РАМІПРИЛ

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Алтаце, амприл, амприлан, тритаце, хартил.

Діюча речовина: раміприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Раміприлу  притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він не призводив до тератогенних наслідків у потомства лікованих щурів, кролів, мавп при дозах, в 400 разів (щури та мавпи) та вдвічі (кролі) вищих від рекомендованих для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи раміприл проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага це припускає.

У 2005 році повідомили результат вагітності 33-річної жінки, лікованої раміприлом протягом перших 8 тижнів не планованої вагітності. Вагітна страждала гіпертонією, хворобливим ожирінням, цукровим діабетом ІІ типу, гіперхолестеринемією. Окрім цього жінка приймала інші препарати: глімепірид (антидіабетичний), орлістат (для лікування ожиріння), тіоколхікозид (міорелаксант), симвастатин (гіполіпідемічний), метформін (протидіабетичний), ципрофлоксацин (фторхінолоновий антибіотик), аспірин. При діагностиці вагітності на 8 тижні всі препарати відмінили і призначили метилдопу (антиадренергічний засіб) та інсулін. На 38 тижні народилась дівчинка вагою 3470 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В дитини не діагностовано ані малих, ані великих вроджених вад розвитку.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

У 2005 році описали 28-річну жінку з хронічною нирковою недостатністю та гіпертензією. Вона звернулась у терміні 25,5 тижнів, приймаючи (до та протягом вагітності) раміприл (50 мг/день), ніфедипін (60 мг/день; блокатор кальцієвих каналів), атенолол (50 мг/день; бета-адреноблокатор), гідроксихлорохін (200 мг/день; антималярійний/антиревматичний препарат). Було діагностовано важке маловіддя, вага плоду визначена на рівні 15-го перцентиля. Раміприл відмінили, а дозу атенололу підвищили. Через 3 тижні кількість навколоплідних вод відновилась до норми (індекс 15,3). На 30 тижні проведено кесаревий розтин через погіршення гіпертензії та функції нирок з народженням дівчинки вагою 880 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів. У немовляти спостерігали дистрес без ознак внутрішньо мозкових крововиливів, а функція нирок покращувалась.

У 2009 році повідомили про 42-річну жінку з діабетом ІІ типу та гіпертензією, яка отримувала протягом перших 17 тижнів вагітності гліклазид (30 мг/день; гіпоглікемічний препарат) та раміприл 10 мг/день. Цю терапію відмінили і призначили інсулін та метилдопу. На 36 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 3200 грам та оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів. Вроджених вад розвитку не виявлено, немовля нормально розвивалось у віці 1,5 років життя.

Шведські клініцисти повідомили про новонароджену двійню, в якої розвинулась ретинопатія недоношених (retinopathy of prematurity). Мама отримувала раміприл між 11-27 днями після менструації та кандесартан (антагоніст рецепторів ангіотензину) до кінця вагітності. Автори висловили припущення, що відомі стимулюючі ефекти ангіотензину II на фактор росту ендотелію судин можуть бути заблоковані препаратами під час вагітності та відіграли певну роль у розвитку ретинопатії недоношених у близнюків. Цей факт потребує подальшого дослідження.

Раміприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Периндоприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому раміприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування раміприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи раміприл проникає до грудного молока, але його молекулярна вага це припускає. Іншим інгібіторам АПФ притаманний такий трансфер, а американська академія педіатрії вважає їх сумісними з грудним вигодовуванням (див. каптоприл, еналаприл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 17.07.2017 р.