Група/призначення:

Радіофармпрепарат, до складу входить октреотид та індій (ізотоп індій-111). Препарат захоплюється та накопичується тканинами, які мають високу експресію соматостатинових рецепторів. Використовується для визначення локалізації пухлини, оцінки поширеності процесу, моніторингу лікування.

Індій (In) – метал, що входить до складу сплавів, також може використовуватися при виробництві напівпровідників.

Альтернативні назви / синоніми:

Соматостатин-рецепторна сцінтіграфія (СРС), радіоізотопне дослідження з ¹¹¹In-октреотидом, сцінтіграфія з індієм, сцінтіграфія наднирників, індій, хлорид індію, індію трихлорид, індію пентетреотид.

Діюча речовина:

Октреотид та ізотоп індію (In-111).

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; не слід переривати грудне вигодовування при діагностичному застосуванні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Введений внутрішньовенно індій порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин при впливі дози 0,2 мг/кг та вищих. Перорально введений індій не впливає на репродукцію до досягнення значно вищих доз, які є токсичними для матері. Відсутня інформація про використання при вагітності у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Внутрішньовенне введення індію нітрату або трихлориду вагітним хом’якам та щурам асоціювалось з підвищенням частоти аномалій кінцівок та пальців, розщілиною піднебіння, звивистих хвостів. Хом’якам вводили внутрішньовенно дозу 0,5 мг/кг на 8-й гестаційний день, а щурам – 0,1-0,4 мг в один з трьох перших днів вагітності з несприятливими наслідками при відсутності материнської токсичності на фоні дози 0,2 мг/кг та вищих. Дослідники, які працювали з хом’яками вважають, що індій є специфічно токсичним для розвитку кінцівок в цих тварин. У мишей трихлорид індію не підвищував частоти вроджених аномалій при застосуванні дози 0,8 мг/кг  в один з 3 перших днів вагітності.

На фоні високих доз токсичний вплив на розвиток плода при застосуванні трихлориду індію перорально (загибель плодів)  відповідав материнській токсичності у вигляді зменшення набирання ваги в період вагітності. Детальніший звіт продемонстрував, що зменшення набирання ваги може бути пов’язаним із зростанням частоти загибелі плодів. Зростання частоти загибелі плодів, як вважають, виходячи з досліджень in vitro, зумовлено прямим токсичним впливом індію на плід, а не внаслідок токсичного впливу на матір. У мишей, не зважаючи на зростання загибелі плодів, не виявляли у них вроджених вад розвитку. Дослідження у щурів та кролів виявило, що пероральне введення індію хлориду в період вагітності призводило до залежної від дози материнської токсичності з тератогенним наслідком тільки на фоні токсичних для матері доз. У щурів добова доза біля 100 мг/кг індукувала вроджені вади розвитку, включно з рудиментарним або відсутнім хвостом, синдактилією, клишоногістю, екзенцефалією. У кролів 200 мг/кг хлориду індію були летальними для деяких особин. В ембріонів кролів виявляли дефекти розвитку, які включали великі аномалії нирок та скелету. Дослідники також дійшли висновку, що тератогенні наслідки впливу хлориду індію можна вважати первинним прямим цитотоксичним впливом індію після швидкого плацентарного трансферу.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Радіонуклиди індію використовували в ряді досліджень для візуалізації плаценти та оцінки плацентарного кровотоку. В цих випадках не відзначали пов’язаних з індієм несприятливих наслідків, але відсутня інформація про тривале спостереження за дітьми, які зазнали такого впливу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про випадок введення 5,3 мКі* (196 мБк) ОктреоСкану жінці на 10 день після пологів. Маркери в молоці та вимірювання на поверхні молочної залози проводились з 3-годинними інтервалами протягом 10 днів.  Автори підрахували, що якщо б немовля годувалось грудним молоком перші 10 днів після призначення радіоактивного індію (ОктреоСкан), еквіваленти внутрішньої та зовнішньої дози становитимуть 22,93 мРЕМ** (0,23 мЗв) та 27,86 мРЕМ (0,28 мЗв), відповідно, всього 50,83 мРЕМ (0,5 мЗв). Такі підрахунки базуються на припущенні, що немовля поглине всю кількість препарату, хоча в дорослих пероральна абсорбція менша за 1%. Грудне вигодовування відновили на 10 день після дози.

Міжнародна комісія з радіологічного захисту вважає, що не має потреби переривати грудне вигодовування після діагностичного використання ОктреоСкану. Якщо використовують інші діагностичні формули з індієм, слід враховувати дозу та фармакокінетику. Молоко можна протестувати на радіоактивність для вирішення питання про відновлення грудного вигодовування.

Одиниці радіоактивності:

• Кюрі (Кі,Curie) – одиниця радіоактивності, що дорівнює радіоактивності речовини, в якій протягом 1 сек відбувається 3,7×10¹⁰радіоактивних розпадів. З 1985 року замість одиниці радіоактивності Кюрі у системі СІ використовується одиниця виміру радіоактивності Бекерель.
• Бекерель – (Бк, Bq) – одиниця  виміру радіоактивності речовини. Один Бк дорівнює радіоактивності матеріалу, в якому щосекунди відбувається один акт розпаду.
• 1 РЕМ – 10 мЗв (зіверт). Кількісна оцінка ризику для людини при рентгенологічному дослідженні проводиться тільки у випадку отримання дози понад 5 РЕМ (50 мЗв) протягом 1-го року або при отриманні дози 10 Ремпротягом всього життя на додаток до природного опромінення.
• Зіверт (Зв, Sv) – одиниця вимірювання еквівалентної дози іонізуючого випромінювання в системі СІ. Один зіверт дорівнює еквівалентній дозі будь-якого виду випромінювання, поглинутої одним кілограмом біологічної тканини, що створює такий же біологічний ефект, як і поглинута доза в один грей рентгенівського або γ-випромінювання. Природний радіаційний фон становить від 0,05 до 0,2 мікрозіверта на годину.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців та самок мишей трихлоридом індію дозами до 250 мг/кг/день перорально не чинило несприятливого впливу на фертильність чи гістологію яєчок. У щурів індіуму арсенід інстелювали в трахею в дозі 7,7 мг/кг двічі на тиждень протягом 8 тижнів, що призвело до невеликого зменшення концентрації сперматозоїдів. Таких ефектів не спостерігали з оксидом миш’яку, що припускає, що індій є токсичним медіатором зменшення концентрації сперми. У хом’яків відзначали токсичний вплив на яєчка, яким вводили інтратрахеально протягом 8 тижнів індію арсенід або фосфід.  Дослідження у самців щурів при інтраперитонеальному введенні індію ацетату щотижня протягом 8 тижнів в дозі 1,5 мг/кг виявило тестикулярну токсичність та підвищення кількості дефектів сперматозоїдів.

Деякі дослідники звертають увагу на можливу концентрацію та утримання радіоактивного індію (114-In) в яєчках щурів та мишей. На клітинному рівні цей вплив є деструктивним по відношенню до сперматогоній. При паруванні призначення In-14 самцям щурів призводило до зменшення розміру плодів та зниження частоти пре- та постімплантаційних втрат і домінантних летальних мутацій.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.11.2017 р.

Група/призначення:

Антигельмінтні засоби, які застосовуються при нематодозах, похідні бензімідазолу.

Покази: кишкові форми гельмінтозів та шкірний синдром Larva Migrans (короткострокове лікування малими дозами). Системні гельмінтні інфекції (тривале лікування високими дозами).

Альтернативні назви / синоніми:

Зентел, вальбазен, нетобімін, ворміл.

Діюча речовина: альбендазол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це антигельмінтний препарат широкого спектру, який використовується у людини та для масового лікування тварин на фермах, причому в людини часто призначається. Дані від тварин припускають ризик, але слабка біодоступність при пероральному вживанні у людини свідчить про те, що він є низьким. Згідно з одним дослідженням токсичний вплив на розвиток у тварин обумовлений активним метаболітом – альбендазолу сульфоксидом. Більше того, у щурів біодоступність значно вища від показника у людини: 20-30% проти 1%. Якщо препарат приймається з жирною їжею, то концентрація метаболіту в плазмі значно підвищується. Якщо вагітна потребує призначення альбендазолу, то слід уникати цього в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів та кролів. У щурів альбендазол не порушував фертильності у самок та самців при пероральних дозах, що становлять 0,32 від рекомендованої для людини. Препарат був ембріотоксичним та тератогенним (скелетні мальформації) у вагітних щурів при введенні перорально в період органогенезу доз, що становили 0,10 та 0,32 від рекомендованої для людини, відповідно. Аналогічну токсичність спостерігали у кролів при дозах 0,60 від терапевтичної, але ця доза була токсичною для матері (33% смертності). У мишей не відзначали тератогенного впливу при введенні в період органогенезу пероральних доз до 0,16 від рекомендованої для людини. Репродуктивні дослідження у щурів визначали вплив перорального альбендазолу (0; 10 або 20 мг/кг/день) на 9-11 гестаційні дні. При порівнянні з контрольною групою доза в 10 мг/кг призводила до зменшення куприко-тім’яного розміру, невеликого збільшення числа резорбції, але не до тератогенності. Висока доза викликала значну затримку розвитку плодів, підвищення числа резорбції, краніофаціальні та скелетні деформації.

Оскільки вираженість наслідків токсичного впливу варіює серед дитинчат, такі результати припускають різницю в материнському метаболізмі альбендазолу.

Інше повідомлення цих дослідників інформує про призначення вагітним щурам альбендазолу 0; 10; 20 та 30 мг/кг/день на 10-12 дні вагітності. Спостерігали залежну від дози резорбцію та затримку розвитку в 3 групах тварин, які отримували альбендазол. На фоні дози 10 мг/кг/день спостерігали підвищення частоти затримки розвитку зачатків кінцівок, але <5% ембріонів мали аномальної форми голову. При двох вищих дозах, однак, >20% ембріонів мали морфологічні зміни форми голови, передніх кінцівок, очей, теленцефалону. Автори ще раз підкреслюють, що слід враховувати різницю материнського метаболізму при оцінці несприятливих наслідків у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Концентрація альбендазолу в плазмі незначна або взагалі нижча від рівня визначення через слабку системну абсорбцію, обумовлену низькою водорозчинністю та швидким печінковим метаболізмом до активного метаболіту, альбендазолу сульфоксиду. Однак, вживання з жирною їжею значно підвищує рівень метаболіту в плазмі людини (в середньому в 5 разів).

Невідомо, чи альбендазол або його активний метаболіт проникають через плаценту. Молекулярна вага основного препарату це припускає, але низька пероральна біодоступність обмежуватиме кількість препарату, якщо взагалі такий трансфер буде мати місце. Про метаболіт тільки відомо, що частина його надалі підлягає окислювальному метаболізму перед елімінацією.

Коротке повідомлення 1993 року інформує про «випадковий» прийом 10 жінками «високої дози» (невідома) альбендазолу для лікування системної інфекції в І триместрі. Жінки знаходились під наглядом до пологів і всі народили здорових дітей. Більше того, деякі з цих дітей також спостерігались до віку 1 року без виявлених порушень.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження у західній частині Сьєрра-Леоне вивчало антигельмінтне лікування в рамках стратегії з контролю материнської анемії, викликаної паразитарними інфекціями. Однократну пероральну дозу альбендазолу (400 мг) призначили 61 вагітній в ІІ триместрі. Не спостерігали несприятливих наслідків вагітностей, пов’язаних з такою терапією.

Випадкове лікування під час вагітності виявлено у 50 жінок в Гані. Результати вагітностей наступні [несприятливі]: 2 спонтанні аборти, 1 дитина з вродженими вадами, що не перевищує загальнопопуляційні показники.

Невелике проспективне дослідженн ідентифікувало 21 вагітність з впливом альбендазолу – у всіх випадках на ранніх термінах вагітності. Оцінили результати 12 вагітностей – не виявлено підвищення частоти самовільного переривання чи вроджених вад розвитку.

Дослідження 2010 року в Уганді повідомляє про понад 800 жінок, лікованих альбендазолом без відомого зростання частоти перинатальної смертності чи вроджених вад розвитку. Дослідження 2011 року в цій же країні інформує про асоціацію пренатального впливу альбендазолу з підвищеним ризиком екземи та  хрипів/задишки у новонароджених.

Виходячи з інформації про дефекти кінцівок в деяких експериментальних тварин та обмежений досвід застосування у людини при вагітності рев’ю 1997 року рекомендує уникати призначення альбендазолу в І триместрі. Останні дані більш обнадійливі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, незначна біодоступність основного препарату свідчить про відсутність трансферу клінічно значимої кількості альбендазолу. Однак, можливе проникнення до грудного молока основного метаболіту  (альбендазолу сульфоксиду). Більше того, вживання разом з жирною їжею значно підвищує концентрацію метаболіту в плазмі і тому може збільшуватись кількість в грудному молоці.

Продемонстровано екскрецію альбендазолу та основного метаболіту до грудного молока овець та людини. Виходячи з даних від 20 єгипетських жінок в період лактації група дослідників підрахувала, що немовля, яке знаходиться на виключно грудному вигодовуванні, отримає за період 36 годин після материнської дози 400 мг менше, ніж 0,1 мг/кг альбендазолу сульфоксиду та значно меншу кількість самого альбендазолу. Це відповідає менш, ніж 1,5% скорегованої на вагу материнської дози.

Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 20.11.2017 р.

Група/призначення: амінокислота.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: L-лізин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це природня амінокислота, яка часом використовується для лікування та профілактики простого герпесу (герпетична інфекція та вагітність), ефективність чого є спірною. Відсутня інформація про використання комерційної формули при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

L-лізин активно проникає через плаценту у людини зі сталим співвідношенням плід: мати приблизно 1,6:1. Тканини плода утримують більшість незамінних амінокислот, включно з L-лізином, на відміну від замінних амінокислот.

Доступне одне повідомлення про жінку з сімейною гіперлізинемією внаслідок дефіциту ферментів лізин-кетоглутарат-редуктази та сахаропін-дегідрогенази. Народилась здорова дитина. Рівень лізину в сироватці стабільно становив >10 мг/дл та міг сягати 20 мг/дл і більше, коли було діагностовано захворювання; не визначався при вагітності та у дитини.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфонілсечовини першого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) без судинних ускладнень при неефективності дієтотерапії.

Альтернативні назви / синоніми: толіназ.

Діюча речовина: толазамід.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча толазамід не асоціюється із структурними аномаліями, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо толазамід використовується при вагітності, то перед пологами (точний час невідомий) його слід замінити інсуліном для зменшення ймовірності пролонгованої гіпотонії у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією  препарат не призводив до підвищення частоти вроджених вад розвитку у щурів при 10-кратній рекомендованій для людини дозі, проте відзначали зменшення розмірів плодів та вищу перинатальну смертність.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Відсутня інформація про плацентарний трансфер толазаміду, молекулярна вага це припускає.

Повідомлення 1991 року описало результати вагітностей 21 жінки з інсуліннезалежним діабетом, лікованої пероральними гіпоглікемічними препаратами (17 сульфонілсечовини, 3 бігуаніди, 1 невідомий) в І триместрі. Тривалість терапії коливалась в межах 3 -28 тижнів, але всіх жінок перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. Контрольну групу становили 40 жінок з інсуліннезалежним діабетом. В 11 (52%) немовлят основної групи діагностували великі або малі вроджені вади розвитку в порівнянні з 6 випадками (15%) в контрольній. Більше того, 6 дітей основної групи  (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що зустрічається, але не дуже часто при діабетичній ембріопатії. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами, в жодному з цих випадків не приймався толазамід. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі.

Дослідження в південній Каліфорнії виявило 20 жінок з діабетом в І триместрі з впливом пероральних гіпоглікемічних препаратів. В половини дітей виявили вроджені вади розвитку, включно з гідроцеле, аномаліями вух, поодинокою пупковою артерією, вадами серця, аномаліями хребців, аненцефалією. В контрольній групі жінок з діабетом частота дітей з вадами становила 15% – істотна різниця. Гіпоглікемічні препарати включали хлорпропамід, толазамід, глібурид, фенформін. 10 дітей мали різноманітні аномалії, більшість з яких асоціювались з материнським діабетом. Аномалії вух, виявлені у 5 з цих дітей, не часто асоціюються з діабетом. Автори зазначили необхідність проведення додаткових досліджень перед тим, як вести мову про асоціацію.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока. Вплив на немовля невідомий, потенційним впливом є гіпоглікемія у новонароджених.    

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 16.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфонілсечовини першого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) без судинних ускладнень при неефективності дієтотерапії.

Альтернативні назви / синоніми: оріназа.

Діюча речовина: толбутамід.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча толбутамід не асоціюється із структурними аномаліями, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та в матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо толбутамід використовується при вагітності, то його слід замінити інсуліном для зменшення ймовірності пролонгованої гіпотонії у новонародженого  як мінімум за 4 дні до пологів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступне рев’ю 4 досліджень (Shepard), які повідомляли про тератогенність у мишей та щурів, але не у кролів. Дослідження з використання ранніх (сомітів) ембріонів мишей в культурі цілих ембріонів продемонструвало виникнення мальформацій та затримки розвитку на фоні концентрації толбутаміду, аналогічній терапевтичному рівню у людини. Ці дефекти не були наслідком гіпоглікемії. При використанні в подібних умовах концентрації препарату в 2 або 4 рази вищої від терапевтичної, дослідники дійшли висновку про прямий ембріотоксичний вплив толбутаміду на ембріони щурів. Дефекти, які спостерігалися у гризунів, були вадами очей та центральної нервової системи.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Не рекомендується призначати толбутамід при вагітності, оскільки він може не забезпечити адекватного контролю гіперглікемії у жінок, для яких дієти недостатньо. Крім того препарат швидко проникає через плаценту на пізніх термінах, має високий рівень зв’язування з білками плазми і, ймовірно, порушує метаболізм карбогідрату у плода та новонародженого. У випадку лікування за 48 і менше годин до пологів може спричиняти тромбоцитоперію та тривалу симптоматичну гіпоглікемію у немовлят, особливо  недоношених.

У випадку призначення перед пологами препарат проникає через плаценту. Рівень в сироватці новонароджених перевищує відповідний показник у матері. В однієї дитини, чия мама приймала 500 мг/день, рівень в сироватці через 27 годин становив 7,2 мг/дл (у матері – 2,7 мг/дл).

Повідомлення 1994 року описало плацентарний трансфер 4 пероральних гіпоглікемічних препаратів in vitro з використанням моделі котиледону* плаценти людини. Як і очікувалось, молекулярна вага була основним фактором трансферу, а також  константа дисоціації (рКа), жиророзчинність. Через три години виявлено наступний відсоток плацентарного трансферу для 4 препаратів: толбутамід – 21,5%, хлорпропамід – 11,0%, гліпізид – 6,6%, глібурид – 3,9%.

Хоча толбутамід є тератогенним у тварин кілька досліджень не виявило підвищення частоти вроджених вад, не пов’язане з цукровим діабетом. В 4 дітей з вродженими вадами на фоні пренатального впливу толбутаміду зв’язок з препаратом не до кінця ясний (правобічний преаурикулярний шкірний виріст, додатковий правий великий палець, тромбоцитопенія (19000/мм³ на 4 день життя);  аномалії кистей та стоп, синдактилія пальців кистей та стоп, дефект зовнішнього вуха, атрезія зовнішнього слухового проходу, аномалії кишково-шлункового тракту, серця, нирок; затримка розвитку; виражена клишоногість, відсутність пальців стопи зліва). Як вважають, неонатальна тромбоцитопенія тривалістю 2 тижні була викликана толбутамідом.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 4 новонароджених, які зазнали впливу толбутаміду в І триместрі. Зареєстровано 1 (25%) велику вроджену ваду розвитку при жодній очікуваній. Не виявлено вад в 6 інших категоріях цього дослідження (вроджена вада серця, полідактилія, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія).

Повідомлення 1991 року описало результати вагітностей 21 жінки з інсуліннезалежним діабетом, лікованої пероральними гіпоглікемічними препаратами (17 сульфонілсечовини, 3 бігуаніди, 1 невідомий) в І триместрі. Тривалість терапії коливалась в межах 3-28 тижнів, але всіх жінок перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. Контрольну групу становили 40 жінок з інсуліннезалежним діабетом. В 11 (52%) немовлят основної групи діагностували великі або малі вроджені вади розвитку в порівнянні з 6 випадками (15%) в контрольній. Більш того, 6 дітей основної групи (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що зустрічається, але не дуже часто при діабетичній ембріопатії. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами, в жодному з цих випадків не приймався толбутамід. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі.

У 1998 році повідомили про випадок тривалої гіпоглікемії у недоношеного новонародженого, чия мама отримувала толбутамід з приводу гестаційного діабету, починаючи з 23 тижня і до пологів. Параметри хлопчика при народженні наступні: вага 3200 грам, ріст 49 см. Гіпоглікемію діагностували через годину після народження і призначили внутрішньовенне введення 20% глюкози в перші 3 дні життя. Також перші 9 днів дитина отримувала підшкірно октреотид. Концентрація толбутаміду в сироватці знизилась з 38 мкг/мл (140,6 мікро-мол/л) у віці 3 годин життя до 2 мкг/мл (7,4 мікро-мол/л) через 90 годин. Зниження концентрації в сироватці продемонструвало нульову кінетику з початковим періодом напіввиведення 46 годин, який знизився до 6 годин. Зміни в елімінації толбутаміду припускають незрілість печінкової елімінації в перші 2 дні життя новонародженого. Психомоторний розвиток дитини був нормальним, без судом та нормальним рівнем глюкози у віці 3 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Толбутамід проникає до грудного молока. Після тривалого вживання пероральної дози 500 мг двічі на день рівень в грудному молоці двох пацієнток становив 3 та 18 мкг/мл через 4 години після прийому. Співвідношення молоко : плазма становило 0,09 та 0,40, відповідно. Вплив таких доз на немовля невідомий, але потенційним наслідком є гіпоглікемія.

Американська академія педіатрії, відзначаючи можливість виникнення жовтяниці у новонароджених на грудному вигодовуванні, класифікує толбутамід як сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації не рекомендує застосовувати толбутамід в період лактації через значну кількість, що проникає до грудного молока.     

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний, похідне сульфосечовини. Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсулін-незалежний).

Альтернативні назви / синоніми: діабінез, діабеторал.

Діюча речовина: хлорпропамід.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча використання хлорпропаміду при вагітності у людини не асоціюється з виникненням структурних аномалій, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо хлорпропамід використовується при вагітності, то його слід замінити інсуліном. Якщо заміни не зроблено, то необхідно припинити лікування хлорпропамідом перед пологами (точний час невідомий) для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводилось дослідження з використанням ембріонів мишей в стадії нейруляції в культурі цілих ембріонів. Препарат спричиняв вади та затримку розвитку на фоні концентрації, подібної до терапевтичної у людини. Дефекти не були наслідком гіпоглікемії або впливу метаболітів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При призначенні перед пологами хлорпропамід проникає через плаценту і може знаходитись в сироватці новонародженого протягом кількох днів. Одна жінка приймала дозу 500 мг/день протягом вагітності, у новонародженого рівень препарату в крові становив 15,4 мг/дл на 77-й годині життя. В 3 інших немовлят, чиї мами приймали 100-250 мг/день перед пологами, рівень в сироватці коливався в межах 1,8-2,8 мг/дл через 8-35 годин після пологів. У всіх 4 вищеописаних немовлят була пролонгована симптоматична гіпоглікемія, вторинна до гіперінсулінізму, тривалістю 4-6 днів. Інша дитина, чия мама приймала хлорпропамід, мала важку пролонговану гіпоглікемію та судоми.

Інші повідомлення інформують про 69 вагітностей з використанням хлорпропаміду в дозах ≥100-200 мг/день без ознак неонатальної гіпоглікемії.

Повідомлення 1994 року описало плацентарний трансфер 4 пероральних гіпоглікемічних препаратів in vitro з використанням моделі котиледону* плаценти людини. Як і очікувалось, молекулярна вага була основним фактором трансферу, а також  константа дисоціації (рКа), жиророзчинність. Через три години виявлено наступний відсоток плацентарного трансферу для 4 препаратів: толбутамід – 21,5%, хлорпропамід – 11,0%, гліпізид – 6,6%, глібурид – 3,9%.

Хоча у тварин описана підвищена частота воджених вад, у людини, згідно з рядом повідомлень, не спостерігали інших вад, ніж очікувані при цукровому діабеті у матері. Виявлені наступні вади в 4 немовлят, але зв’язок з хлорпропамідом не зовсім ясний: аномалії кисті та пальців, стриктура товстого кишечника (дитина померла), преаурикулярний синус, мікроцефалія із спастичним тетрапарезом.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 18 новонароджених, які зазнали впливу хлорпропаміду  в І триместрі. Не виявлено великих вроджених вад при очікуваній одній.

Вплив пероральних гіпоглікемічних препаратів на плід у жінок з діабетом повідомили у 1991 році. Всі жінки (N=21) отримували наступне лікування в період органогенезу: метформін (N=1), фенформін (N=2), сульфонілсечовини (N=17), невідомий препарат (N=1); тривалість 3-28 тижнів. Контрольну групу становили 40 вагітних з діабетом.  Пацієнток обох груп перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. В основній групі народилось 11 дітей (52%) з вродженими вадами проти 6 (15%) в контрольній. Більш того, 6 дітей основної групи  (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що не часто зустрічається при діабетичній ембріопатії. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами. В одному з цих випадків мама приймала метформін (1500 мг/день) протягом 28 тижнів. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі. 6 з 11 дітей зазнали пренатального впливу хлорпропаміду (в дужках тривалість лікування в тижнях): важка мікротія правобічна, множинні вирости біля лівого вуха (22 тижні); двобічні аурикулярні вирости (8 тижнів); поодинока пупкова артерія (14 тижнів); вушні вирости (10 тижнів); дефекти обличчя, вух, хребців, глухота, дефект міжшлуночкової перетинки (15 тижнів); множинні аномалії хребців, дефект міжшлуночкової перетинки, виражена коарктація аорти; двобічні вушні вирости та ротовані дозаду вуха (14 тижнів).

Дослідження, опубліковане у 1995 році оцінювало ризик вроджених вад у немовлят матерів з інсуліннезалежним діабетом за період 6 років. Жінок включали до проекту, якщо вони протягом перших 8 місяців вагітності не приймали участі у програмі преконценпійної допомоги і надалі лікувались тільки дієтою (група 1), дієтою та пероральними гіпоглікемічними препаратами, в основному хлорпропамідом, глібуридом, гліпізидом (група 2) або дієтою та екзогенним інсуліном (група 3). 302 жінки народили 332 немовлят (5 пар близнюків та 16 з двома або трьома одноплідними вагітностями за досліджуваний період). Всього 56 (16,9%) дітей мали одну або дві вроджені вади розвитку, з них 39 (11,7%) великі вади (нервової системи, обличчя, серця, великих судин, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, скелету (включає синдром каудальної регресії). Малі аномалії розвитку включали наступні: аплазія шкіри голови, гідроцеле, складки шкіри в сакральній ділянці. В цьому дослідженні автори трактували великі вроджені вади як або летальні, або такі, що викликали серйозні проблеми в стані здоров’я, або потребували хірургічної корекції. Наводимо кількість дітей в кожній групі та число великих і малих аномалій: група 1: 25 дітей, 18 (14,4%) великих вад, 6 (4,8%) малих вад; група 2: 147 немовлят, 14 (9,5%) великих вад, 9 (6,1%) малих вад; група 3: 60 дітей, 7 (11,7%) великих вад, 2 (3,3%) малих. Не виявлено статистичної різниці між групами. У 6-ти дітей (4,1%) з групи 2 та 4 з інших двох груп виявили аномалії вух (включені до групи вад обличчя). Іншою важливою знахідкою цього дослідження була незалежна асоціація між ризиком великих вад розвитку та поганим глікемічним контролем на ранніх стадіях вагітності. Не виявлено асоціації між використанням пероральних гіпоглікемічних препаратів в період органогенезу та вродженими аномаліями, оскільки виявлені аномалії пов’язані з поганим контролем діабету.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хлорпропамід проникає до грудного молока. Після 500 мг пероральної дози концентрація в 2 зразках грудного молока, взятих через 5 годин становила 5 мкг/мл. Вплив такої кількості на немовля не відомий, але гіпоглікемія є потенційно токсичним наслідком.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфонілсечовини другого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) у пацієнтів з надмірною або нормальною масою тіла при неефективності дієтотерапії у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими антидіабетичними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми:

Глінез, глюкотрол, глібенез, мінідіаб. Комбінований препарат: метагліп (гліпізид та метформін, 2,5 мг/250 мг, 2,5 мг/500 мг, 5 мг/500 мг).

Діюча речовина: гліпізид.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гліпізид міг би бути прийнятною альтернативою інсуліну при гестаційному діабеті, але слід враховувати можливу неефективність в контролі захворювання та побічні наслідки (гіплглікемія у новонароджених).

Тому препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо гліпізид використовується при вагітності, то його слід замінити інсуліном. Якщо заміни не зроблено, то необхідно припинити лікування гліпізидом перед пологами (точний час невідомий) для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у самців та самок щурів не продемонстрували впливу на фертильність. Згідно з інструкцією препарат не був тератогенним у щурів та кролів, хоча в деяких тварин відзначали фетотоксичність внаслідок гіпоглікемії на фоні всіх доз (5-50 мг/кг).

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомлення 1994 року описало плацентарний трансфер 4 пероральних гіпоглікемічних препаратів in vitro з використанням моделі котиледону* плаценти людини. Як і очікувалось, молекулярна вага була основним фактором трансферу, а також  константа дисоціації (рКа), жиророзчинність. Через три години виявлено наступний відсоток плацентарного трансферу для 4 препаратів: толбутамід – 21,5%, хлорпропамід – 11,0%, гліпізид – 6,6%, глібурид – 3,9%. Як видно, гліпізид проникає до плаценти в меншій кількості, ніж препарати 1-го покоління.

Дослідження, опубліковане у 1995 році оцінювало ризик вроджених вад у немовлят матерів з інсуліннезалежним діабетом за період 6 років. Жінок включали до проекту, якщо вони протягом перших 8 місяців вагітності не приймали участі у програмі преконценпійної допомоги і надалі лікувались тільки дієтою (група 1), дієтою та пероральними гіпоглікемічними препаратами, в основному хлорпропамідом, глібуридом, гліпізидом (група 2) або дієтою та екзогенним інсуліном (група 3). 302 жінки народили 332 немовлят (5 пар близнюків та 16 з двома або трьома одноплідними вагітностями за досліджуваний період). Всього 56 (16,9%) дітей мали одну або дві вроджені вади розвитку, з них 39 (11,7%) великі вади (нервової системи, обличчя, серця, великих судин, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, скелету (включає синдром каудальної регресії). Малі аномалії розвитку включали наступні: аплазія шкіри голови, гідроцеле, складки шкіри в сакральній ділянці. В цьому дослідженні автори трактували великі вроджені вади як або летальні, або такі, що викликали серйозні проблеми в стані здоров’я, або потребували хірургічної корекції. Наводимо кількість дітей в кожній групі та число великих і малих аномалій: група 1: 25 дітей, 18 (14,4%) великих вад, 6 (4,8%) малих вад; група 2: 147 немовлят, 14 (9,5%) великих вад, 9 (6,1%) малих вад; група 3: 60 дітей, 7 (11,7%) великих вад, 2 (3,3%) малих. Не виявлено статистичної різниці між групами. У 6 дітей (4,1%) з групи 2 та 4 з інших двох груп виявили аномалії вух (включені до групи вад обличчя). Іншою важливою знахідкою цього дослідження була незалежна асоціація між ризиком великих вад розвитку та поганим глікемічним контролем на ранніх стадіях вагітності. Не виявлено асоціації між використанням пероральних гіпоглікемічних препаратів в період органогенезу та вродженими аномаліями, оскільки виявлені аномалії пов’язані з поганим контролем діабету.

Частота вроджених вад розвитку не відрізнялась в 147 немовлят від матерів з інсуліннезалежним діабетом, які отримували протягом перших 8 тижнів вагітності гліпізид чи інші препарати, похідні сульфосечовини, при порівнянні з дітьми жінок, лікованих інсуліном або тільки дієтою.

Застосування препарату під час вигодовування:

В 3 з 4 зразків грудного молока від 2 жінок гліпізид не виявлявся. Жінки постійно приймали гліпізид (5 мг щоранку протягом 6 та 15 днів). В однієї жінки пік концентрації в молоці (через 3 години після дози) становив 0,20 мкг/мл, а надалі препарат не визначався (рівень детекції 0,08 мкг/мл). В другої жінки гліпізид взагалі не виявлявся, навіть пік концентрації. Рівень глюкози в крові обох немовлят, які знаходились на виключно грудному вигодовуванні був нормальним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфосечовини другого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний).

Альтернативні назви / синоніми: глібенкламід, мікроназа, гліназа.

Діюча речовина: глібурид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глібурид міг би бути прийнятною альтернативою інсуліну при гестаційному діабеті, але слід враховувати можливу неефективність в контролі захворювання.

Препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Використання глібуриду за 2000-2011 роки у жінок з гестаційним діабетом зросло з <10% до >60%.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату глібурид не був тератогенним у мишей, щурів та кролів при дозах які в 500 разів перевищували рекомендовану для людини. У вагітних щурів глібурид проходив через плаценту до плода (співвідношення плід : мати становило 0,541) у кількості, аналогічній діазепаму (співвідношення плід : мати – 0,641).

Одне дослідження щодо материнсько-плодової фармакокінетики глібуриду у мишей зазначило, що вплив на плід становив менше, ніж 5% материнського з вищою концентрацією на більш пізніх термінах вагітності. Метаболіти у плода не визначалися.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер.

У 2001 році описали кілька факторів (рКа, молекулярна вага, жиророзчинність, період напіввиведення, зв’язування з білками), які перешкоджають глібуриду проникати через плаценту. Короткий період напіввиведення (4 години) та високий рівень зв’язування з білками (99,8%) визнані основними детермінантами обмеження трансплацентарного трансферу.

Дослідження 2006 року з використанням котиледону* перфузованої плаценти людини повідомило про активний транспорт глібуриду з плодової до материнської частини. Це відбувається проти градієнту концентрації, оскільки первинне співвідношення концентрації плід : мати становило 0,92, а далі зменшувалось до 0,31 через 3 години. Дослідники підсумували, що це був перший прямий доказ активного транспорту від плода до матері будь-якого препарату, що застосовується при вагітності.

Вроджені вади розвитку.

Дослідження, опубліковане у 1995 році оцінювало ризик вроджених вад у немовлят матерів з інсуліннезалежним діабетом за період 6 років. Жінок включали до проекту, якщо вони протягом перших 8 місяців вагітності не приймали участі у програмі преконценпійної допомоги і надалі лікувались тільки дієтою (група 1), дієтою та пероральними гіпоглікемічними препаратами, в основному хлорпропамідом, глібуридом, гліпізидом (група 2) або дієтою та екзогенним інсуліном (група 3). 302 жінки народили 332 немовлят (5 пар близнюків та 16 з двома або трьома одноплідними вагітностями за досліджуваний період). Всього 56 (16,9%) дітей мали одну або дві вроджені вади розвитку, з них 39 (11,7%) великі вади (нервової системи, обличчя, серця, великих судин, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, скелету (включає синдром каудальної регресії). Малі аномалії розвитку включали наступні: аплазія шкіри голови, гідроцеле, складки шкіри в сакральній ділянці. В цьому дослідженні автори трактували великі вроджені вади як або летальні,  або такі, що викликали серйозні проблеми в стані здоров’я, або потребували хірургічної корекції. Наводимо кількість дітей в кожній групі та число великих і малих аномалій: група 1: 25 дітей, 18 (14,4%) великих вад, 6 (4,8%) малих вад; група 2: 147 немовлят, 14 (9,5%) великих вад, 9 (6,1%) малих вад; група 3: 60 дітей, 7 (11,7%) великих вад, 2 (3,3%) малих. Не виявлено статистичної різниці між групами. У 6 дітей (4,1%) з групи 2 та 4 з інших двох груп виявили аномалії вух (включені до групи вад обличчя). Іншою важливою знахідкою цього дослідження була незалежна асоціація між ризиком великих вад розвитку та поганим глікемічним контролем на ранніх стадіях вагітності. Не виявлено асоціації між використанням пероральних гіпоглікемічних препаратів в період органогенезу та вродженими аномаліями, оскільки виявлені аномалії пов’язані з поганим контролем діабету.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 37 новонароджених, які зазнали впливу глібуриду в І триместрі. Зареєстровано 1 (2,7%) велику вроджену ваду розвитку при очікуваних двох – вроджену ваду серця (очікуваних 0,4). Не виявлено вад в 5-ти інших категоріях цього дослідження (полідактилія, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія).

Опубліковане у 2000 році дослідження порівнювало результати вагітностей жінок з гестаційним діабетом при одноплідних вагітностях, яких рандомізували для призначення глібуриду або інсуліну. Більшість жінок (83%) були іспанської національності, головним чином з Мексики. Дослідження не було сліпим. Ціллю лікування було досягнення середньої концентрації глюкози 90-105 мг% та рівнів глюкози натще, препрандіальний, постпрандіальний 60-90, 80-95, <120мг%, відповідно. Всього охопили 404 жінок: 201 з групи глібуриду та 203 – інсуліну. Середня концентрація глюкози перед лікуванням, натще, препрандіальна, постпрандіальна  та глікозильований гемоглобін в групі глібуриду та інсуліну були наступними: 114 проти 116 мг%, 104 проти 108 мг%, 104 проти 107 мг%, 130 проти 129 мг%, 5,7% проти 5,6%, відповідно. Результати орієнтовані на помірну гіперглікемію. Не виявлено істотної різниці між групами в показниках. Середні дози глібуриду та інсуліну становили 9 мг/день та 85 одиниць/день, відповідно. 8 жінок (4%) з групи глібуриду через не досягнення хорошого глікемічного контролю були переведена на інсулін. Під час лікування вищенаведені концентрації глюкози істотно не відрізнялись в двох групах. Також не відрізнявся показник глікозильованого гемоглобіну, визначений в ІІІ триместрі: 5,5% проти 5,4%, відповідно. У 12 рандомізовано вибраних жінок через 8 годин після останньої дози концентрація глібуриду в сироватці коливалась в межах 50-150 нг/мл, в той час як препарат не визначався в пуповинній сироватці.

Дослідження в південній Каліфорнії виявило 20 жінок з діабетом в І триместрі з впливом пероральних гіпоглікемічних препаратів. В половини дітей виявили вроджені вади розвитку, включно з гідроцеле, аномаліями вух, поодинокою пупковою артерією, вадами серця, аномаліями хребців, аненцефалією. В контрольній групі жінок з діабетом частота дітей з вадами склала 15% – істотна різниця. Гіпоглікемічні препарати включали хлорпропамід, толазамід, глібурид (тільки одна дитина з вадою), фенформін. 10 дітей мали різноманітні аномалії, більшість з яких асоціювались з материнським діабетом. Аномалії вух, виявлені у 5 з цих дітей, не часто асоціюються з діабетом. Автори зазначили необхідність проведення додаткових досліджень перед тим, як вести мову про асоціацію. В однієї дитини з пренатальним впливом глібуриду діагностовано аненцефалію, асоційовану з діабетом аномалію.

Мета-аналіз з порівняння пероральних протидіабетичних препаратів, включно з глібуридом, та інсуліну не виявив різниці частоти вроджених вад розвитку.

Гіпоглікемія.

Гіпоглікемія у новонароджених при використанні пероральних гіпоглікемічних препаратів викликає стурбованість – такий побічний ефект може бути важким і тривати кілька днів. Неонатальна гіпоглікемія частіше виникає при лікуванні глібуридом в порівнянні з інсуліном чи метформіном, але відомий слабкий плацентарний трансфер і необхідність пошуку прийнятної та зручної альтернативи інсуліну сприяло використанню глібуриду у вагітних з діабетом. Повідомлення 2012 року виявило зростання ризику гіпоглікемії при будь-якій вагітності, яка потребує фармакотерапію для глікемічного контролю.

Доступні повідомлення про використання глібуриду у всіх термінах вагітності. При цьому глібурид призначався самостійно або в комбінації з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами, наприклад, метформіном. Неонатальна гіпоглікемія (рівень глюкози <25 мг/дл) виявлялась в 4 з 15 (27%) новонароджених з пренатальним впливом глібуриду. Такий несприятливий наслідок спостерігався в 3,5 разів частіше в порівнянні з групою жінок, яких лікували інсуліном. Більш того, в одного новонародженого гіпоглікемія тривала понад 48 годин.

Порівняння з інсуліном.

Інсулін визнано препаратом вибору для лікування вагітних з діабетом. Однак, збільшується кількість повідомлень про успішне використання глібуриду у жінок, в яких розвинувся гестаціний діабет і він не контролювався дієтою. Великомасштабне рандомізоване дослідження 2000 року порівнювало інсулін та глібурид в лікуванні гестаціного діабету (лікування розпочато після 11 тижня вагітності) і виявило аналогічні результати щодо глікемічного контролю та результатів у новонароджених. Глібурид не визначався в пуповинній крові.

Три невеликі дослідження, які порівнювали використання глібуриду та інсуліну при гестаційному діабеті, виявили, що ризик макросомії може бути вищим на фоні глібуриду.

Одне з найбільших досліджень на основі 2000 рандомізованих попередніх відзначило, що рівень невдач у лікуванні глібуридом був вищим, ніж повідомлялось раніше, на думку авторів, терапія глібуридом асоціювалась з підвищеним рівнем прееклампсії та частішою потребою в фототерапії для немовлят. Однак, інше дослідження не виявило різниці в частоті прееклампсії при порівнянні глібуриду з інсуліном.

Мета-аналіз 9 досліджень (1 рандомізоване, 4 проспективні когортні, 1 випадок-контроль, 3 ретроспективні когортні) дійшов висновку, що використання глібуриду для гестаційного діабету не асоціювався з підвищеним ризиком макросомії (співвідношення шансів 1,07; 95% ДІ 0,78-1,47), різницею ваги новонароджених (20,46 грам; 95% CI -34,90 до 75,82 грам), різницею в гестаціному віці при народженні (0,95; 95% CI 0,43-2,09) чи підвищенням ризику неонатальної гіпоглікемії (1,24; 95% CI 0,91-1,69). Дослідження виявило на 50% більше гіпоглікемії з потужністю 90%.

Група вчених також досліджувала частоту асимптоматичної гіпоглікемії у пацієнтів, лікованих інсуліном та глібуридом, визначивши, що таке явище частіше виникає при лікуванні інсуліном.

Повідомлення 2012 року інформує про вищий рівень індукованої вагітністю гіпертензії та неонатальної гіпербілірубінемії при лікуванні глібуридом в порівнянні з інсуліном.

Проводилось дослідження в групі жінок з гестаційним діабетом, які не відповідали на дієту. 32 жінки отримували інсулін, а 32 – глібурид. В обох групах досягнуто глікемічного контролю (97,0%  в групі інсуліну; 93,8% в групі глібуриду) приблизно в один час. Пацієнтки, яких лікували глібуридом не були адекватно контрольовані і їх перевели на інсулін. Не виявлено різниці фетальних та материнських ускладнень між двома групами. Інше дослідження вивчало вплив глібуриду з дієтою і повідомило про покращення глікемічного контролю при гестаціному діабеті, але без покращення результатів вагітностей для матері та плода.

Повідомляється про підвищену потребу в інтенсивній неонатальній допомозі, підвищений ризик респіраторного дистресу, гіпоглікемії, пологових травм, макросомії (збільшення розмірів для гестаціного віку) у новонароджених від матерів, які при вагітності отримали рецепт на глібурид в порівнянні з тими, хто отримав рецепти на інсулін. Не виявлено підвищеного ризику передчасних пологів, жовтяниці, потреби в кесаревому розтині.

Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень щодо лікування гестаційного діабету глібуридом, інсуліном, метформіном дійшов висновку, що глібурид призводить до неонатальних результатів гірших, за асоційовані з інсуліном та метформіном. Препарат асоціювався з вищою вагою новонароджених, макросомією, неонатальною гіпоглікемією при порівнянні з інсуліном. При порівнянні з метформіном глібурид асоціювався зі збільшенням набирання ваги матерями, вищою вагою новонароджених, макросомією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження 2005 року визначало рівень глібуриду в грудному молоці 11 жінок в період лактації, 3 з яких годували дітей. Аналіз проводився в 2 різних лабораторіях. З 8 жінок, які не годували дітей, 6 отримали одноразово 5 мг препарату, а 2 – 10 мг. Глібурид не виявлявся в молоці (рівень визначення 0,005 мкг/мл). При постійній дозі глібуриду (5 мг щоранку протягом 4-7 днів) він також не визначався. У двох з трьох дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні, рівень глюкози в крові був нормальним (в третьої дитини не визначався, бо вона отримувала додаткове харчування).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у щурів та кролів при використанні доз, які у 500 разів перевищують рекомендовану для людини, не спостерігали порушень фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 07.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат. Це похідне амінокислоти фенілаланіну, яке відрізняється від інших протидіабетичних препаратів хімічними та фармакологічними властивостями. Препарат відновлює ранню секрецію інсуліну, що призводить до зменшення постпрандіальної* концентрації глюкози в крові та рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c).

Покази: в якості монотерапії для зниження рівня глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 (інсуліннезалежний цукровий діабет), у яких для контролю рівня глікемії недостатньо дієти і фізичного навантаження і які не лікувалися тривалий час іншими гіпоглікемічними засобами.

Альтернативні назви / синоніми: старлікс.

Діюча речовина: натеглінід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування при вагітності у людини  – доступне тільки одне повідомлення. Препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та в матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого. Однак, швидка елімінація та високий рівень зв’язування з білками натеглініду  можуть зменшувати потенційний несприятливий вплив.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Натеглінід та його метаболіти проникають через плаценту у щурів. При введенні самцям та самкам щурів дози до 600 мг/кг/день не продемонстровано несприятливого впливу на результати вагітностей. При введенні вагітним щурам дози до 1000 мг/кг/день підвищувався рівень смертності плодів та виникнення поперекових ребер. Спостерігали зменшення ваги матерів при такій дозі. Наступна найнижча доза (300 мг/кг/день) не призводила до несприятливих наслідків. Потомство при всіх дослідженнях демонструвало нормальний розвиток та репродуктивну поведінку. Інструкція до препарату наводить результати досліджень у кролів, які виявили гіпоплазію жовчного міхура у потомства тварин, лікованих дозою 500 мг/кг/день. Ця доза в 40 разів перевищувала рекомендовану для людини. Слід відмітити, що недорозвиток жовчного міхура є частим спонтанним дефектом у кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Натеглінід швидко виводиться з плазми – період напіввиведення 1,5 години. Зв’язування з білками (в основному з альбуміном, менше – з альфа-1 кислим глікопротеїном) високе – 98%. Хоча основні метаболіти менш потужні, ніж основна сполука в своїй антидіабетичній дії, не основний метаболіт аналогічний по силі натеглініду.

Невідомо, чи натеглінід проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага це припускає, але короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватимуть кількість препарату, що проникне до плода.

У 2004 році повідомили про 39-річну жінку, яка приймала правастатин (80 мг/день; гіполіпідемічний препарат, статин), метформін (2 г/день; пероральний протидіабетичний засіб), натеглінід (360 мг/день) протягом перших 24 тижнів вагітності. Всі препарати відмінили і призначили інсулін для лікування діабету. Жінка народила доношеного здорового хлопчика вагою 2,4 кг, окружністю голови 34 см, ростом 46 см, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально при спостереженні до віку 6 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Натеглінід та його метаболіти виявляються в молоці щурів. Згідно з інструкцією до препарату співвідношення молоко : плазма становить 1:4. Призначення дози 1000 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводить до зменшення рівня набирання ваги у новонароджених. Така доза в 60 разів перевищує рекомендовану для людини.

Відсутня інформація про використання при вагітності у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока, але короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватимуть таку кількість. Потенційним ускладненням є гіпоглікемія у немовляти на грудному вигодовуванні у разі лікування матері натеглінідом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення самкам та самцям щурів дози до 600 мг/кг/день не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність чи парування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 06.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат групи бігуанідів. Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) при неефективності дієтотерапії, особливо у хворих, які страждають на ожиріння.

Альтернативні назви / синоніми:

Гліформін, глікон, глуметца, глюкофаж, діформін. Комбіновані препарати: казано (алогліптин та метформін), джентадуето (лінагліптин та метформін), комбогліза (саксагліптин та метформін), янумет (ситагліптин та метформін), сінджарді (емпагліфлозин та метформін), ксігдуо (дапагліфлозин та метформін), воканамет (канагліфлозин та метформін), метагліп (гліпізид та метформін).

Діюча речовина: диметил бігуанід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та від людини свідчать про низький ризик при використанні метформіну в період вагітності. Повідомляється про користь від використання метформіну у жінок з синдромом полікістозних яєчників* (СПКЯ). Однак, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Згідно з одним джерелом призначення вагітним щурам 500-1000 мг/кг метформіну призводило до виникнення аненцефалії та анофтальмії  в менш, ніж 0,5% потомства, що припускає невелику потенційну токсичність при таких рівнях дози. Культивування ембріонів мишей з метформіном продемонструвало затримку закриття нервової трубки при концентрації, аналогічній отримуваній в плазмі людини на фоні терапії.

Повідомлення 1994 року описує тератогенний вплив високих концентрацій метформіну на ранні соміти ембріонів мишей in vitro. При рівнях, значно вищих від отримуваних клінічно, виникали дефекти нервової трубки, вади серця, очей. На противагу цьому інше дослідження 1994 року не виявило великих вад  в ембріонів мишей з впливом метформіну в культурі. Однак, приблизно 10% ембріонів мали транзиторну затримку закриття нервової трубки.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Кілька досліджень виявили проникнення метформіну через плаценту до ембріону та плода. В експериментах з використанням моделі котиледону** плаценти пацієнток з діабетом та контрольної групи визначали вплив метформіну на захоплення та транспорт глюкози в обох напрямках: мати-плід і плід-мати.

Друге повідомлення описало тільки результати досліджень з визначення впливу метформіну на рівень глюкози в напрямку мати-плід. При порівнянні з контролями метформін не впливав на рух глюкози в жодному напрямку. Третє дослідження використало подвійно перфузовану долю плаценти людини. Метформін швидко проникав до плодової частини: однаково в плацентах від жінок з неускладненими вагітностями, так і від жінок з гестаційним діабетом. Четверте дослідження визначало метформін у жінок та пуповинній крові в пологах. У всіх 15 жінок був СПКЯ, вони приймали 850 мг препарату двічі на день. Повідомляється про наступну середню концентрацію в сироватці матерів, пупковій вені, пупковій артерії: 1,50, 2,81 та 3,16 мкмол/л, відповідно. Метформін не впливав на рН пуповинної артеріальної крові. У новонароджених не виявляли вроджених вад.

Серед 26 жінок, які отримували метформін з приводу СПКЯ в дозі 1,5 г/день протягом 8 тижнів, 3 завагітніли. В однієї жінки наступив самовільний аборт після 2 тижня, а результати інших двох вагітностей не надаються. Три повідомлення цього ж центру інформують про жінок, які успішно завагітніли на фоні лікування метформіном з приводу СПКЯ і продовжили терапію протягом вагітності. Метформін знижував частоту спонтанних абортів І триместру та гестаційного діабету без виникнення вроджених вад чи ускладнень з боку матері. Така терапія не вплинула на вагу, ріст, розвиток (у віці 3 та 6 місяців життя) новонароджених.

Ряд посилань описують використання метформіну протягом всіх періодів вагітності для контролю цукрового діабету. У 1979 році повідомили про лікування гестаційного діабету, яке включало тільки метформін (N=15), тільки глібурид (N=9), метформін з глібуридом (N=6) жінок, яким не допомагала тільки дієта і які не потребували призначення інсуліну. В жодного новонародженого не виникає симптоматичної гіпоглікемії, тільки в однієї дитини виявили вроджену ваду розвитку (дефект міжшлуночкової перетинки). Така вада часто асоціюється з погано контрольованим діабетом, який виникає на ранніх стадіях вагітності.

Посилання 1979 року описує результати вагітностей 60 жінок з ожирінням, які отримували метформін в ІІ та ІІІ триместрах з приводу діабету: наявного до вагітності (N=39) та гестаційного (N=21), який не контролювався самою дієтою. Лікування не було ефективним в 21 (54%) та 6 (29%) пацієнток, відповідно. Результати вагітностей щодо гіпербілірубінемії, поліцитемії, некротизуючого ентероколіту, великих вроджених вад не були кращими, ніж в іншій групі інсулінзалежних та інсуліннезалежних жінок з діабетом, лікованих іншими лікарями, за винятком перинатальної смертності. В жодного новонародженого не було ознак гіпоглікемії. В 3 немовлят діагностовано вроджені вади розвитку (2 вади серця та сакральна агенезія (синдром каудальної регресії), які характерні для  погано контрольованого діабету на ранніх термінах вагітності.

Метформін в комбінації з дієтою (N=22) та глібурид (N=45) призначили при вагітності для лікування попередньо діагностованого діабету. Не спостерігали лактоацидозу чи неонатальної гіпоглікемії на фоні метформіну з дієтою, але надалі ускладнення виникли, коли додали глібурид.

Вплив пероральних гіпоглікемічних препаратів на плід у жінок з діабетом повідомили у 1991 році. Всі жінки (N=21) отримували наступне лікування в період органогенезу: метформін (N=1), фенформін (N=2), сульфонілсечовини (N=17), невідомий препарат (N=1); тривалість 3-28 тижнів. Контрольну групу становили 40 вагітних з діабетом.  Пацієнток обох груп перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. В основній групі народилось 11 дітей (52%) з вродженими вадами проти 6 (15%) в контрольній. Більш того, 6 дітей основної групи  (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що не часто зустрічається при діабетичній ембріопатії. Не виявлено вад у дитини з пренатальним впливом метформіну. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами. В одному з цих випадків мама приймала метформін (1500 мг/день) протягом 28 тижнів. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі.

Повідомлення 2004 року інформує про результати вагітностей 90 жінок з СПКЯ, які завагітніли на фоні метформіну. Препарат не асоціювався з прееклампсією. У 100 народжених живими не відзначали вроджених вад.

Друге дослідження 2004 року оцінювало ріст та моторний розвиток 126 народжених живими дітей, народжених 109 жінками при 122 вагітностях) з СПКЯ, протягом перших 18 місяців життя. Всі жінки завагітніли на метформіні (1,5-2,55 г/день), а 104 (85%) продовжили прийом препарату протягом вагітності. Виявлено 2 вроджені вади (1,6%): крижово-куприкову тератому та зрослий спинний мозок. Рівень гестаційного діабету був значно нижчим в групі жінок з СПКЯ в порівнянні з контрольною: 7,6% проти 15,9%. Вага та ріст 52 новонароджених хлопчиків не відрізнялись від аналогічних показників контрольної групи, а дівчата важили менше (3,09 проти 3,29 кг) та мали менший ріст (48,9 проти 50,6 см), ніж в контрольній групі. Однак не виявлено істотної різниці між дітьми обох груп за період 18 місяців.

Програма Motherisk нещодавно провела ретроспективне когортне дослідження щодо результатів вагітностей жінок з СПКЯ та метааналіз всіх опублікованих досліджень прицільно щодо великих вроджених вад розвитку. Ретроспективно порівняли 72 жінок з СПКЯ, які приймали метформін з 48 жінками контрольної групи, які завагітніли без вживання метформіну в 5 різних репродуктивних клініках. Частота вроджених вад була аналогічною в обох групах. В групі метформіну спостерігали вищу частоту багатоплідних вагітностей та передчасних пологів. Результати цього метааналізу обнадійливі. 5 досліджень, включених до статистичного аналізу, не виявили підвищення частоти великих вроджених вад, метформін насправді може мати захисний ефект у жінок з СПКЯ. У групі лікованих жінок виявлено 3 вроджені вади серед 172 (1,7%), в контрольній – 17 серед 235 (7,2%). Підсумок: дані літератури не свідчать про те, що метформін підвищує частоту вроджених вад у жінок з СПКЯ. При більшості досліджень препарат приймався в І триместрі, бо при діагностиці вагітності лікування відміняли. Останні дослідження свідчать, що метформін при вагітності зменшує високу частоту спонтанних абортів, притаманну СПКЯ (30-50%) та гестаційного діабету (31% у нелікованих проти 3% у лікованих).

Застосування препарату під час вигодовування:

Метформін проникає до грудного молока. У 7 жінок, які приймали метформін (500 мг тричі на день) середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,35, середня концентрація метформіну між інтервалами дози становила 0,27 мкг/мл. Середня доза для немовляти з молоком матері становить 0,28% скорегованої на вагу дози матері.

Інше дослідження охопило 8 жінок (3 приймали препарат постійно, 5 – одноразово 500 мг). Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає приблизно 0,11-0,21% материнської скоригованої на вагу дози. У жінок, що тривало лікувались співвідношення молоко : плазма становило 0,37-0,71.

Дослідження 2005 року визначало метформін в молоці 5 жінок та вплив 3 немовлят. Жінки почали приймати метформін (500 мг двічі на день) в перший день після кесаревого розтину. Середній пік та найнижчий рівень в плазмі 4 жінок становили 1,06 та 0,42 мкг/мл (одна жінка була виключена, оскільки найнижчий рівень був меншим за межу визначення), а в молоці –  0,42 та 0,39 мкг/мл. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,63. Середня доза для немовляти – 0,65% (0,43-1,08%). В 3 немовлят концентрація глюкози в крові через 4 години після годування була в межах норми (47-77 мг/дл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фертильність у жінок з СПКЯ.

Гіперінсулінізм є посередником овуляторного порушення у жінок з СПКЯ. Метформін відновлював овуляторну функцію у багатьох жінок. Проспективне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження виявило зменшення відповіді на гонадотропіни у пацієнток з СПКЯ та зниження оваріального резерву у тих, хто отримував метформін. Лікування метформіном не порушувало рівня настання вагітності або число народжених живими дітей у жінок з СПКЯ, яким проводили процедуру допоміжних репродуктивних технологій.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 05.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 06.11.2017 р.