНК у клітинах пухлин. Покази: злоякісна меланома, лімфогранулематоз, саркоми м’яких тканин; як лікарський засіб другого ряду при тестикулярних пухлинах, злоякісних новоутвореннях ШКТ, нейробластомі.

Альтернативні назви / синоніми:

ДТІК, детицен, біокарбазин.

Діюча речовина: дакарбазин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин  асоціюють дакарбазин з несприятливими результатами вагітностей при дозах до 10 мг/кг/день та вищих. Рекомендована доза для людини становить 2-4,5 мг/кг/день протягом 10 днів. Як і з іншими препаратами цієї групи (бусульфаном, хлорамбуцилом та циклофосфамідом) настійно не рекомендується використання в І триместрі

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам одноразово високої дози (400 мг/кг) на 11-12 дні гестації спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку у потомства. Лікування щурів в період органогенезу призводило до зростання випадків резорбції та зменшення розміру плодів, підвищення частоти скелетних аномалій – при дозах 30 мг/кг/день та вищих. Великі вади у щурів реєструвались при материнських дозах на рівні 50-70 мг/кг/день, а, згідно з одним джерелом, при дозах 800-1000 мг/кг – розщілини хребта, енцефалоцеле. Препарат вводився внутрішньоперитонеально, що не відповідає звичному для людини шляху введення. У кролів доза 10 мг/кг/день призводила до абортів та зростання частоти вроджених вад розвитку. Не виникало несприятливого впливу при дозі 5 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про лікування меланоми дакарбазином в І триместрі вагітності, яку перервали. В другому випадку жінці в терміні 21 тижня призначили 2 цикли хіміотерапії з приводу хвороби Ходжкіна (лімфогранулематозу). Кожний цикл складався з дакарбазину (375 мг/м² внутрішньовенно на 1-й та 14-й дні), доксорубіцину, блеоміцину, вінбластину. На 29 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2400 грам, без відхилень у віці 10 років.

Дослідження 2002 року інформує про 1915 жінок з 4029 вагітностями після хіміотерапії без променевого лікування. Не виявлено статистичної різниці результатів вагітностей (народжені живими та спонтанні аборти) між групами, включно з 170 вагітностями у жінок, лікованих дакарбазином.

Повідомляється про 14 жінок, лікованих у І триместрі вагітності дакарбазином з або без комбінації з іншими антинеопластичними препаратами – всі діти при народженні не мали відхилень. Спостереження за дітьми в середньому до 22 років не виявило фізичних чи неврологічних порушень або онкологічних захворювань. Додатково повідомляється про немовля з впливом в І та ІІ триместрах в режимі Дартмута (дакарбазин, кармустин, цисплатин, тамоксифен), яке народилось з мікрофтальмією та гіперметропією.

Не виявлено вроджених вад розвитку у 4 народжених живими дітей від одного чоловіка та однієї жінки, лікованих в дитинстві чи підлітковому віці дакарбазином.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Через потенційну токсичність, таку як пригнічення гемопоезу, дакарбазин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення самцям щурів дози до 50 мг/кг двічі на тиждень протягом 9 тижнів не вплинуло на лібідо чи фертильність, однак, при паруванні з нелікованими самками спостерігали зростання частоти резорбції плодів. Проте не зрозуміло, чи резорбція виникала швидше внаслідок зменшення кількості запліднених яйцеклітин, аніж через загибель ембріонів. Призначення препарату самкам щурів протягом 2 тижнів перед паруванням не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність при дозах до 30 мг/кг/день. Дослідження 2006 року у самців мишей  з дозами до 100 мг/кг/день протягом 5 днів повідомляє тільки про транзиторні порушення різних параметрів репродуктивної функції. Відсутність залежних від дози ефектів дакарбазину припускає наявність методологічних недоліків.

Хіміотерапія у людини в режимі, що включає дакарбазин (ABVD: адріаміцин (доксорубіцин), блеоміцин, вінбластин, дакарбазин), як правило, призводить тільки до транзиторної гонадальної дисфункції. На противагу цьому, лікування класичними алкілуючими препаратами може призводити до незворотного непліддя. Не спостерігали вроджених вад розвитку у 12 немовлят від чоловіків та жінок, які отримували дакарбазин перед заплідненням з приводу онкологічного захворювання.

Група дослідників, використавши результати досліджень у мишей, припускаючи, що зародкові клітини мишей і людини однаково чутливі до кластогенних ефектів дакарбазину, підрахувала, що у самців генетичний ризик зменшується до запліднення протягом 40 днів після хіміотерапії дакарбазином. У людини подібних явищ не ідентифіковано.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, алкілуюча сполука. Хлорамбуцил є ароматичним похідним азотистого іприту, що діє як біфункціональний алкілуючий агент. Крім порушення реплікації ДНК хлорамбуцил спричиняє апоптоз клітини. Цитотоксичний ефект хлорамбуцилу зумовлений самою сполукою та основним метаболітом, фенілоцтовим іпритом

Альтернативні назви / синоніми: лейкеран.

Діюча речовина: хлорамбуцил.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування припускає, що хлорамбуцил є тератогеном для людини. Хлорамбуцил порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування мишей та щурів в період вагітності може призводити до затримки розвитку та множинних вроджених вад, в залежності від дози та часу введення. У щурів препарат викликав розрив закритої нервової трубки. Препарат також призводив до токсичності та втрати ваги у матерів і, таким чином, несприятливі результати вагітностей. Аномальний розвиток продемонстровано в культурі ембріонів/кінцівок, так само як і при дослідженні з використанням контрольних тварин. Вважається, що тератогенність в експериментальних тварин обумовлена загибеллю клітин та порушенням синтезу ДНК. У щурів після пренатального впливу хлорамбуцилу відзначали зміни розвитку та функції нирок.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності обмежений.

При лікуванні вагітних хлорамбуцилом народжувались немовлята як здорові, так і з вродженими вадами розвитку. Два повідомлення інформують про однобічну агенезію лівої нирки та сечоводу в абортованих плодів чоловічої статі після впливу препарату в І триместрі. Аналогічні наслідки спостерігали у тварин з таким впливом. В третьому випадку вагітну жінку лікували хлорамбуцилом з 10 тижня. Доношене немовля померло на 3 добу від множинних вад серцево-судинної системи. Четвертий випадок стосується жінки, яка отримувала 24 мг/день хлорамбуцилу протягом 3-4 тижнів вагітності. У самовільно абортованого в І триместрі плода виявлено дефект сітківки.

Хлорамбуцил є мутагеном та карциногеном. У немовлят з пренатальним впливом препарату про такі наслідки не повідомляється.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу хлорамбуцилу в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Через потенційний несприятливий вплив на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, хлорамбуцил протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Алкілуючі препарати можуть викликати пошкодження гонад, однак, вік пацієнта, доза та тривалість лікування є важливими параметрами для прогнозування функції гонад в подальшому. У самців щурів щотижневе введення хлорамбуцилу в дозах до 10 мг/кг не впливало на функцію яєчок, в той час як доза 8-10 мг/кг двічі тиждень порушувала сперматогенез та функцію клітин Лейдига.

При лікуванні чоловіків з приводу лімфоми олігоспермія була зворотною за умови, якщо загальна доза хлорамбуцилу не перевищувала 400 мг (біля 5,7 мг/кг). Повідомляється про 2 випадки лікування чоловіків високими дозами хлорамбуцилу у віці 14 та 27 років, які продемонстрували повернення до норми функцій гермінального епітелію через багато років після лікування. Один з чоловіків став батьком нормальної дитини через 22 роки після лікування.

Хлопчики у препубертатному періоді можуть бути більш стійкими до індукованого хлорамбуцилом негативного впливу на яєчка; невелика група таких пацієнтів продемонструвала нормальну функцію яєчок після лікування дозами до 8,2 мг/кг.

Порушення функції яєчників виявляли після терапії хлорамбуцилом, хоча молоді пацієнтки (дівчата) пройшли період статевого дозрівання в нормальному режимі. Високі дози препарату можуть призводити до зворотної аменореї.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Це похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, який активується у тканині пухлини і чинить на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабін не має цитотоксичної дії, однак перетворюється у цитотоксичну сполуку – 5-фторурацил (флуороурацил).

Альтернативні назви / синоніми: кселода.

Діюча речовина: капецитабін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування капецитабіну при вагітності у людини. Дослідження виявили токсичність у мишей (структурні аномалії та загибель) і кролів (загибель) при системному впливі дозами, меншими від максимальних рекомендованих для людини. Хоча дані про лікування вагітних відсутні, слід уникати призначення препарату при вагітності. Якщо все ж-таки є необхідність призначення препарату в період вагітності, то слід уникати цього в період  органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та мавп. У мишей в період органогенезу доза, яка призвела до системної експозиції на рівні 0,2 від отримуваної на фоні рекомендованих доз для людини, викликала розщілину піднебіння, анофтальмію, мікрофтальмію, олігодактилію, полідактилію, синдактилію, кучерявий хвіст, розширення шлуночків мозку. У мавп в період органогенезу доза, яка призвела до системної експозиції на рівні 0,6 від отримуваної на фоні рекомендованих доз для людини, призводила до загибелі плодів.

Карциногенність препарату не досліджувалась. Капецитабін не виявив мутагенності в двох дослідженнях, але був кластогенним при одному тестуванні.

Однак, відомо, що 5-фторурацил викликає мутації у бактерій та дріжджів і хромосомні аномалії у мишей.

У мишей доза, яка призвела до системної експозиції на рівні 0,7 від отримуваної на фоні рекомендованих доз для людини, викликала зворотне зниження фертильності у самок та дегенеративні зміни яєчок у самців. Жодний плід не виживив у лікованих такими дозами препарату самок, які завагітніли.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування капецитабіну та його метаболітів з білками плазми низьке (<60%). Період напіввиведення капецитабіну та 5-фторурацилу дуже короткий (біля 0,75 годин).

Невідомо, чи капецитабін або його попередник 5′-DFUR проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та низький рівень зв’язування з білками припускає трансфер до ембріону/плода, але дуже короткий період напіввиведення обмежуватиме вплив. Молекулярна вага 5′-DFUR не визначена, проте, оскільки основний препарат проникає через плаценту, то внутрішньоклітинний метаболізм в нормальних тканинах піддасть плід впливу 5-флуроурацилу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання в період лактації. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (<60%) капецитабіну та 5′-DFUR (молекулярна вага не визначена) припускає, що препарат проникає до грудного молока, але дуже короткий період напіввиведення капецитабіну (біля 0,75 годин; невідомий для 5′-DFUR) обмежуватиме такий вплив. Наслідки цього впливу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі. Однак, метаболізм основного препарату та його попередника піддасть немовля впливу 5-флуроурацилу.

Не рекомендується грудне вигодовування у випадку лікування капецитабіном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.06.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітор С1-естерази. Це  глікопротеїн плазми з молекулярною вагою 105 кД та вуглеводним фрагментом, який становить 40%. Концентрація його в плазмі становить біля 240 мг/л. Крім плазми він також присутній в плаценті, клітинах печінки, моноцитах, тромбоцитах. Входить до складу системи інгібітора серин-протеази (серпін) плазми людини, як і інші білки, такі як антитромбін ІІІ, альфа-2-антиплазмін, альфа-1-антитрипсин. В фізіологічних умовах інгібітор С1-естерази блокує класичний шлях системи комплементу. Крім того, інгібітор С1-естерази є найбільш важливим інгібітором процесу контактної активації згортання, пригнічуючи фактор XIIа та його фрагменти.

Руконест – рекомбінантний інгібітор С1-естерази, отриманий від кролів, цинриз (цінріз) та беринерт – людський, отриманий з донорської крові.

Покази: спадковий ангіоневротичний набряк* типу І та ІІ – лікування гострих нападів.

Альтернативні назви / синоніми:

Беринерт, руконест, конестат, інгібітор С1-естерази, цинриз (цінриз).

Діюча речовина: інгібітор С1-естерази.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує невідомий ризик для плода, якщо такий існує.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування спадкового ангіоневротичного набряку інгібітором С1-естерази рекомендується, виходячи з повідомлень про нормальні результати вагітностей. Аналіз 106 випадків емболії амніотичною рідиною** в групі 194 вагітних в Японії дійшов висновку, що низький рівень активності інгібітору С1-естерази асоціювався з цим ускладненням.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 2007 році повідомили про жінку, ліковану при кожній з 2 вагітностей інгібітором С1-естерази, починаючи з 19 тижня. Також у 2007 році отримано інформацію про іншу жінку зі спадковим ангіоневротичним набряком, яка також протягом обох вагітностей отримувала інгібітор С1-естерази. В обох випадках результати вагітностей описані як нормальні, без уточнення віку та показників новонароджених.

Угорська стаття рекомендує призначати інгібітор С1-естерази при нападах набряку в І триместрі, якщо частота нападів зростає спонтанно або в результаті відміни іншої профілактичної терапії. Рекомендована доза інгібітору С1-естерази становила 500 Од з 5-денними інтервалами. Така рекомендація основана на нормальних результатах вагітностей 4 жінок, яким проводилось вищезгадане лікування. Згодом ця група повідомила про досвід лікування при 118 вагітностях 41 жінки зі спадковим ангіоневротичним набряком. Народились живими 84 дитини, включно з 2 двійнями. 12 жінок лікували протягом 9 вагітностей інгібітором С1-естерази, включно з 2 вагітностями в І триместрі. Три жінки лікувались також в період грудного вигодовування. Автори дійшли висновку про безпечність такого лікування в період вагітності та лактації.

Два інші повідомлення інформують про 3 успішні народження із застосуванням препарату в дозі 2000 Од двічі на тиждень.

Інші повідомлення описують окремі вагітності з нормальними результатами після лікування, без інформації щодо обстеження новонароджених.

У 2009 році консенсусна група рекомендувала інгібітор С1-естерази як препарат вибору для лікування спадкового ангіоневротичного набряку, виходячи виключно з відомих повідомлень.

Рев’ю 2013 року щодо 13 вагітностей з впливом препарату дійшло висновку, що переваги використання такого лікування в період вагітності перевищують ймовірний ризик, якщо такий існує.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про 29 вагітних, багато з яких, можливо, отримували лікування тільки перед пологами. В 21 випадку матері продовжували лікування в період лактації середньою тривалістю 4,8 місяців. У новонароджених не спостерігали несприятливих наслідків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.06.2017 р.

Група/призначення:

Неселективний бета-адреноблокатор пролонгованої дії.

Покази: всі форми артеріальної гіпертонії, коронарна недостатність, стан після інфаркту міокарду, порушення серцевого ритму.

Альтернативні назви / синоніми: пенбутолол, леватол.

Діюча речовина: пенбутолол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація; інші більш вивчені препарати цієї групи асоціюються з ризиком в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин, лікування в період вагітності не підвищує ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних мишей та кролів з дозами до 60 мг/кг/день не продемонстрували несприятливих наслідків у потомства. Дослідження у мишей також включали оцінку постнатальної поведінки. Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали тератогенного ефекту у щурів та кролів при дозах до 200 мг/кг/день, що у 250 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини. У кролів не відзначали підвищення частоти смертності плодів або виживання в перші 24 години на фоні доз, в 6 разів вищих від рекомендованих для людини. А при дозах, в 156 раз вищих від максимальних терапевтичних, вже спостерігали невелике підвищення рівня смертності плодів або виживання в перші 24 години.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У вагітних зв’язування препарату з білками плазми знижується, що призводить до більшої кількості вільного пенбутолу в крові в порівнянні з невагітними пацієнтами.

Дослідження оцінювало результати вагітностей з можливим впливом бета-блокаторів, виходячи з бази даних страхових виплат та виписаних рецептів. Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку, але відзначали підвищення частоти гіпоглікемії у немовлят та труднощі з вигодовуванням. Проте дане дослідження не проводило корекції на захворювання матерів, вживання алкоголю, заборонених ліків, паління. Більше того, невідомою є кількість виписаних рецептів на пенбутол.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження in vitro зі спермою людини продемонстрували зниження рухливості сперматозоїдів при концентрації пенбутолоу 0,1 М та вищій. Таке пригнічення спостерігали і з іншими бета-блокаторами. Проте асоціація цієї знахідки з плідністю у чоловіків невідома.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.06.2017 р.

Група/призначення:

Місцево анестезуючий препарат.

Альтернативні назви / синоніми: етіламінобензоат.

 Діюча речовина: бензокаїн.

Рекомендації при вагітності: ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання бензокаїну при 47 вагітностях не асоціювалось з несприятливим впливом на плід. Препарат слабо розчиняється у воді, отже при місцевому застосуванні повільно абсорбується.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід: Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив підвищення частоти вроджених вад розвитку в дітей 47 жінок, лікованих бензокаїном протягом перших 16 тижнів вагітності та серед 238 дітей, матері яких застосовували бензокаїн на будь-якому терміні вагітності.

У немовлят, яким проводиться загальна анестезія, бензокаїн може призводити до метгемоглобінемії при використанні для змащування ендотрахеальної трубки, у вигляді аерозолю або при місцевому нанесенні на слизові оболонки. Одне джерело класифікує тератогенний ризик бензокаїну як низький.

Повідомляється про пацієнтку з метгемоглобінемією та гострою задишкою, яка використовувала у великій кількості місцевоанальгезуючі спреї з вмістом бензокаїну на перинеальну ділянку після вагінальних пологів. На думку авторів, в даному випадку мала місце підвищена системна абсорбція з великої площі внаслідок травмування в пологах, що і призвело до несприятливих наслідків.

Препарати з вмістом бензокаїну для полегшення прорізування зубів асоціювались з метгемоглобінемією у випадках, інформація про які була надана до FDA.

Дітям до 2 років не рекомендується застосовувати препарати з вмістом бензокаїну, які відпускаються без рецептів, за винятком призначених лікарем, який буде наглядати за пацієнтом.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 05.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2017 р.

Група/призначення:

Засоби для місцевого лікування акне, розацеа. Азелаїнова кислота – це природна кислота, яка є складовою цільних злаків та продуктів тваринного походження.

Покази: лікування запальних і незапальних форм вугрів звичайних (Acne vulgaris), папулопустулярної форми розацеа. Також використовується для лікування мелазми* і може застосовуватись в якості антинеопластичного препарату.

Альтернативні назви / синоніми:

Азелаїнова кислота, азелік, азогель, акнестоп, акне-дерм, скінорен, фінацея, фіневін.

Діюча речовина: азелаїнова кислота.

Рекомендації при вагітності:

При місцевому використанні ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, при місцевому використанні ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин при місцевому використанні азелаїнової кислоти не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату тератологічні дослідження не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку при дозах до 2500 мг/кг/день у щурів, 500 мг/кг/день у кролів та 500 мг/кг/день у мавп. Шлях введення препарату не вказувався. Ембріотоксичність спостерігали на фоні доз, токсичних для матері, без уточнення.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Згідно з інструкцією до препарату при нанесенні на шкіру менше, ніж 4% азелаїнової кислоти системно абсорбується. Однак, абсорбція збільшується у випадку використання гелів. Кожний грам комерційного препарату містить 200 мг азелаїнової кислоти або приблизно 3 мг/кг для вагітної жінки середньої ваги. Таким чином, нанесення 1 граму на день призведе до системної абсорбції на рівні 0,1-0,2 мг/кг/день азелаїнової кислоти. Частина системно абсорбованого препарату метаболізується в печінці до глутарової та пімелінової кислот, однак, більша частина, як очікується, виводиться нирками у незмінному вигляді. Період напіввиведення при пероральному використанні становить 45 хвилин, а при місцевому – 12 годин.

Азелаїнова кислота знаходиться в продуктах харчування, тому базовий рівень концентрації в сироватці та сечі, як вважається, не зміниться при місцевому лікуванні 20% азелаїновою кислотою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрація азелаїнової кислоти в грудному молоці аналогічна показнику  в сироватці матері.

Відсутня інформація про вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 05.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2017 р.