ЦИПРОФЛОКСАЦИН

Група /призначення:

Cинтетичний антибіотик з групи фторхінолонів.

Альтернативні назви / синоніми:

Флапрокс, ципринол, ципробел, ципровин, ципролет, цифран, іфіципро, медоциприн, Ц-Флокс, цилоксан, ципро сандоз, ципробай, ципробакс, ципром, ципромед, ципронат, ципрофарм, цитерал. Комбінований препарат орципол (ципрофлоксацин та орнідазол).

Діюча речовина: ципрофлоксацин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний (можливо призначати тільки за відсутності альтернативи).

Рекомендації при лактації:

Потенційно токсичний, недостатньо даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання ципрофлоксацину при вагітності у людини, як здається, не асоціюється з великими вродженими вадами. Хоча ряд вроджених вад виникав у дітей жінок, які приймали препарат в період вагітності, відсутність характерних вад (паттерну) є заспокійливим фактом. Однак, не можна виключити причинно-наслідкового зв’язку з окремими вродженими вадами. Через це та дані, отримані від експериментальних тварин, використання ципрофлоксацину в період вагітності, особливо в І триместрі, можливе лише з обережністю, але загальний ризик здається низьким.

Рев’ю 1993 року щодо безпечності фторхінолонів дійшло висновку, що ці антибактеріальні препарати протипоказані при вагітності через складність екстраполяції даних від експериментальних тварин відносно мутагенності для людини та через суперечливу інтерпретацію токсичності препарату. Автори не були переконані, що індуковане хлорохіном ураження хрящової тканини з наступною артропатією є основною проблемою, незважаючи на те, що цей ефект продемонстровано в кількох видів тварин та окремі випадки у дітей.

Інші дослідники також дійшли висновку, що хіноліни слід вважати протипоказаними при вагітності, оскільки зазвичай доступні безпечніші альтернативи.

FDA додає застереження щодо всіх фторхінолонів стосовно потенційного ризику несприятливих ефектів із залученням сухожиль, м’язів, суглобів, нервів, центральної нервової системи. Фторхінолони слід залишити для випадків без альтернативних варіантів лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Плацентарний трансфер ципрофлоксацину продемонстровано у кролів. При введенні самкам мавп дози до 200 мг/кг у терміні від 20 до 50 днів вагітності не спостерігали істотних змін концентрації гормонів у матерів або несприятливого впливу на розвиток ембріону/плода.

Хінолони, включно з ципрофлоксацином мають високу афінність до кісткової тканини. У молодих собак, яким призначали ципрофлоксацин, розвивалась артропатія з ерозією хряща. Аналогічні ефекти відзначали у мишей і щурів.

Ципрофлоксацин не порушував фертильності та не демонстрував ембріотоксичності чи тератогенності у мишей і щурів на фоні 6-кратної рекомендованої дози для людини. Аналогічну відсутність токсичного впливу на ембріон і плід зареєстрували у кролів. Як і з іншими хінолонами, багаторазове введення ципрофлоксацину призводить до перманентного ураження та ерозування хряща суглобів з ваговим навантаженням, що призводить до кульгавості не зрілих щурів та собак.

Інформація щодо впливу на плід:

Ципрофлоксацин – це синтетичний антибактеріальний агент широко спектру. До цього класу препаратів також належать геміфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин.

Дослідження 2005 року визначило кількість 3 фторхінолонів (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину), які проникають через перфузовану плаценту людини. Ця кількість була невеликою: 3,2%, 3,7% і 3,9%, відповідно.

Ряд повідомлень описали використання ципрофлоксацину при вагітності у людини. У статті 1993 року наводиться інформація від виробника про 103 вагітності з впливом препарату. Результати цих вагітностей наступні: 63 народжені живими діти (52 з впливом в І триместрі, 7 – в ІІ або ІІІ триместрі, 4 – час впливу невідомий); 18 переривань вагітностей, 10 спонтанних переривань (всі в І триместрі), 4 загибелі плодів (3 в І триместрі, 1 – в ІІІ), 8 немовлят з вродженими вадами розвитку (в 7 випадках вплив препарату між 2 і 12 тижнями від першого дня останньої менструації). Вади включені до наведеного нижче аналізу.

Повідомляється про 38 жінок, які отримували або ципрофлоксацин (N=10) або норфлоксацин (N=28) в період вагітності (35 з них в І триместрі). Більшість (N=35) отримували лікування з приводу інфекцій сечової системи. При порівнянні з контрольною групою в групі вагітних з впливом фторхінолонів був значно вищий показник кесаревого розтину через дистрес плода, а новонароджені мали значно більшу вагу. Не виявлено різниці між групами щодо загального розвитку немовлят чи розвитку кістково-м’язової системи.

В статті 1995 року описано 7 вагітних з резистентним до багатьох препаратів черевним тифом, яких лікували ципрофлоксацином в ІІ та ІІІ триместрах. Всі жінки народили здорових дітей, які нормально розвивались у віці 5 років і не мали ознак ураження хрящової тканини. Автори також описали нормальний результат вагітності іншої жінки, лікованої ципрофлоксацином в І триместрі. Це немовля добре розвивалось у віці 6 місяців. Наступне повідомлення також про жінок з черевним тифом інформувало про 3 вагітних в ІІ – ІІІ триместрах, лікованих ципрофлоксацином. На момент повідомлення народилась здорова дитина, а дві вагітності нормально прогресували.

Спостереження щодо використання фторхінолонів в період вагітності проводилось Toronto Motherisk Program серед членів тератологічної служби OTIS (Organization of Teratology Information Services), результати повідомили у 1995 році. Результати вагітності доступні для 134 випадків, з яких у 68 приймався ципрофлоксацин, в 61 – норфлоксацин, у 5 – обидва ці препарати. Більшість вагітних (90%) отримували лікування в перші 13 тижнів вагітності. Вагітності з впливом фторхінолонів порівняли з відповідними контролями і не виявили різниці наступних показників: число народжених живими (87% проти 86%), переривання вагітності (3% проти 5%), самовільних переривань (10% проти 9%), аномальних результатів (7% проти 4%), кесаревого розтину (12% проти 22%), дистрес плода (15% проти 15%), набирання ваги при вагітності (15 кг проти 16 кг). Середня вага новонароджених з пренатальним впливом була на 162 грами більшою, ніж в контрольній групі, а вагітність тривала на 1 тиждень довше.

Повідомляється про 16-річну жінку, яка завагітніла через 1,5 років після комбінованої трансплантації печінки-нирки з приводу гіпероксалурії І типу. Жінку лікували імуносупресивними препаратами (преднізон 10 мг/день, циклоспорин 200 мг/день, азатіоприн 75 мг/день) та пеніциліном (500 мг/день) і ципрофлоксацином (250 мг/день) протягом вагітності. Шляхом кесаревого розтину на 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2860 грам, оцінкою за шкалою Апгар 4 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно.

У 1996 році опублікували інформацію про 6 вагітностей з впливом ципрофлоксацину в І триместрі. Народилось 5 здорових дітей (1 двійня), дві вагітності прогресували. Згідно з іншим повідомленням 1996 року не виявлено вроджених вад при 32 вагітностях з впливом фторхінолонів (9 – ципрофлоксацин, 13 – норфлоксацин, 10 – офлоксацин).

У 1997 році повідомили про вагітну жінку з ку-гярячкою (Coxiella burnetii), яку на 28 тижні лікували ципрофлоксацином протягом 3 тижнів. Оскільки симптоми хвороби не проходили, на 32 тижні проведено пологи шляхом кесаревого розтину, в результаті яких народилась здорова дівчинка. Не виявлено трансплацентарної передачі інфекції, яка може призводити до мертвонароджень та абортів у тварин і людини.

Проспективне дослідження від європейської мережі тератологічних служб (European Network of Teratology Information Services (ENTIS)) проаналізувало 549 вагітностей з впливом фторхінолонів, з них 70 – ципрофлоксацину. До аналізу включили дані інших 116 проспективних та 25 ретроспективних випадків впливу антибіотиків. Щодо 549 випадків: 509 отримували лікування в І триместрі, 22 – після І триместру, 18 – термін впливу невідомий. Середній термін вагітності народжених живими дітей становив 39,4 тижні, середня вага новонароджених – 3302 грами, ріст – 50,3 см, окружність голови – 34,9 см. Результати 549 вагітностей були наступними: 1) 415 народжених живими (390 з впливом в І триместрі), з них 356 доношені (1 двійня), 15 недоношені, 6 були малими для гестаційного віку (затримка внутрішньо-утробного розвитку, <10 перцентиля), у 20 діагностовано вроджені вади розвитку (19 з впливом в І триместі; 4,9% в групі з впливом в І триместрі), 18 дітей мали постнатальні розлади (не пов’язані ні з недоношеністю, ні з низькою вагою, ані з вродженими вадами). Інші 135 вагітностей: 56 самовільних переривань або завмерлих вагітностей (1 плід з мальформаціями) та 79 медичних абортів (4 плоди з мальформаціями). Інформація про всі 116 випадків проспективного спостереження з пренатальним впливом ципрофлоксацину були отримані з реєстру виробника. Серед них повідомлено наступні результати: 91 народжена живою дитина, з них 6 з вродженими вадами; 15 перервані (без вроджених вад); 10 спонтанних переривань (1 ембріон з акардією, відсутні дані про можливого близнюка). Таким чином, серед 666 випадків з відомим результатом у 32 (4,8%) ембріонів, плодів чи новонароджених зареєстровано вроджені вади розвитку. Автори дійшли висновку, що частота 4,8% не перевищує загально популяційного рівня. Аналіз 25 ретроспективних повідомлень про немовлят з вродженими вадами, які зазнали пренатального впливу фторхінолонів не виявив специфічного паттерну великих вроджених вад розвитку.

Вроджені вади у 10 немовлят, за якими спостерігали проспективно та у 8 з ретроспективним спостереженням – у всіх випадках вплив у І триместрі вагітності – були наступними:

• проспективно спостережувані (ENTIS): ангіома правої нижньої кінцівки; лівобічна дисплазія кульшового суглобу; трисомія (не уточнена, вагітність перервана);
• проспективно спостережувані (проспективний реєстр виробника): гіпоспадія; деформація вушної раковини, дисплазія кульшового суглобу; гіпоплазія мозочка, параліч окорухового нерву, затримка розвитку; крайня плоть у вигляді капюшона; ампутація правого передпліччя; гіпоспадія, двобічна пахвинна грижа; акардія (спонтанний аборт)
• ретроспективно спостережувані: знебарвлення зубів; гіпоплазія вушної раковини, відсутність зовнішнього слухового каналу; синдром Рубінштейна-Тейбі; аплазія стегна; комплекс/синдром стегнової, малогомілкової, ліктьової кістки (Femur–fibula–ulna complex (FFU-complex, Q 8); ектродактилія; вади серця, трахеї, стравоходу, уретри, анусу, жовчного міхура, хребта, гетеротопія слизової оболонки шлунку; вада серця.

Автори вищенаведеного дослідження дійшли висновку, що пренатальний вплив хінолінів не є показом до переривання вагітності, але цю групу антибактеріальних препаратів слід вважати протипоказаною в період вагітності, оскільки, зазвичай, більш безпечні альтернативи доступні. Виходячи зі своїх власних та раніше опублікованих даних вони в подальшому рекомендували сфокусувати наступні дослідження з цими препаратами на вадах із залученням передньої черевної стінки, сечостатевої системи і редукційні вади кінцівок. Але це дослідження не розглядало питання пошкодження хрящової тканини хінолонами і автори визнали необхідність подальших досліджень для з’ясування цієї потенційної токсичності для дітей з пренатальним впливом цих препаратів.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 132 новонароджених з впливом ципрофлоксацину в І триместрі. Всього зареєстровано 3 (2,3%) великі вроджені вади при 6 очікуваних. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом і вродженими вадами.

Проспективне мультицентрове дослідження 1998 року повідомило результати вагітностей 200 жінок з впливом фторхінолонів, в порівнянні з 200 жінками відповідної контрольної групи. Основну групу склали вагітні, які звернулись в одну з чотирьох тератологічних інформаційних служб через стурбованість у зв’язку з прийомом фторхінолонів. Нижче наводиться назва препарату, а в дужках кількість випадків і добова доза: ципрофлоксацин (N=105; 500-1000 мг), норфлоксацин (N=93; 400-800 мг), офлоксацин (N=2; 200-400 мг). Найчастішими показами для призначення лікування були інфекції сечової (69,4%) та респіраторної (24%) систем. Менша кількість народжених живими в групі з впливом фторхінолонів (173 проти 188, р=0,02) пояснюється більшою кількістю спонтанних абортів (18 проти 10) та індукованих абортів (9 проти 2). Не виявлено різниці між групами щодо частоти передчасних пологів, дистресу плода, методу проведення пологів, низької ваги новонароджених (< 2500 грам), ваги при народженні. Серед народжених живими, які зазнали впливу в період органогенезу великі вади діагностували у 3 з 133, а в контрольній групі – у 5 з 188. Це були наступні вроджені вади: в основній групі два випадки дефекту міжшлуночкової перетинки і один випадок відкритої артеріальної протоки, а в контрольній групі – два випадки дефекту міжшлуночкової перетинки, один дефект міжпередсердної перетинки із стенозом легеневої артерії, 1 гіпоспадія, 1 вивих стегна. Також не виявлено різниці між дітьми щодо розвитку великих моторних навичок (кістково-м’язова система: піднімання, сидіння, повзання, стояння, хода), визначених за шкалою Денвер (Denver Developmental Scale).

Когортне Данське дослідження оцінювало результати вагітностей в двох групах жінок, які отримали рецепти на фторхінолони в період вагітності, ті, які отримали в будь-якому терміні вагітності і ті, хто в І триместрі або за 30 днів до запліднення. Серед 87 жінок першої групи коефіцієнт поширеності передчасних пологів становив 1,4 (95% ДІ 0,6-3,2), 1 дитина народилась мертвою, жодна дитина не померла в перинатальному періоді. Серед 130 жінок другої групи коефіцієнт поширеності вроджених вад склав 0,7 (95% ДІ 0,3-2,0), рівень вад кісткової системи – 2,2 (95% ДІ 0,7-6,7). 4 вроджені вади були наступними: 3 вади кісткової системи (асиметричне закриття черепних швів (офлоксацин), додатковий палець (флероксацин), клишоногість (ципрофлоксацин). Хоча причинного зв’язку між вадами кісткової системи і фторхінолонами не було визначено, автори вважають, що наступні дослідження повинні бути спрямовані на пошук такої асоціації.

Ретроспективне когортне дослідження, яке використало дані Medicaid (Теннессі) охопило 30049 немовлят за період 1985-2000 років, опублікувало результати в 2009 році. Немовлят з впливом в І триместрі 4 антибіотиків, рекомендованих у випадку потенційних біотерористичних атак (ципрофлоксацин, амоксицилін, азитроміцин, доксициклін) порівняли з немовлятами без пренатального впливу будь-якого антибіотику. Еритроміцин було використано в якості позитивного контролю. 439 немовлят зазнали пренатального впливу ципрофлоксацину і жодного іншого антибіотику; в цій групі були наступні кількість випадків, рівень ризику, 95% ДІ: будь-яка вада (8; 0,64; 0,31-1,30), кардіальні вади (3; 0,70; 0,22–2,26), вади кістково-м’язової системи (0), сечостатевої системи (2; 0,80; 0,19–3,40), шлунково-кишкового тракту (2; 0,78; 0,18–3,48), центральної нервової системи (0) та орофаціальні (1; 1,72; 0,18–16,55). Автори дійшли висновку, що ці 4 антибіотики не стануть причиною підвищення частоти великих вроджених вад розвитку в загальному.

Німецьке проспективне дослідження, яке охопило жінок з впливом фторхінолонів в І триместрі, не виявило підвищення частоти великих вроджених вад у дітей жінок, які приймали ципрофлоксацин (8/336; 2,4%; 95% ДІ 1,0-4,6).

Дослідження, яке вивчало фармакокінетику ципрофлоксацину, охопило 20 вагітних жінок в терміні 19-25 тижнів (в середньому – 21,16 тижнів), яких скерували на переривання вагітності, оскільки у плодів діагностували β-таласемію. Перед перериванням жінки отримали ципрофлоксацину 200 мг внутрішньовенно кожні 12 годин. Концентрація в сироватці та амніотичній рідині визначалась одночасно на 4-й, 8-й і 12-й годинах після дози. Середня концентрація в сироватці в ці терміни становила 0,28, 0,09 і 0,01 мкг/мл, відповідно, а в амніотичній рідині – 0,12, 0,13 і 0,10 мкг/мл, відповідно. Співвідношення амніотична рідина:сироватка матері склало 0,43, 1,44 та 10,0, відповідно.

Застосування препарату під час вигодовування:

При появі препарату на ринку його не рекомендували призначати в період грудного вигодовування через потенційну артропатію, виходячи з даних від експериментальних тварин та значну токсичність у немовлят. При застосуванні деяких хінолонів при надмірному сонячному опроміненні/ультрафіолетовому відмічали фототоксичність. Наприклад, у мишей з хронічним впливом деяких хінолінів (наприклад, ломефлоксацину) та періодичном впливом ультрафіолетового опромінення відмічали добре диференційовані плоско клітинні карциноми шкіри, але досліджень карциногенності ципрофлоксацину в такий спосіб не проводилось.

Ципрофлоксацин проникає до грудного молока людини. 10 жінок в період лактації отримали 3 пероральні дози ципрофлоксацину – по 750 мг. Було зібрано одночасно 6 зразків сироватки і грудного молока через 2 та 24 години після третьої дози препарату. Середній пік в сироватці (2,06 мкг/мл) наступав через 2 години і неухильно знижувався до 0,02 мкг/мл через 24 години. Концентрація в молоці аналогічно досягала піку через 2 години (3,79 мкг/мл) і знижувалась через 24 години до 0,02 мкг/мл. Середнє співвідношення молоко:сироватка коливалось від 0,85 до 2,14 і було найвищим через 4 години після дози.

24-річна жінка через 17 днів після пологів отримала одноразово 500 мг препарату для лікування інфекції сечового тракту. В неї також була ниркова недостатність і вона пройшла гемодіаліз за 7 днів до призначення ципрофлоксацину. Рівень креатиніну та азоту сечовини в крові на момент введення дози становили 740 ммоль/л та 26,8 ммоль/л, відповідно. Зразки молока отримували через 4, 8, 12 і 16 годин. Концентрація ципрофлоксацину в ці терміни становила 9,1, 9,1, 9,1 і 6,0 мкмоль/л, відповідно (9,1 та 6,0 мкмоль/л – це приблизно 3,0 і 2,0 мкг/мл, відповідно). Виходячи з об’єму спожитого молока та концентрації, немовля може отримати дозу 1,331 мкмоль/л (в даному випадку немовля не годували грудним молоком).

У 1992 році повідомили про дівчинку віком 4 місяців на виключно грудному вигодовуванні 6 разів на добу. Мама отримувала одноразову нічну дозу (500 мг) протягом 10 днів перед отриманням одночасних зразків молока, сироватки матері і немовляти, приблизно через 11 годин після дози. У день отримання зразків грудне вигодовування відбувалось через 8 годин після материнської дози. Концентрація ципрофлоксацину в сироватці матері, грудному молоці, сироватці немовляти становила 0,21, 0,98 і <0,03 мкг/мл, відповідно. Автори підрахували дозу, яку отримало немовля – 0,92 мг/день (0,15 мг/кг/день). У дитини не відзначали несприятливих ефектів.

Інший випадок 1992 року повідомив про 2-місячну дівчинку з 1-денним анамнезом анорексії, лихоманки, неприємними зеленими випорожненнями. Дитину госпіталізували з діагнозом псевдомембранозного коліту. До цього дитина в перші 14 днів життя перебувала в лікарні з приводу некротизуючого ентероколіту, одужавши знаходилась дома останній місяць. В стулі немовляти виявили токсин Clostridium difficile. Після лівобічної колектомії та 7-денного курсу перорального ванкоміцину дитину виписали додому. Було з’ясовано, що мама дитини самостійно призначила собі ципрофлоксацин (доза невідома) і приймала його протягом 6 днів перед другою госпіталізацією дитини. Вважається, що причиною псевдомембранозного коліту в дитини став ципрофлоксацин, отриманий з грудним молоком.

Згідно з данмих виробника пік концентрації препарату в грудному молоці наступав приблизно через 4 години після дози і був на рівні показника в сироватці (1990 рік). Рівень препарату був нижчим за межу визначення через 36-48 годин після дози. Виходячи з цих даних виробник рекомендує грудне вигодовування через 48 годин після дози.

Доступно повідомлення про спостереження за немовлятами, яких лікували ципрофлоксацином з приводу важкої інфекції, спричиненої Klebsiella pneumoniae. У 2 з 5 дітей виявили зеленуватого кольору зуби при прорізуванні. Забарвлення зубів було рівномірним з декальцифікацією шийки. Дослідники не змогли визначити причину такого стану. Інших повідомлень про такі зміни немає, тому клінічне значення цих знахідок щодо впливу фторхінолонів на немовля з грудним молоком залишається невідомим.

Щодо повідомлення про токсичний вплив на немовля на грудному вигодовуванні, що вважали спричиненим ципрофлоксацином, то цей факт не є зовсім зрозумілим через попередній медичний анамнез дитини та невідому дозу ципрофлоксацину, прийняту мамою. Дані обмежені, але кількість ципрофлоксацину, яка проникає до грудного молока не представляє істотного ризику для дитини, особливо якщо утримуватись після дози кілька годин. Короткі курси терапії у матері, ймовірно, є сумісними з грудним вигодовуванням.

У 2001 році американська академія педіатрії без посилання на вищенаведений випадок потенційного токсичного впливу, індукованого препаратом, класифікувала його як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (жінок та чоловіків): 

Ципрофлоксацин ефективно проникає через тканини жіночих статевих органів та простати. У самців мишей ципрофлоксацин призводив до пошкодження ДНК сперматозоїдів та аномалій хроматину і зниження рівня запліднення. Згідно з інструкцією до препарату тест на індукцію домінантних летальних мутацій був негативним у мишей. У щурів пероральні дози до 0,7 від найвищої рекомендованої терапевтичної дози, виходячи з площі поверхні тіла, не порушували фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 31.05.2020 р.:
Н.В. Камуть, лікар-педіатр, асистент кафедри педіатрії і неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.06.2020 р.