Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії; антигіпоксанти, антиоксиданти. Це 4-гідроксибутират натрію, сіль гама-гідроксимясляної кислоти (ГОМК). Гама-гідроксимасляна кислота є метаболітом гама-амінобутирової кислоти (гама-аміномасляної кислоти, ГАМК) – найпоширенішого гальмівного нейромедіатора центральної нервової системи.

Натрію оксибат застосовувався для анестезії в акушерстві в ранніх 1960 роках.

У ранні 1990 гама-аміномасляна кислота маркувалась як дієтична добавка для покращення спортивних результатів, сексуальної активності та індукування сну. Нею також зловживали як психоактивною речовиною під назвою “рідкий екстазі”.

Застереження FDA: управління з харчових продуктів та лікарських засобів (FDA) поінформувало медичну громадськість та пацієнтів про те, що одночасне застосування оксибату натрію з алкоголем чи лікарськими засобами, що пригнічують ЦНС, може призвести до небезпечного пригнічення дихання. В інструкцію до медичного застосування оксибату натрію внесено протипоказання щодо вживання алкоголю під час застосування препарату. Слід також уникати одночасного застосування оксибату натрію з лікарськими засобами, що пригнічують ЦНС, такими як наркотичні анальгетики, бензодіазепіни, седативні антидепресанти, загальні анестетики та м’язові релаксанти. Одночасне застосування оксибату натрію з цими препаратами або іншими лікарськими засобами, що пригнічують ЦНС, підвищує ризик розвитку серйозних розладів дихання, що можуть привести до втрати свідомості, коми та навіть смерті.

Оксибат натрію схвалений FDA для зняття нападів м’язової слабкості (катаплексії) та лікування сонливості у денний час у пацієнтів з нарколепсією. Оксибат натрію також відомий як гамма-гідроксибутират (ГГБ). ГГБ це лікарський засіб, яким зловживають, та який може викликати серйозні побічні реакції з боку ЦНС, включаючи смерть.

Альтернативні назви/синоніми:

Сомсаніт, ксирем, натрію оксибутират.

Діюча речовина: натрію оксибат.

Рекомендації при вагітності: за показами.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Натрію оксибат не вивчався системно для дослідження репродуктивних ефектів. Через те, що цей агент понижує мозковий кровообіг метаболізм глюкози та споживання кисню вважалося, що він показаний у випадку гіпоксії плода (стаття гіпоксія та вагітність). Заборонений в якості дієтичної добавки. Натрію оксибат в даний час застосовується для лікування нарколепсії.

Інформація щодо дослідження на тваринах:

У російських дослідженнях щури піддавались пренатальному впливу гіпобаричного кисню або алкоголю, було виявлено, що отримані в результаті біохімічні зміни мозку та когнітивні порушення можуть мати зворотній розвиток при постнатальному лікуванні натрію оксибатом. З іншого боку, введення гама-гідроксимясляної кислоти новонародженим щурам призводило до зміни біосинтезу нейромедіаторів, пониження рухової активності та вентиляції, що прогресує до апное.

Морські свинки, народжені після введення цього агенту матерям були в клінічно пригніченому стані, а пологи затримувались на 45 хвилин після лікування матерів. Цей інтервал є істотно довшим, аніж період клінічної індукції при кесаревому розтині. У кролів натрію оксибат пригнічував активність мускулатури матки, індуковану розтягненням.

Інформація щодо впливу на плід:

В 2004 році дослідження випадок-контроль описало жінку, в якої розвинулось помірне пригнічення дихання за 2 години до народження здорової дитини. Згодом вона призналась у прийомі оксибату натрію.

Хоча було повідомлено про ряд випадків успішного клінічного застосування цього агенту для кесаревого розтину, також було декілька контрольованих досліджень щодо застосування протягом вагітності.

Один опис 150 випадків кесаревого розтину, що проводився під натрію гідроксібутиратом підвів підсумки щодо хороших результатів як для матерів, так і дітей; однак, цей опис ідентифікував судомну активність у матерів, артеріальну гіпертензію, сильну втрату крові як можливі ефекти, асоційовані з цим методом анестезії. Стан плода був важким у 12% новонароджених, за поясненням авторів, у зв’язку з супутніми станами. Перед пологами продемонстровано плацентарний трансфер у людини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Немає досліджень щодо екскреції цього агенту до грудного молока людини та можливих лактаційних ефектів.

Дослідження у щурів, що згадується в інструкції до препарату, показало пониження життєздатності потомства, коли натрію оксибат вводився матерям протягом пізніх строків вагітності та лактації.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 22.04.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.04.2019 р.

Група/призначення: протисудомний засіб.

Альтернативні назви / синоніми:

Лірика, габана, альгеріка, неогабін.

Діюча речовина: прегабалін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людин; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання прегабаліну при вагітності у людини. Репродуктивні дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, але відсутність досвіду в людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Допоки не буде накопичено достатньо досвіду у людини, кращою рекомендацією є уникнення призначення прегабаліну при вагітності.

Прегабалін несприятливо впливає на розвиток та життєздатність ембріону у щурів при концентрації в плазмі, вдвічі вищій від отримуваної в людини на фоні терапії. У молодих щурів спостерігали несприятливі ефекти на фоні концентрації в плазмі, аналогічній показнику в людини при лікуванні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Зміни черепа, вторинні до прискореної осифікації, спостерігали в ембріонів щурів, які отримували перорально прегабалін в період органогенезу, що призводило до AUC*, в 42 рази вищого від показника в людини на фоні максимальної рекомендованої дози 600 мг/день. Дози, які призводили до впливу, вищого від отримуваного у людини від максимальної рекомендованої дози в 17-85 разів, спричиняли підвищення частоти скелетних варіацій та затриману осифікацію. Спостерігали зменшення ваги тіла при дозі, яка у 85 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини. У щурів не було встановлено дози, яка не призводить до негативних наслідків.

Якщо щурів лікували протягом вагітності та лактації розвиток та виживання потомства були зниженими на фоні впливу, приблизно у ≥4 та ≥10 разів вищого від отримуваного від максимальної рекомендованої дози у людини, відповідно. Нейроповедінковий дефіцит (зниження відповіді на слуховий спалах) та репродуктивне ураження (зниження фертильності та розміру посліду) спостерігали в дорослих потомків щурів, які отримували дози, що призводили до впливу, вищого від отримуваного людиною на фоні максимальної рекомендованої дози біля ≥10 та ≥42 рази, відповідно. Доза, яка у щурів не викликала пренатальної та постнатальної токсичності спричиняла вплив, вдвічі вищий від впливу максимальної рекомендованої дози для людини.

У вагітних кролів в період органогенезу дози, які створювали вплив у плазмі в 40 разів вищий від отримуваного від максимальної рекомендованої дози у людини, призводили до зменшення ваги тіла плодів та підвищення частоти скелетних мальформацій, вісцеральних варіацій, затримки осифікації. Доза, яка не викликала токсичного впливу на розвиток, в 16 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини.

Прегабалін викликав залежну від дози карциногенність (гемангіосаркоми) в двох штамів мишей. Найнижча доза, яка призводила до злоякісних васкулярних пухлин була на рівні максимальної рекомендованої для людини. Доза, яка не викликала ефекти у мишей не встановлена. У щурів не відзначали карциногенних ефектів. В різних дослідженнях не виявлено мутагенних та кластогенних ефектів.

Прегабалін призводив до репродуктивної токсичності у самців щурів: зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів, збільшення аномалій сперматозоїдів, зниження фертильності. При спарюванні цих самців з нелікованими самками спостерігали підвищення доімплантаційної втрати ембріонів, зменшення розміру посліду, зниження ваги плодів, підвищення частоти аномалій плодів. Доза, яка не була токсичною для репродукції, втричі перевищувала вплив на людину від максимальної рекомендованої для людини. Також відзначали несприятливий гістопатологічний вплив в чоловічих репродуктивних органах (яєчка, придатки). Доза, яка не призводила до токсичного впливу на фертильність у самців спричиняла плазмовий вплив, у 8 разів вищий від отримуваного від максимальної рекомендованої дози у людини.

Прегабалін також порушував фертильність у самок щурів (порушений естральний цикл) та збільшував період перед паруванням на фоні впливу, у 9 разів вищого від спричинененого максимальною рекомендованою дозою для людини. Не встановлено дозу, яка не впливає на фертильність у самок.

Результати доклінічних досліджень були надані до FDA і підсумовані в інструкції до препарату, також, більш детально, доступні на сайті FDA.

В одного плоду щурів на фоні дози 1250 мг/кг/день та двох з того ж посліду при дозі 2500 мг/кг/день спостерігали дефекти нервової трубки (ДНТ). Хоча частота ДНТ не була статистично відмінною за дозою, оглядач FDA відзначив, що в контрольній групі та групі з низькими дозами прегабаліну таких випадків не спостерігали. Щодо кролів: оглядач FDA не вважає, що материнською токсичністю можна пояснити вплив прегабаліну на розвиток плодів.

Призначення вагітним мишам прегабаліну внутрішньоперитонеально в дозах до 20, 40 та 80 мг/кг/день в період органогенезу призводило до значно вищого рівня вроджених вад розвитку у всіх основних групах в порівнянні з контрольною. Це були аномалії кінцівок, хребта, краніофаціальні. На фоні двох вищих доз суттєво зростала резорбція плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Прегабалін є похідним гама-амінобутирової кислоти (гама-аміномасляна кислота, ГАМК) – найпоширенішого гальмівного нейромедіатора центральної нервової системи. Однак, він прямо не зв’язується з ГАМК або рецепторами бензодіазепіну, підсилює відповідь ГАМК, порушує концентрацію ГАМК в головному мозку щурів або чинить гострий вплив на ГАМК поглинання чи деградацію. Прегабалін є пероральною допоміжною терапією для дорослих з парціальними нападами. Він також показаний для супроводу невропатичного болю, асоційованого з діабетичною периферійною невралгією. Препарат вільно розчиняється у воді та в кислотному і основному водяних розчинах. Він проходить мінімальний метаболізм, період напіввиведення становить приблизно 6 годин. Прегабалін не зв’язується з білками плазми.

Невідомо, чи прегабалін проникає через плаценту у людини. Низька молекулярна вага, мінімальний метаболізм, відсутність зв’язування з білками, відносно довгий період напіввиведення припускає проникнення препарату до ембріону та плода.

Вагітні, які приймають лірику можуть звертатись до північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності. Пацієнтки реєструються самостійно. Інформація доступна на цьому сайті.

Дані медичного реєстру народжень Норвегії були використані в дослідженні з охопленням дітей з пренатальним впливом антиепілептичних препаратів. Виявлено, що монотерапія прегабаліном не асоціювалась з підвищеним ризиком великих вроджених вад розвитку. В цій групі 30 жінок приймали прегабалін протягом вагітності, частота вроджених вад становила 3,3% (1/30).

Застосування препарату під час вигодовування:

Прегабалін проникає до молока щурів.

Згідно з інструкцією до препарату пряме призначення щурам прегабаліну перорально від 1 тижня життя до статевого дозрівання призводило до нефроповедінкових аномалій та репродуктивних порушень. Найнижча ефективна доза становила 50 мг/кг/день – приблизно рівна терапевтичній дозі для людини, виходячи з концентрації в плазмі. Згідно з одним джерелом в одному випадку концентрація прегабаліну в зразку грудного молока людини була однакова з показником в плазмі.

Відсутня інформація про використання прегабаліну в період лактації. Молекулярна вага, мінімальний метаболізм, відсутність зв’язування з білками плазми та відносно довгий період напівививедення (6 годин) припускає проникнення препарату до грудного молока. Оскільки препарат високо розчинний у воді, найвища концентрація очікується в «передньому» молоці.

В дорослих спостерігається підвищена частота несприятливих ефектів, включно із запамороченням, сонливістю, затуманенням погляду, периферичними набряками, міопатією, зменшенням числа тромбоцитів.

Відсутність інформації про екскрецію прегабаліну до грудного молока людини, а також потенційний ризик значної токсичності у немовляти на грудному вигодовуванні свідчить про необхідність не рекомендувати прийом препарату жінкам в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В одному дослідженні у щурів з дозою 250 мг/кг/день спостерігали зниження рухливості сперматозоїдів з аномаліями сперматозоїдів та зниженням фертильності на вищому рівні дози. Інше дослідження не продемонструвало несприятливого впливу на сперму або фертильність на фоні дози 250 мг/кг/день.

Згідно з інструкцією у чоловіків на фоні такої терапії не виникає впливу на показники спермограми.

У самок щурів спостерігають порушення естрального циклу та втрату плодів при введенні прегабаліну до парування в дозі 500 мг/кг/день та вищих.

У 2013 році італійське повідомлення описало 3 випадки аноргазмії, яка розвинулась у чоловіків, які незадовго до того розпочали прийом прегабаліну в комплексній терапії епілепсії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0 .

Адаптовано 15.04.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.04.2019 р.

Група/призначення:

Хелатуючий, детоксикуючий агент, антидот.

Альтернативні назви/ синоніми:

Диметилсульфоксид, дімеркаптопропансульфат натрію, дімеркаптопропанол, дімеркаптопропансульфат натрію моногідрат, бал («Британський антилевізит», British anti–Lewisite, BAL), антоксол, дімеркапрол, дікаптол, дітіогліцерол.

Діюча речовина: дімеркапрол.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний за показами в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дімеркапрол є хелатуючим агентом, він може впливати на розвиток ембріону в експериментальних тваринах шляхом хелатування життєво необхідних елементів, включаючи цинк.

Дімеркапрол є 2,3-дімеркапро-1пропанол, хелатуючий агент, який застосовується для лікування отруєння важкими металами, включаючи миш’як, золото, ртуть. Споріднена сполука 2,3-дімеркаптопропан-1-сульфонова кислота також є корисною для хелатування. Вона використовується як натрієва сіль, відома як унітіол або дімавал.

Коли хелатуючий агент призначають достатніми рівнями доз при вагітності, він може зв’язувати необхідні елементи, такі як цинк, мідь, залізо та може порушувати нормальний розвиток плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Було повідомлено про аномалії кінцівок, спровоковані у плодів мишей після лікування самок дімеркапролом дозою 125 мг/кг при вагітності.

Впливу на розвиток ембріону не виявили у мишей при дослідженні 1990 року, коли вагітним особинам давали 2,3-дімеркаптопропан-1-сульфонову кислоту дозою до 630 мг/кг/день.

Інші дослідження у вагітних мишей застосовували рівні доз до 60 мг/кг дімеркапролу для послаблення тератогенного та ембріотоксичного впливу метилртуті або миш’яку. В одному дослідженні захисний вплив було знайдено коли дімеркапрол давали перед введенням миш’яку. Хоча дослідники не мали на меті отримати ці дані, не було видимого негативного впливу на розвиток, пов’язаного з дімеркапролом у цьому дослідженні.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про вагітних жінок, які зазнали впливу миш’яку та свинцю і яких лікували дімеркапролом. В одному випадку з 1940 років 18-річну жінку, яка отримала ін’єкцію, що містила миш’як на 26 тижні вагітності з приводу вагінальних та промежинних бородавок, лікували протягом 13 днів дімеркапролом загальною дозою 5440 мг. Пологи індукували на 36 тижні вагітності, народився хлопчик вагою 5,5 фунтів, який потребував реанімації, але був здоровим за всіма параметрами. Інформації про наступний розвиток хлопчика немає. В двох інших випадках вплив миш’яку та свинцю був суттєвим і розгляд можливої ​​ролі дімеркапролу в результатах для плодів не здавався доречним.

Огляд 2003 року підвів підсумки, що, якщо дімеркапрол призначається через можливу материнську інтоксикацію, занепокоєння з приводу можливого фетального ризику, пов’язаного з цим агентом, не слід використовувати як підставу для обмеження його використання.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org.

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 07.04.2019 р.:
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2019 р.

Група/призначення:

Препарати жіночих статевих гормонів та їх синтетичні аналоги. Гестагени.

Покази: загроза аборту, звичний викидень на фоні ендогенної гормональної дисфункції, загроза передчасних пологів.

Альтернативні назви/синоніми:

Алілестренол, гестанін, гестанол.

Діюча речовина: алілестренол.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний за показами.

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Алілестринол провокує аномалії статевих органів у гризунів. Не спостерігається підвищення вроджених вад не статевих органів у дітей жінок, лікованих цим препаратом або іншими прогестинами.

Аліллестренол є прогестином 19-нортестостеронового ряду.

В США цей препарат використовувався в минулому для лікування загрози викидня або звичних викиднів, передчасних пологів та затримки внутрішньоутробного розвитку.

Інформація щодо дослідження на тваринах.

Вплив на яйця курчат на 9 інкубаційний день провокував зростання випадків ембріолетальності та несприятливих ефектів для яйцепроводів потомства жіночої статі та гонад самок і самців. Ці ефекти, про які було повідомлено з тієї ж самої лабораторії, часто не проявлялися до тижнів після вилуплення. Дослідники застосовували лікування новонароджених гонадотропіном для модифікації деяких ефектів та стверджують, що імпринтинг репродуктивних центрів мозку може бути відповідальним за зміну відповіді статевих шляхів через тижні після впливу на ембріон. Цей ефект приблизно узгоджується з досвідом у гризунів з використанням впливу андрогенів в неонатаьному періоді. Дослідження у щурів з алілестренолом в цілому підтвердили очікувані ефекти з похідними тестостерону.

Призначення протягом останнього тижня вагітності збільшувало аногенітальну відстань у щурят жіночої статі та викликало персистування Вольфового каналу. Лікування щурів в неонатальному періоді також послабило сексуальну поведінку в майбутніх дорослих самців, але не самок, результат також є сумісним з імпринтингом репродуктивних центрів центральної нервової системи, що розвивається. У самок щурів неонатальне призначення алілестренолу зменшило рецептори естрадіолу в матці дорослих тварин та змінило показники естрального циклу. Пренатальне лікування самців щурів за допомогою алілестренолу також зменшило в наступному сайти зв’язування дексаметазону в тимусі.

Інформація щодо впливу на плід:

Вплив на людину алілестренолу часто порівнюється з впливом інших прогестинів, тому що багато з цих агентів використовувалися для лікування жінок із загрозою викидня.

Алілестренол пригнічує конверсію прегненолону до прогестерону в жовтому тілі, але не в плаценті.

При аналізі вагітних, яких лікували алілестренолом, одна група дослідників повідомила про зростання випадків вроджених аномалій понад очікуваний рівень (виходячи тільки з 4 випадків). Ці діти були народжені матерями з ускладненим репродуктивним анамнезом (втрата вагітності та безпліддя), а народження дітей з аномаліями дослідники пояснили лікуванням спонтанних вагітностей з ускладненнями, які без цього втручання закінчились би самовільним перериванням. На противагу цьому, оцінка фізичних функцій та моторики у 60 дітей, які піддавалися впливу прогестинів протягом вагітності, включаючи алілестренол, не виявила порушень.

Дослідження випадок-контроль дітей з вродженими вадами не виявило асоціації з алілестренолом. Дослідники фактично виявили асоціацію між гіпоспадією та цим прогестином, однак, оцінка часу впливу та інших факторів ризику призвела до висновку, що асоціація не була причинно обумовленою. Ці дослідники висунули гіпотезу і згодом продемонстрували, що гіпоспадія була пов’язана з батьківською субфертильністю, для лікування якої часто використовувався алілестренол. Зі зменшенням використання алілестренолу через деякий час асоціація гіпоспадії з субфертильністю та з препаратом послабшала.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Алілестренол використовується для лікування простатизму. Доза 50 мг/день понизила концентрацію лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону (гонадотропні гормони), тестостерону, естрадіолу та підвищувала концентрацію пролактину. Також відзначено зменшення нічних спонтанних ерекцій.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 07.04.2019 р.:
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2019 р.

Група/призначення:

Неорганічна сполука.Тіоціанат є іонізованою формою тіоціанатної кислоти. Натрію тіоціанат (також відомий як натрію роданід та натрію сульфоціанат) застосовується у виготовленні інших ціанатів. Калію тіоціанат (роданід) використовується у фарбуванні, друкуванні, фотографуванні, як правило, у вигляді натрієвої солі. Тіоціанат амонію (роданід амонію) використовується в сірниках, тканинах, пестицидах і фото індустрії.

Тіоглікозиди, які природно зустрічаються в деяких харчових продуктах, включаючи маніоку, капусту і подібні овочі, можуть метаболізуватися до тіоціанату.

При достатній експозиції тіоціанат є антагоністом щитоподібної залози. Зв’язування тіоціанату з йодом може індукувати зоб, тому тіоціанат назвали “goitrogen” – індуктором зобу, «зобогенним» агентом. Пригнічення концентрації гормонів щитоподібної залози протягом вагітності може призвести до кретинізму. Тіоціанат є основним метаболітом ціаніду.

Альтернативні назви/синоніми:

Тіоціанат натрію, тіоціанат калію, тіоціанат амонію, сульфоціонат натрію.

Діюча речовина: тіоціанат.

Рекомендації при вагітності:

Уникати впливу через антитиреоїдний ефект.

Рекомендації при лактації:

Можливий антитиреоїдний ефект на фоні неправильного харчування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тератологічних досліджень з тіоціанатом не проводилось. Тіоціанати мають антитиреоїдну активність.

Інформація щодо дослідження на тваринах.

Трансплацентарний трансфер при внутрішньовенному введенні був продемонстрований у мишей та щурів.

В дослідженні 2014 року у щурів введення тіоціанату під час вагітності порушило секреторну активність щитоподібної залози в потомства чоловічої статі у віці 1 місяця життя.

Тіоціанати порушують транспорт йоду і потенційно призводять до формування зобу. Тіоціанат калію провокував зоб в новонароджених ягнят, коли вівці піддавались пероральному впливу протягом вагітності.

При введенні високих рівнів дози 5-10 грам/100 грам калію тіоціанат порушував фертильність у самок щурів. Це дослідження не вивчало функцію щитоподібної залози. Друге дослідження з використанням високих рівнів дозування припустило, що цей агент може викликати подібну токсичність у плодів та матерів, але не спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Згідно з документом Європейського агентства з хімічних речовин (ECHA, European Chemicals Agency) при 90-денному повторному введенні амонію тіоціанату щурам спостерігали дегенерацію сім’явиносного епітелію в двох самців при дозуванні 500 мг/кг/день. Не надавалась інформація про зміну ваги тіла в цих тварин, а значимість цього спостереження не зрозуміла.

Інформація щодо впливу на плід.

Іони тіоціанату інколи визначаються в сироватці крові або в сечі як маркер впливу сигаретного диму. Ці іони підвищуються в навколоплідних водах та пуповинній крові у жінок, які палять. Однак, не виявлено кореляції між концентрацією тіоціанату та функцією щитоподібної залози у матерів та немовлят, вагою при народженні у дітей із затримкою розвитку. Дехто вважає, що тіоціанати з сигаретного диму або хмілю є відповідальними за затримку розвитку плода. Це спостереження, ймовірно, є спрощеним і не означає, що вплив всіх солей тіоціанату буде мати такий самий токсичний вплив, як при палінні та вживанні алкогольних напоїв.

У 2004 році дослідження серед 200 вагітних жінок з Таїланду, яким визначали концентрацію тіоціанату в сечі у першому триместрі, виявило низьку концентрацію йоду в сечі, асоційовану з вищим співвідношенням тіоціанату до креатініну.

Вплив тіоціанату з навколишнього середовища позитивно асоціювався з рівнем тиреотропного гормону в жінок з низькою екскрецією йоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тіоціанати проникають до грудного молока людини.

Кози та свині, які споживали різні дози калію ціаніду в період лактації, передали підвищену кількість ціаніду потомству. Гістологічні зміни щитоподібної залози були помічені у свиноматок та поросят.

Занепокоєння також було висловлене стосовно можливого «зобогенного» ефекту в потомків при дієті матерів, що базувалась на звичному впливі ціаніду з їжі, такої як маніока. Виявляється, що такий антитиреоїдний ефект може виникати тільки вторинно до дефіциту йоду або ж в особливих умовах, включаючи недостатнє споживання білку або ж високе споживання не повністю детоксикованої маніоки.

Дослідження 2012 року визначало тіоціанат та перхлорат в сечі і молоці 64 годуючих матерів та концентрацію гормонів щитоподібної залози в їхніх немовлят і не повідомило про істотну асоціацію.

Концентрації тіоціанату, перхлорату та нітрату в сечі 284 вагітних жінок на 12 тижні вагітності свідчать про асоціацію індивідуальних хімічних концентрацій з концентраціями тиреотропного гормону та вільного тироксину, але не про лінійний зв’язок.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

У самок мишей, які отримували тіоціанат калію з питною водою 0,1 або 0,3% протягом 12 тижнів, виявили залежне від дози пригнічення нормального розвитку молочної залози. Не було впливу на естральний цикл, структуру яєчників, концентрацію пролактину в плазмі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсиклогії “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 07.04.2019 р.:
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2019 р.

Група/призначення:

Антидепресанти. До антагоністів рецепторів серотоніну належать кетансерин (суфрексал, антигіпертензивний препарат), ритансерин, міансерин (толвон, антидепресант). З них найбільший досвід накопичено з кетансерином, блокатором НТ2 рецепторів. Відсутні стандартні дослідження з цими препаратами щодо токсичного впливу на розвиток, однак, кетансерин продемонстрував пригнічення диференціації клітин шкіри курячих ембріонів in vitro.

Ці препарати аналізуються разом з історичних причин, оскільки вони експериментально використовувались для дослідження залежної від серотоніну фізіології, але не можна дійти висновку про притаманність їм однакових несприятливих ефектів.

Інший селективний антагоніст серотоніну – алосетрон – розглянутий окремо (також див. статтю Депресія та вагітність).

Альтернативні назви / синоніми:

Міансерин, кетансерин, ритансерин, антагоністи серотоніну, суфрексал, толвон.

Діюча речовина:

Міансерин, кетансерин, ритансерин.

Рекомендації при вагітності: ймовірно сумісні.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кетансерин, ритансерин, міансерин системно не вивчались на предмет впливу при вагітності. Лікування прееклампсії кетансерином може асоціюватись з неонатальною гіпотензією.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Плацентарний трансфер кетансерину повідомлений в овець та людини перед пологами. У вагітних овець індуковане серотоніном підвищення кров’яного тиску в матері та плода ефективно антагонізувалось кетансеріном, чого не відбувалось зі зниженням маткового кровотоку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Дані про 5 новонароджених з пренатальним впливом кетансерину включали аналіз наявності первинного метаболіту – кетансеринолу. Період напіввиведення кетансерину у новонароджених варіює в межах 7-56 годин (в середньому 27 годин).

Повідомлено про використання міансерину в якості атидепресанту при 48 вагітностях. Результати були наступними: 5 добровільних абортів, 7 самовільних переривань, 1 мертвонародження, 1 дитина з вродженими вадами. Ці дані відповідають показникам в загальній популяції.

Шведський медичний реєстр народжень ідентифікував 732 жінок, які народили 737 немовлят, а в І триместрі вагітності зазнали впливу наступних препаратів: венлафаксину (N=501 жінка, 505 новонароджених), міртазапіну (N=144 жінок, 145 немовлят), міансерину (N=61 та 61, відповідно), ребоксетину (N=14 та 14, відповідно) або венлафаксину в комбінації з міансерином або міртазапіном, або ребоксетином (N=12 жінок, 12 немовлят). Рівень вроджених вад розвитку в цій групі становив 3,8% (N=28), а в реєстрі в цілому – 4,7%. Скориговане співвідношення для вроджених вад склало 0,85 (95% ДІ 0,58-1,24). Жінки, які приймали один з цих 4 препаратів при порівнянні з тими, що їх не вживали, були старшими 35 років, мали зайву вагу, палили 10 і більше сигарет в день. Не визначена кількість жінок також приймала інші медикаменти, такі як інші антидепресанти, седативні-снодійні, нейролептики, антигістамінні. Співвідношення для передчасних пологів (< 37 тижнів) склало 1,60 (95% ДІ 1,19-2,15), але не відзначали підвищеного ризику малої ваги при народженні або невідповідності ваги гестаційному віку. Не спостерігали підвищеного ризику неонатальних судом або мертвонародження. Дві жінки, які лікувались міансерином (7,5-15 мг/день), починаючи з 14 та 18 тижнів вагітності народили здорових немовлят на 40 тижні.

Використання кетансерину при вагітності та в післяпологовому періоді у жінок з прееклампсією продемонструвало ефективність цього препарату у зниженні кров’яного тиску, хоча при важких передчасних прееклампсіях препарат не зміг попередити прогресування. У випадках з антенатальним застосуванням кетансерину не відзначали несприятливого впливу на плід.

Інше повідомлення інформувало про гіпотензію у 8 з 58 немовлят з пренатальним впливом кетансерину. Однак, кетансерин частіше призначався при найважчій прееклампсії і не можна виключити вплив самого захворювання матері та інших препаратів. Кетансерин зменшував частоту скорочень матки. Ця знахідка відповідає дослідженням, які продемонстрували, що кетансерин знижує скоротливість ізольованої матки щурів і також діяв як токолітик у щурів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Трансфер міансерину до грудного молока повідомили у двох жінок. Використали окремі зразки для визначення співвідношення молоко : плазма для міансерину та його основного метаболіту десметилміансерину і припустили, що до немовляти з молоком потрапляє 2% материнської дози. Слідову кількість активного препарату виявили в сечі одного немовляти. В жодного з двох дітей не відзначили видимого впливу препарату.

У молочної худоби серотонін активує скорочення м’язів молочних залоз і зменшує витік молока. Цей ефект блокується міансерином та кетансерином. Актуальність такої знахідки для жінок в період лактації невідома.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жіночої статі.

Вважається, що розрив фолікула яєчника в момент овуляції та лютеальна продукція прогестерону частково обумовленні серотоніном. Однак, в одному дослідженні у щурів кетансерин не впливав на стимульовану серотоніном овуляцію. Міансерин пригнічував продукцію прогестерону лютеальними клітинами корів. В інтактних щурів кетансерин пригнічував сплеск пролактину в жінок в проеструсі та знижував продукцію жовтого тіла вагітності. Актуальність такої знахідки для жінок не відома.

В чоловічої статі.

У самців щурів серотонін проявляє збудливий та гальмуючий ефект для мускулатури сім’явиносної протоки. Кетансерін пригнічує збудливий, але не гальмівний вплив серотоніну на цей орган. Кетансерин також пригнічує асоційовану з хоріонічним гонадотропіном проникність судин яєчок у щурів.

Ці знахідки мають сумнівне клінічне значення у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.04.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2019 р.

Група/призначення:

Ціаністий метал. Солі ціаніду в очищеному вигляді, не часто можна знайти в домі. Пари та водні суміші застосовувались для судової страти (так звана газова камера) та в фашистських концтаборах під час другої світової війни. Багато поширених рослин містять сполуки, що генерують ціаніди, а препарати, виготовлені з кісточок персиків, яблук та вишневого лавра застосовувались багато століть тому для суїциду, вбивств та екзекуцій. Надзвичайно велика кількість фруктів повинна бути спожита, щоб зміг відбутися істотний вплив ціаніду. Вплив ціаніду в індустрії може виникати від застосування газоподібного ціаністого водню як фуміганту та стерилізуючого агенту і при виготовленні та спалюванні деяких пластмас. Ціанід також є продуктом згорання сигаретного диму та палива. Токсичність ціаніду обумовлена спорідненістю ціаніду до тривалентного заліза у мітохондріальній цитохромоксидазі. Внутрішнє дихання таким чином пригнічується, а утилізація кисню порушується. Якщо рівні ціаніду в тканині швидко зростають, смерть може настати за хвилини. Менш пагубний вплив може призводити до токсичності, схожої на отруєння чадним газом (монооксид вуглецю) внаслідок гіпоксії мозку. Ціанід, зазвичай метаболізується до не токсичних форм, таких як тіоціанат.

Альтернативні назви/ синоніми: немає.

Діюча речовина: ціанід.

Рекомендації при вагітності: немає інформації.

Рекомендації при лактації: немає інформації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ціанід може негативно впливати на розвиток ембріонів в експериментальних тварин. Немає даних щодо впливу на людину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Активний метаболіт тіоціанат досягає навколоплідних вод та молока у щурів та свиней. Ембріотоксичність, включаючи тератогенність, індукується введенням ціаніду в ембріон курчат та вагітним хом’якам. Дослідження репродуктивності проводились на кролях та щурах, яких годували продуктами маніоки, що містять ціаніди; тератогенного впливу від лікування не виявлено. Аномалії зростання, зниження ваги головного мозку та ембріотоксичність були замічені у дослідженнях на щурах. Метаболічне вивільнення ціаніду з інших сполук було асоційоване з вродженими аномаліями у хом’яків, які піддавалися впливу. Дефекти у потомків залучили нервову систему, серце та кінцівки.

Вагітних свиней годували ціаністим калієм дозами до 6 мг/кг від 21 дня вагітності до пологів, відлучені поросята мали гістологічне ураження центральної нервової системи, розширення фолікулів щитоподібної залози, потовщення епітелію щитоподібної залози, колоїдні реабсорбційні зміни та вакуольну дегенерацію тубулярного епітелію нирок. Свині в групі середнього рівня впливу (4 мг/кг) мали підвищення частоти мертвонароджень. Вплив не змінив вагу при народженні і не викликав формування великих вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Не виявлено синдромів вроджених вад розвитку у людини, пов’язаних з ціанід-вмістними сполуками.

Базуючись на експериментах з тваринами з препаратом, який генерує ціанід – нітропрусидом натрію існує стурбованість, що деякий вплив ціаніду може спричиняти вищі концентрації цієї речовини у плодів, ніж виявлені в материнській кров’яній системі.

Однак, терапевтичне застосування нітропрусиду натрію при гіпертонії у вагітних не призводить до великого ризику інтоксикації плоду ціанідом. Єдиним наслідком впливу на плід, асоційований з призначенням нітропрусиду натрію протягом вагітності була брадикардія.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тіоціанат є звичайним компонентом молока. Годування ціанідом калію кіз в період лактації підвищувало рівень тіоціанату в тканинах кізлят.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 28.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.03.2019 р.

Назва англійською мовою: Topiramate

Група/призначення:

Протисудомний засіб пост-другого покоління (post-second-generation) або новий протиепілептичний препарат.

Топірамат – це сульфаматзаміщений моносахарид, похідне D-фруктози, структурно не пов’язаний з іншими антиконвульсантами. Призначається в якості антиконвульсанта, для лікування психіатричних розладів (біполярний розлад), попередження мігрені. Також використовується для лікування алкоголізму, порушень харчування, треморів.

Комбінація топірамату з фентерміном – ксімія – використовується для лікування ожиріння (інформація про препарат ксімія в кінці статті).

Альтернативні назви / синоніми:

Топамакс, топсавер, тореал, епірамат, трокенди XR, кодекси XR, ксімія, кнекса. Комбінований препарат: ксімія (кнекса) –  (фентермін та топірамат) – інформація в кінці розділу: Інформація щодо впливу на плід.

Діюча речовина: топірамат.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний, особливо у І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Топірамат продемонстрував тератогенність в 3 видів тварин, а в двох з них на цьому фоні спостерігали також материнську токсичність. Крім того, в щурів спостерігали токсичні прояви у плодів та новонароджених на фоні доз, близьких до використовуваних у людини. Топірамат не продукує епоксидних метаболітів. Оскільки ці проміжні метаболіти ароматичних оксидів асоціюються з тератогенністю (карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота), це може означати нижчий ризик тератогенності в порівнянні з іншими препаратами. Вплив топірамату на рівень та метаболізм фолієвої кислоти невідомий. Допоки така інформація не буде доступною, найбезпечнішою рекомендацією є призначати фолієву кислоту (4-5 мг/день) до запліднення, як це проводиться з іншими антиконвульсантами. Досвід застосування у людини припускає, що монотерапія в І триместрі пов’язана з  ризиком орофаціальних розщілин та гіпоспадії, останнє потребує підтвердження. Відповідно до попередніх досліджень з антиконвульсантами ризик вроджених вад розвитку підвищується при комбінації топірамату з іншими препаратами цієї групи. При можливості слід уникати призначення топірамату в І триместрі, але, якщо виникає потреба в лікуванні, рекомендована монотерапія найнижчою ефективною дозою. Ризик неонатальних гіпоглікемічних судом внаслідок внутрішньоутробного впливу топірамату потребує наступних досліджень.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних обстежень, надані FDA та підсумовані в інструкції до препарату, продемонстрували токсичний вплив на розвиток мишей, щурів, кролів. Детальніша інформація доступна в онлайн-рев’ю FDA. У мишей спостерігали мальформації на фоні всіх тестованих доз, найнижча з яких становила 20% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Оглядач FDA стверджує, що краніофаціальні мальформації, включно з розщілиною піднебіння, були найчастішими аномаліями, однак, оглядач об’єднав різні аномалії (розщілину піднебіння, екзенцефалію, відкриті очі) як краніофаціальні мальформації, в той час як вони ембріологічно не пов’язані.

У щурів знижувалась вага тіла на фоні 20% дози для людини, виходячи з площі поверхні тіла, за відсутності материнської токсичності, при дозі 500 мг/кг/день виникали редукційні вади кінцівок (це 10-кратна доза для людини). Ці коефіцієнти здаються некоректними, коли використовується концентрація в плазмі, і можуть бути в три або більше разів вищими при порівнянні плазмових концентрацій. Дефекти кінцівок є типовими аномаліями у щурів при впливі інгібіторів карбоангідрази. Оглядач FDA наголосив, що, хоча топірамат є інгібітором карбоангідрази, такі аномалії не мають виникати у приматів, включно з людиною, при впливі інгібіторів карбоангідрази. Затримку фізичного розвитку спостерігали при високих дозах (500 мг/кг/день) на пізніх термінах вагітності та при лактації у щурів. У щурів доза 500 мг/кг/день була надмірно токсичною для матерів з випадками загибелі. Друге дослідження у щурів використало найвищу дозу 400 мг/кг/день, при цьому відзначали кілька випадків ектродактилії, відповідно до пригнічення карбоангідрази.

У кролів підвищення частоти внутрішньоутробної загибелі концептусу виникало на фоні подвійної дози для людини з підвищенням частоти скелетних аномалій при 6-кратній дозі людини, виходячи з площі поверхні тіла. Надмірну материнську токсичність спостерігали на фоні обох цих доз (25 та 50% материнської смертності, відповідно). Друге дослідження у кролів при деякому зменшенні доз продемонструвало розщілину піднебіння в 4 плодів одного послідку при високих дозах, які так само призводили до материнської смертності. Також відмічали аномалії скелету та ребер.

Дослідження, при якому щури отримували 40, 100 та 200 мг/кг топірамату на 9-12 дні вагітності повідомило про залежні від дози гістологічні зміни в плаценті. Автори стверджують, що спостерігали порушення росту, флексорні деформації кінцівок, синдактилія, ектродактилія, брахідактилія, як і зрощення куприкових хребців та відсутність метатарзальних і тарзальних кісток, але не надали інформації про дозу та інші деталі. В іншому дослідженні вагітним щурам давали топірамат в дозі 50 або 100 мг/кг/день. Відмічали зниження ваги плодів в обох групах та затримку скелетної оссифікації, що часто супроводжує зниження ваги тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат частково метаболізується до 6 метаболітів, жоден з яких не містить більш, ніж 5% дози, а приблизно 70% дози виводиться в незмінному стані з сечею. Тільки 13-17% препарату зв’язується з білками плазми у людини, середній період напівиведення з плазми становить 21 годину. Топірамат є слабким інгібітором карбоангідрази, але ця активність не вважається основним фактором протисудомної дії.

Топірамат проникає через плаценту з приблизно однаковою концентрацією в пуповині та плазмі матері наприкінці вагітності. Дифузія через плаценту до ембріону на ранніх термінах вагітності не вивчена. Молекулярна вага, відносна відсутність зв’язування з білками, низький метаболізм та подовжений період напіввиведення з плазми підтримують трансфер препарату до ембріону та плода.

Виробник повідомив постмаркетинговий досвід: без наведення специфічних деталей стверджується, що випадки гіпоспадії спостерігались у новонароджених хлопчиків з пренатальним впливом топірамату з або без інших антиконвульсантів. Причинно-наслідкового зв’язку з топіраматом не встановлено.

Виникнення орофаціальних розщілин, за даними одного популяційного реєстру, спонукало виробника вказати це в інструкції до препарату. Також про асоціацію між орофаціальними розщілинами та топіраматом повідомило одне дослідження випадок-контроль. Мета-аналіз 2015 року інформував про відносний ризик орофаціальних розщілин на рівні 6,26, 95% ДІ 3,13-12,51. Жінки з впливом топірамату під час вагітності супроводжуються відповідними реєстрами. Концентрація топірамату в плазмі знижується зі збільшенням терміну вагітності, що інколи потребує корекції дози. Препарат проникає через плаценту з досягненням концентрації в пуповині приблизно на рівні материнської плазми.

Клінічні випадки та серії випадків.

• Жінка, приймаючи топірамат в дозі 1400 мг/день, народила дитину з множинними малими аномаліями, аналогічними до асоційованих з іншими антиконвульсантами (затримка росту, гірсутизм, короткий ніс, вивернуті ніздрі, притуплені або короткі нігті).
• Жінка, яка приймала топірамат в дозі 300 мг/день, народила дитину з гіпоплазією чи відсутністю великих пальців, синдактилією двох пальців, гіпоплазією прямого кругового м’язу рота.
• У жінки, яка приймала топірамат в дозі 100 мг та окскарбазепіну 300 мг/день, стався викидень плодом з редукційними вадами кінцівок, аплазією та гіпоплазією нирок, гіпоплазією прямої кишки та сечового міхура, розщілиною губи та піднебіння.
• Серія випадків: серед 15 вагітностей з впливом топірамату, часто в комбінації з іншим антиконвульсантом були наступні результати: 1 спонтанний аборт, 1 дитина з несталим дефектом міжшлуночкової перетинки, 1 передчасні пологи, 12 нормальних дітей.

Тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність характерних ознак «антиконвульсивного фенотипу» у 5 дітей, матері яких приймали топірамат при вагітності. Дітей оглядав досвідчений дизморфолог.

Інша тератологічна служба повідомила про народження 3 нормальних дітей та 1 переривання вагітності серед 4 вагітностей з впливом топірамату з доступним наступним спостереженням. Результати вагітностей повідомлялись матерями.

Післямаркетинговий нагляд виробника включав повідомлення про множинні вади розвитку у дітей з пренатальним впливом топірамату в комбінації з іншими препаратами, такими як вальпроєва кислота та фенітоїн. На фоні монотерапії не відзначали вроджених вад. Підсумок від 2003 року щодо постмаркетингового досвіду наводить наступні дані: з 139 вагітностей 87 закінчились народженням живих дітей, 23 перервані за бажанням родин, 29 втрачені з-під нагляду. Виявлено 5 випадків гіпоспадії. До 18 липня 2005 року ці дані були доступні в абстракті – щодо 29 проспективно контрольованих вагітностей з впливом монотерапії топіраматом. В однієї дитини була мікрогнатія, в іншої – фімоз, який виявився сімейним.

Доступне 161 ретроспективне повідомлення, де невизначена кількість випадків включала політерапію. Серед цих випадків виявлено 8 розщілин губи/піднебіння та 7 гіпоспадій.

Стаття щодо 15 вагітностей в клінічних дослідженнях з ксімією відзначає відсутність вроджених вад. Доза топірамату не наводилась, але в цих жінок вона повинна була бути меншою від 100 мг/день.

Двоє дітей однієї жінки, яку лікували топіраматом (400 мг/день при одній вагітності, 200 мг/кг при іншій) мали гіпокальціємію, що відповідало зниженню фосфору. Автори припустили, що топірамат може спричиняти гіпопаратиреоз в цих дітей.

Добровільні повідомлення 1163 жінок, які приймали топірамат в якості монотерапії в період вагітності було взято з бази даних виробника та оцінено відносно показів до використання топірамату. Жінки, які застосовували топірамат з приводу епілепсії при вагітності повідомили про більшу кількість аномалій у плодів та новонароджених, ніж жінки, що приймали цей препарат за іншими показами.

Реєстри вагітностей.

Британський реєстр епілепсії та вагітності був створений у 1996 році і включає вагітних з епілепсією, незалежного від того, чи вони приймають один або більше антиконвульсантів. Жінки були включені до реєстру ще до відомого результату вагітності, який надалі отримували від лікарів, що наглядали за новонародженими. Перший звіт по реєстру включав інформацію до 31 березня 2005 року. Повідомили про 28 інформативних вагітностей з впливом топірамату в якості монотерапії. Дві вагітності закінчились народженням дітей з великими вродженими вадами. В однієї дитини була розщілина губи та піднебіння, в іншої – гіпоспадія. До 31 серпня 2007 року описано 70 вагітностей з впливом монотерапії топіраматом, в 3 дітей були великі вроджені вади розвитку. Третя дитина, яку додали до попереднього списку, мала розщілину губи та піднебіння. Автори включили 13 дітей з великими вродженими вадами від 108 вагітностей з впливом політерапії, яка включала і топірамат. В 2 з цих 13 були орофаціальні розщілини, одна дитина зазнала впливу топірамату з вальпроатом, друга – топірамату та фенобарбіталу. І вальпроат, і фенобарбітал незалежно асоціюються з орофаціальними розщілинами. Британські автори зазначили, що загальна частота розщілини губи/піднебіння становить 2,2%, що припускає, що третя дитина з впливом монотерапії повинна була мати розщілину губи/піднебіння. Автори стверджують, що частота розщілини губи/піднебіння і гіпоспадії (5,1%) була значно вищою від загальнопопуляційних показників. Щодо розщілини губи/піднебіння, то не було згадано прийом інших антиконвульсантів, які незалежно асоціюються з цими вадами. Наступна публікація цього реєстру повідомляє частоту вроджених вад у дітей жінок, щодо яких містилась інформація в реєстрі про попередню дитину з вадами. Таких жінок, які приймали топірамат було 6. Три з них мали другу дитину з вадами, дві жінки з трьох знаходились на політерапії.

Австралійський реєстр протиепілептичних препаратів у вагітних було створено у 1999 році. До нього включені жінки, які приймають протисудомні препарати з приводу хронічного болю або епілепсії. Інформацію про результат вагітності отримували при телефонному опитуванні матерів в пологах та через 1 рік. Перше повідомлення реєстру інформує про відсутність вроджених вад серед 15 вагітностей з впливом топірамату. Наступне повідомлення відзначило вагітність з впливом топірамату, яка була перервана через вроджені вади розвитку, проте ні інформації про ваду, ані кількість вагітностей з впливом топірамату не наводиться. Список вроджених вад, через які переривались вагітності не містить орофаціальні розщілини. Повідомлення цього реєстру від 2012 року інформує про 1 дитину з гіпоспадією серед 31 вагітності з монотерапією топіраматом. Стаття 2013 року описала 117 вагітностей з впливом топірамату (44 монотерапія), принаймі, в І триместрі з діагностикою 11 наступних вроджених вад: 1 розщілина хребта (спинномозкова кила; spina bifida), 2 вади серця/великих судин, 4 гіпоспадії, 2 вади сечового тракту, 1 вада черепа, 3 вади головного мозку. Спостерігали статистично істотний зв’язок між виникненням гіпоспадії та впливом топірамату між гіпоспадією та дозою топірамату.

Північноамериканський реєстр протиепілептичних препаратів та вагітності супроводжує вагітних, які приймають протиепілептичні препарати та групу друзів і членів сімей, які не приймають таких препаратів і служать контролями. Результати отримували шляхом телефонного опитування і підтверджували медичною документацією. Повідомлення 2010 року інформувало про великі вади в 11 з 289 вагітних з впливом топірамату в І триместрі. Відносний ризик при порівнянні з контрольною групою становив 2,8, 95% ДІ 1,0-8,1, статистично не значимий. 4 немовлят мали розщілину губи без розщілини піднебіння. Новонароджені з впливом топірамату були на 307 грам легшими за дітей з контрольної групи. В наступній повній версії повідомлення первинною референтною групою були вагітні з впливом ламотриджину, найчастішого препарату в реєстрі. Другу референтну групу становили друзі та члени родини. Зовнішню референтну групу становили 206224 немовлят, народжених в Брігамі та жіночому госпіталі в Бостоні і оцінюваних до віку 5 днів життя. Топіраматом в якості монотерапії лікувались 359 вагітних, 15 дітей (4,2%) мали вроджені вади розвитку. Співвідношення шансів у порівнянні з групою ламотриджину становить 2,2, 95% ДІ 1,2-4,0, а з контрольною групою – 3,8, 95% ДІ 1,4-10,6. У 5 дітей з впливом топірамату були орофаціальні розщілини – частота 1,4%, які автори порівняли з базовою частотою 0,1%. Автори також відмітили, що діти з впливом топірамату були меншими в порівнянні з контрольною групою, з частотою малості для гестаційного віку на рівні 21,1% проти 4,0% в контрольній групі.

Наступні дані з реєстру щодо 347 немовлят з впливом топірамату свідчать про асоціацію з істотно нижчою вагою та ростом (на 1 см) новонароджених при порівнянні з групою ламотриджину. Поширеність малості для гестаційного віку становила 17,9% для топірамату, що перевищує показник для ламотриджину та зонісаміду.

Виходячи з даних Північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності FDA опублікувала засторогу щодо можливої асоціації топірамату з орофаціальними розщілинами. FDA презентувала результати аналогічного Британського реєстру як підтверджуючі, хоча одночасне застосування фенобарбіталу та вальпроєвої кислоти у, принаймі, двох випадках ослаблювало це твердження. В підсумковому документі провідні автори Північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності рекомендували консультування з метою попередження жінок, що приймають топірамат про підвищення загального ризику вроджених вад розвитку в 2-3 рази, головним чином за рахунок розщілини губи з або без розщілини піднебіння.

Норвезький медичний реєстр народжень є популяційним реєстром, який містить інформацію про всі пологи в країні, про дані, отримані при першому пренатальному візиті до лікаря загальної практики у 12 тижнів вагітності або пізніше, інформацію про здоров’я матері до вагітності, ускладнення при вагітності, перинатальні результати від лікаря та акушерки в пологах. В Норвегії також працює реєстр медичних переривань вагітностей після 12 тижня, де міститься інформація про вроджені вади та захворювання матерів, включно з епілепсією. Цей реєстр повідомив про 777785 народжень за період 1999-2011 років та 1577 індукованих абортів через вроджені вади/хромосомні дефекти у плодів за період 2006-2011. Основна група включала 2600 народжень (1989 жінок, 2559 вагітностей) з впливом протиепілептичних препаратів (моно- або політерапія). Більшість жінок (N=2086) отримувала таке лікування з приводу епілепсії. Результати порівняли з усіма дітьми контрольної групи, матері яких не мали епілепсії і, відповідно, не отримували лікування, та 3773 народженнями від жінок з епілепсією в анамнезі, але які не отримували протиепілептичного лікування. Топірамат в якості монотерапії приймали 48 жінок, політерапії – 42. Час прийому препарату відносно терміну вагітності чітко не був визначений. Немовлята з впливом топірамату продемонстрували підвищений ризик затримки росту із середнім зниженням ваги на 393 грами (95% ДІ 259-526 грам; p<0,001), росту на 2,2 см (95% ДІ 1,6-2,9 см; p<0,001), окружності голови на 1,5 см (95% ДІ 1,1-1,9 см; p<0,001). Ризик малості для гестаційного віку був підвищеним (24,4 проти 8,9%; відносний ризик 3,1, 95% ДІ 1,9-5,3), як і ризик мікроцефалії (11,4 проти 2,5%, 4,8, 95% ДІ 2,5-9,3). Вплив топірамату не асоціювався з підвищенням частоти вроджених вад розвитку; при монотерапії 1,66, 95% ДІ 0,40-6,85, виходячи з 2 уражених дітей, при політерапії 2,62, 95% ДІ 0,81-8,53, виходячи з 3 уражених дітей.

Інші контрольовані дослідження.

Ізраїльська тератологічна інформаційна служба порівняла 52 вагітності, при яких матері звернулись з приводу лікування топіраматом, та 212 вагітностей, при яких жінки повідомили про не тератогенний вплив. Джерело отримання інформації не повідомили. В групі топірамату – 41 народжена живою дитина – середня вага новонароджених була знижена майже на 400 грам. В двох дітей діагностовано генетичні порушення (синдроми Ді-Джорджі та Прадера-Віллі), а в двох – вроджені вади розвитку (стеноз легеневої артерії і множинні кісти головного мозку). Мати останньої дитини також отримувала вальпроат.

Мета-аналіз 427 вагітностей з впливом топірамату оцінив дані реєстрів Австралії, Ізраїлю, Великої Британії, США. Результати повідомили у 2011 році, вони продемонстрували відносний ризик великих вроджених вад на рівні 1,03, 95% ДІ 0,55-1,98. Три з чотирьох авторів мета-аналізу працювали на виробника ксімії.

Когортне дослідження всіх народжених живими в Данії за період від січня 1996 року до вересня 2008 року пов’язало базу даних виписаних рецептів для виявлення передбачуваного впливу з національним реєстром клінічних діагнозів для визначення результатів вагітностей. Всього виявлено 19960 народжень з вродженими вадами серед 837795 народжень. Щодо топірамату: 5 дітей з вродженими вадами у 108 жінок, яким призначили топірамат в період вагітності, поширеність – 4,6%, скорегований коефіцієнт поширеності – 1,44, 95% ДІ 0,58-3,58, що не є статистично істотним.

Інше пов’язане з виписаними рецептами дослідження оцінювало страхові претензії для виявлення впливу топірамату та інших препаратів, а також діагнозів матерів та новонароджених. Не виявлено статистично значимої асоціації між передбачуваним впливом топірамату та загальною кількістю вроджених вад або орофаціальних розщілин. Як і з іншими страховими претензіями оцінка виписаних рецептів на топірамат може не представляти справжній вплив препарату.

Дослідження випадок-контроль щодо розщілини губи з або без розщілини піднебіння від епідеміологічного центру Slone (Slone Epidemiology Center Birth Defect) та CDC ( CDC National Birth Defects Prevention Study). В І триместрі дози топірамату, коливались від 25 до 15 мг/день, асоціювались з об’єднаним відносним ризиком орофаціальних розщілин 5,2, 95% ДІ 1,4-19,5; в дослідженні Slone – 10,13, 95% ДІ 1,09-129,21; в дослідженні CDC – 3,63, 95% ДІ 0,66-20,00. Не виявлено статистично істотного підвищення ризику для всіх великих вроджених вад в окремих дослідженнях та об’єднаних даних.

Повідомляється про дослідження, яке використало адміністративну базу даних для підрахунку впливу топірамату та вроджених вад розвитку. Порівнянні проводили з двома контрольними групами: 1) жінки, які раніше приймали топірамат; 2)жінки з аналогічними діагнозами, які не лікувались топіраматом. Автори наголошують, що використали не скореговану оцінку ризику та групування діагнозів за вадами розвитку в якості експерименту. Статистично істотні асоціації включали підвищення частоти дефектів міжпередсердної та міжшлункової перетинок, гіпоспадії, відкритої артеріальної протоки при порівнянні жінок, які отримували топірамат з жінками з обох контрольних груп. Орофаціальні розщілини асоціювались з впливом топірамату, хоча статистична значимість втрачалась при оцінці монотерапії топіраматом при корекції на супутні фактори. Проте, автори дійшли висновку, що їхні знахідки співставні з іншими дослідженнями, які продемонстрували асоціацію між використанням топірамату та орофаціальними розщілинами.

Мета-аналіз 2015 року визначив співвідношення шансів для орофаціальних розщілин при вживанні топірамату в І триместрі на рівні 6,26, 95% ДІ 3,13-12,51.

Ізраїльське повідомлення 2012 року оцінювало поведінковий та когнітивний розвиток 9 дошкільнят (3-6 років), які зазнали пренатального впливу різних доз топірамату в якості монотерапії при порівнянні з контрольною групою з 18 дітей. Це попереднє дослідження повідомило, що в групі топірамату більшість показників були гіршими. З 9 дітей 3 мали діагноз дистрес-синдром плода, а 5 народились в результаті кесаревого розтину. В 6 матерів з групи топірамату при вагітності були великі судомні напади (grand mal). В групі топірамату батьківський вік був вищим, а дохід сімей міг бути нижчим. На думку авторів ці попередні дані не є достатніми для висновків.

Рекомендовано призначати вітамін К (10 мг/день) перорально в останні 4 тижні вагітності жінкам, які приймають топірамат або інші антиконвульсанти, які впливають на печінкові ферменти (фенітоїн, фенобарбітал, примідон, карбамазепін, окскарбазепін), хоча така практика є обмеженою, оскільки не існує адекватних доказів на підтвердження або спростування такої тактики у попередженні крововотечі у новонароджених (протисудомні препарати при вагітності та геморагічна хвороба новонароджених).

Ксімія (кнекса) – комбінований препарат (топірамат і фентермін). Препарат схвалений FDA у 2012 році, але не схвалений для продажу в Євросоюзі. Згідно з коротким документом, наданим виробником до FDA, комбінація фентерміну/топірамату не була тератогенною у щурів при дозі, яка в 6 разів перевищувала рекомендовану для людини або в кролів – в 13 разів. Також виробник повідомив про 24 вагітності у жінок, які приймали ксімію в ході клінічних досліджень з наступними результатами: 13 здорових дітей, 5 спонтанних абортів, 4 медичні аборти, 1 ектопічна вагітність, 1 втрачена з-під нагляду вагітність.

Ксімія протипоказана при вагітності, виходячи з можливого несприятливого ефекту – втрати ваги (Баріатрична хірургія).

Застосування препарату під час вигодовування:

Середнє співвідношення концентрації молоко : плазма матері у 5 жінок на топіраматі становило 0,86 (діапазон 0,67-1,1) через 2-3 тижні після пологів, а через 1 та 3 місяці – аналогічні – 0,86 та 0,69, відповідно. Через 2-3 тижні після пологів в 2 малюків були визначальні концентрації топірамату в плазмі (>0,9 мкМ), хоча і нижчі за межу кількісного визначення (2,8 мкМ), а в однієї дитини препарат взагалі не визначався. Не спостерігали несприятливих наслідків у немовлят. Повідомляється про двох здорових малюків, чиї матері приймали топірамат в дозі 300 мг/день в період грудного вигодовування, а одна з матерів також отримувала додаткові препарати. Також повідомляється про новонародженого віком 40 днів, в якого розвинулась діарея, його мама приймала 100 мг топірамату щодня з концентрацією в молоці. Після відміни топірамату діарея зникла через 24 години.     

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доклінічні дослідження у щурів показали відсутність несприятливого впливу на фертильність у самців та самок, які отримували дозу, що у 2,5 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Опубліковане дослідження виявило зниження фертильності у самок щурів, лікованих дозою 100 мг/кг/день протягом 12 тижнів, але не 4 тижнів. Серед 10 самок спостерігали 1 випадок материнської смерті на фоні лікування протягом 12 тижнів. Лікування самців щурів топіраматом призводило до несприятливих ефектів в яєчках та зниження фертильності, однак, це дослідження було ненадійним через неоднозначність повідомленої дози (або 100 мг/кг ваги тіла, або 100 мг/кг питної води) і тому, що доза призвела до втрати ваги тіла з пригніченням сироваткової концентрації фолікулостимулюючого гормону та тестостерону. Ці знахідки припускають неспецифічну стресову відповідь, що упереджує інтерпретацію результатів.

В абстракті відносно 33 жінок з епілепсією описано втрату ваги та покращення циклічності менструацій і фертильності після старту терапії топіраматом. Ці неконтрольовані спостереження не були надалі повністю опублікованими в статті.

Доступна інформація про випадки аноргазмії у жінок та еректильної дисфункції у чоловіків, асоційовані з лікуванням топіраматом.

Топірамат використовувався з очевидним успіхом для полегшення болючої ​​еякуляції.

Оскільки метаболізм естрогенів може підвищуватись від топірамату та інших антиконвульсантів, розроблено спеціальні рекомендації щодо одночасного використання контрацептивів для попередження вагітності. Для жінок, які використовують оральні контрацептиви, рецептура повинна містити, принаймні, 50 мкг етинілестрадіолу. Через випадки невдач, імпланти з левоногестрелом не рекомендуються. Медроксипрогестерон можна вводити кожні 10 тижнів, а не кожні 12 тижнів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 20.03.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.05.2023 р.

Група/призначення:

Неорганічна сполука, сіль металу срібла з тіосірчаною кислотою.

Альтернативні назви/ синоніми: срібло.

Діюча речовина: тіосульфат срібла.

Рекомендації при вагітності:

Уникати надмірного впливу.

Рекомендації при лактації:

Уникати надмірного впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У невеликому епідеміологічному дослідженні при впливі металічного срібла не виявлено істотного підвищення ризику вроджених аномалій розвитку.

Срібло є металом. Присутність срібла у внутрішньоматкових контрацептивах не підвищило частоту вроджених вад у щурів. In vitro срібло було токсичним для відмитої сперми людини, що призвело до зниження рухливості та споживання кисню.

Довготривала інтоксикація сріблом та його солями відома як аргірія (відкладання сульфіду срібла в шкірі), ознаками якої є блідо-сіре забарвлення шкіри, кон’юнктиви та внутрішніх органів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В дослідженні ембріональних стовбурових клітин людини та щурів наночастини срібла порушували розвиток нейрональних клітин. Вагітні щури, які піддавалися впливу наночастин срібла мали потомків чоловічої статі із порушеним просторовим сприйняттям. Вплив на вагітних щурів наночастин срібла, дозою до 1000 мг/кг/день не призвів до морфологічних змін або іншого токсичного впливу на розвиток.

Інформація щодо впливу на плід:

Хоча епідеміологічне дослідження повідомило про асоціацію між виявленим сріблом в питній воді та частотою аномалій вуха, обличчя та шиї (3,3, 95% ДІ 0,9-12,2), ця асоціація не була статистично значимою. Не виявлено асоціації з іншими аномаліями.

Застосування препарату під час вигодовування:

В одному дослідженні, доступному в тезах, концентрації срібла в грудному молоці людини коливалась в межах менших, ніж 0,13-42 нг/л; середнє значення було 0,41 нг/л. Це ж дослідження виявило, що в дитячих сумішах елементарні концентрації срібла були на порядок вищими, ніж в грудному молоці людини.

Вплив на фертильність чоловіків:

Наночастини срібла, 15 нм в діаметрі, були тестовані in vitro на предмет цитотоксичності з клітинною лінією, отриманою зі сперматогоній 6-денних мишей. Найвища тестована концентрація була 100 мкг/мл в культуральному середовищі. Вплив на клітини концентрації 10 мкг/мл і вищих показав некроз та апоптоз.

Зниження мітохондріальної функції та життєздатності клітин також спостерігались, ЕС50 становила 8,75 мкг/мл (напівмаксимальна ефективна концентрація). На противагу цьому, ЕС50 карбонату срібла, тестованого в тих самих клітинах була 408 мкг/мл.
Наночастини срібла пригнічували дозрівання ооцитів в гаметах свиней.

Дослідження у самців кролів підмітило, що наночастинки срібла проникають в яєчка та негативно впливають на рухливість сперматозоїдів, форму та функції акросом і мітохондрій. У самців мишей 1 мг/кг/день протягом 12 днів не вплинув негативно на вагу яєчка, концентрацію сперми або ж рухливість, фертильність, концентрацію фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого гормонів, але викликав істотне підвищення рівня тестостерону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 20.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2019 р.

Група/призначення:

Неорганічна сполука, натрієва сіль тіосульфатної кислоти. Тіосульфат натрію застосовується при отруєнні ціанідами та сріблом (антидот), місцево як протигрибковий препарат, антихлорний агент при відбілюванні, при фотографуванні.

Альтернативні назви/ синоніми: немає.

Діюча речовина: тіосульфат натрію.

Рекомендації при вагітності: ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: немає інформації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Спираючись на експерименти над тваринами від терапії з тіосульфатом натрію не очікується зростання ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У дослідженнях, які проводились для Управляння по нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA), тіосульфат натрію не був ембріотоксичним або ж тератогенним у мишей, щурів, хом’яків або кролів при материнських дозових рівнях до 500, 400, 400 та 580 мг/кг/день, відповідно.

Не виявлено тератогенного впливу в потомства хом’яків, які лікувались повторно протягом вагітності тіосульфатом натрію дозовими рівнями, подібними до внутрішньовенних для лікування отруєння ціанідом у людини. У хом’яків було виявлено, що таке лікування зменшує тератогенні ефекти від отруєння ціанідом материнського організму.

Дослідження у вагітних овець також припустило, що тіосульфат натрію в перинатальному періоді для контролю токсичності ціаніду можна безпечно використовувати. Ця група дослідників далі повідомила, що тіосульфат натрію не проникає через плаценту в овець, а отруєння плода ціанідом, ймовірно, запобігається зниженням всмоктування ціаніду з материнської циркуляції після введення цього агенту.

Інформація щодо впливу на плід: немає інформації.

Застосування препарату під час вигодовування: немає інформації.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає інформації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 20.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2019 р.