ЕРГОТАМІН

Назва англійською мовою:  ergotamine.

Це природний алкалоїд пурпурових (маткових) ріжок (споринні). Ерготизм – це отруєння  внаслідок вживання в їжу  алкалоїдів пурпурових (маткових) ріжок, гриба, що паразитує на житі.

Група/призначення: симпатолітик.

Альтернативні назви / синоніми: ергомар, ергостат.

Комбінований препарат: номігрен босналек (ерготаміну тартрат, меклоксаміну цитрат, камілофіну гідрохлорид, кофеїн, пропіфеназон).

Діюча речовина: ерготаміну тартрат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Малі спорадичні дози ерготаміну з приводу мігрені не є фетотоксиними або тератогенними, але можливе виникнення ідіосинкразії, небезпечної для плода. Вищі дози або часті прийоми можуть призвести до токсичного впливу на плід або тератогенних наслідків, ймовірно, за рахунок судинних порушень у матері або/та плода. Виходячи з одного повідомлення комбінація ерготаміну, кофеїну та пропранололу може становити додатковий ризик. Таким чином, через не визначеність ризику, а також через окситоцидні властивості ерготамін протипоказаний в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ерготамін не є тератогеном для тварин. Однак, у вагітних мишей, щурів та кролів дози, які порушували набирання ваги матерями,  були фітотоксичними, спричиняючи зростання частоти пренатальної загибелі та затримки росту плодів. Ймовірним механізмом цих наслідків є порушення кровопостачання матки та плаценти. В іншому дослідженні  загибель вагітних  щурів пояснили цією ж причиною. При годуванні вагітних овець ерготаміном в дозі 0,25% спричиняло виражений ерготизм (отруєння), загибель плодів, аборти.

Інформація щодо впливу на плід:

Ерготамін призначається для попередження або лікування судинного головного болю, такого  як мігрень. Про окситоцидні властивості ерготаміну відомо з 1900 років, але, оскільки препарат призводить до тривалого та значного підвищення тонусу матки, що, в свою чергу, спричиняє гіпоксію плода, він не призначається з цією ціллю. Напівсинтетичне похідне – дигідроерготамін – з цієї причини не використовується у вагітних. Ерготамін в невеликій кількості проникає через плаценту до плода.

Більшість експертів вважають, що ерготамін є протипоказаним в період вагітності або що його слід використовувати тільки дуже помірно та з обережністю саме через окситоцидні властивості.  На щастя, напади мігрені зменшуються у вагітних і, таким чином, зменшується потреба у прийомі ерготаміну.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, серед яких 25 зазнали впливу ерготаміну в І триместрі. Виявлено 2 дітей з вродженими вадами, а ця кількість замала для висновків.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 59 новонароджених з впливом ерготаміну в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Всього зареєстровано 9 (15,3%) великих вроджених вад при 2 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, серед яких  виявлено 1 полідактилію, 1 гіпоспадія, 1 кардіоваскулярна вада. Загальна частота вад може припускати асоціацію, проте інші фактори, так як захворювання матерів, вживання інших препаратів, випадковість не можна виключити.

Ретроспективне дослідження, опубліковане у 1978 році оцінювало репродуктивні результати у жінок, які звертались в клініки для лікування мігрені. Було охоплено 777 жінок, які звернулись вперше. Контрольну групу сформували з 182 дружин нових пацієнтів-чоловіків клініки. Серед жінок з мігренню 450 (58%) були вагітними – проти 136 (75%) жінок без мігрені. Різниця у відсотках вагітних виникла тому, що всі жінки з контрольної групи були заміжні, в той час, як цей статус у жінок основної групи був невідомим. Частота, принаймні, 1 аборту чи мертвонародження склала 27% проти 29%, включно з втратами І триместру, наявність токсемії – по 18% в обох групах. Загальна кількість вагітностей склала 1142 в основній групі та 342 в контрольній, середня кількість вагітностей на жінку – 2,54 проти 2,51 відповідно. В основній групі було 924 (81%) народжених живими, а у контрольній – 277 (81%) також. Серед народжених живими виявлено 31 (3,4%) випадок вроджених вад в основній групі та 11 (4,0%) в контрольній. Великі вади діагностовано у 20 дітей (2,2%) жінок з мігренню та 7 (2,5%) в контрольній групі – подібні показникам, які спостерігали в географічній зоні розміщення клініки.  Більше того, частота вад була аналогічна очікуваній в цій популяції. Через ретроспективний характер дослідники не змогли задокументувати достовірну історію прийому препарату, 70,8% жінок з мігренню зазначили, що в минулому приймали ерготамін. Автори дійшли висновку, що вплив ерготаміну в період вагітності, особливо на ранніх стадіях був високо ймовірним і що використання ерготаміну та інших препаратів очевидно не було тератогенним. На противагу вищенаведеному дослідженню 6 повідомлень описали несприятливі для плода результати, пов’язані з ерготаміном. Немовля, яке померло у віці 4 тижнів життя, народилось на 24 тижні вагітності з великою нерівною масою замість зовнішніх геніталій, без анального отвору, малою полікістозною лівою ниркою. Цю масу утворювали два окремі мішки, один з яких нагадував сечовий міхур з двома сечоводами і піхвовим отвором, а інший містив кишечник, лівий яєчник, матку, праву нирку. Мати дитини вживала ерготамін інгаляційно один чи два рази на тиждень протягом перших 8 тижнів вагітності з приводу мігрені. Інгалятор видає 0,36 мг ерготаміну на вдих/інгаляцію, а жінка отримала 2 або 3 вдихи під час кожного нападу болю – загальна доза 0,72-1,08 мг один або два рази на тиждень. Жінка також палила близько 10 сигарет в день. Новонароджена дівчинка з множинними вродженими вадами розвитку народилась у мами, яка вживала ерготамінвмісну формулу, кофеїн, беладонну та пентобарбітал протягом 2-го місяця вагітності з приводу мігрені. До повідомлення включили два інші подібні випадки, при яких вагітні не приймали препарати ерготаміну, вроджені вади включали гідроцефалію, агенезію крижів або куприка, гіпоплазію пальців і м’язів, контрактури суглобів, короткий зріст, коротку промежину, пілонідальний синус. Через подібність випадків, на думку авторів, це міг бути новий синдром, який вони назвали цереброартродигітальним (cerebroarthrodigital syndrome), основною патогенетичною причиною якого є дисплазія нервової трубки-нервового гребеня.  Хоча дослідники не встановили причину, вони вирішили, що нею міг бути вплив зовнішнього чинника, такого як ерготамін, або генетична причина.

Повідомлення 1983 року описало 27-річну жінку, яка страждала мігренню і приймала до 8 таблеток на день препаратів з вмістом 1 мг ерготаміну тартрату та 100 мг кофеїну протягом 6 вагітностей. Перша вагітність закінчилась народженням дівчинки вагою 2200 грам,  надалі ріст коливався в межах 3-го та 10-го перцентилів, були присутні  енурез і поліноз.  2-га, 4-та, 5-та і 6-та вагітності закінчились спонтанними абортами, а від 3-ї вагітності народився хлопчик на 35-му тижні вагітності, вагою 1892 грами, ростом 43 см – 20-й перцентиль для гестаційного віку. Дитина померла на 25-й день життя, маючи хворобу гіалінових мембран та після двох оперативних втручань з приводу атрезії тонкого кишечника. Аутопсія продемонструвала короткий тонкий кишечник з ділянками неповного або відсутнього м’язового шару навколо кишки. Дослідники не могли виключити спадковий характер аномалії, але вважали,що найбільш ймовірною причиною був дизруптивний судинний механізм, який призводив до порушення кровопостачання через верхню брижову артерію.

Повідомляється про спробу суїциду 17-річної жінки на 35-му тижні вагітності, яка одномоментно прийняла 10 таблеток ерготаміну (20 мг). Через 5 годин частота серцевих скорочень плода становила 165 ударів на хвилину. Скорочення матки були помірними, частими з невеликим розслабленням між скороченням. Плід загинув через 8,5 годин, тобто через 13,5 годин після прийому ерготаміну. Найімовірнішою причиною було порушення перфузії плаценти внаслідок скорочення матки, що призвело до гіпоксії плода.  Автори не могли виключити два інші можливі механізми: спазм артерій, який знижує артеріальну перфузію матки та зміну периферичного опору  і венозне повернення, що призводить до ішемію міокарда плода.

Доступне повідомлення 1988 року про результат вагітності, ускладненої важкими нападами мігрені. Жінка приймала різноманітні препарати, включно з ректальними супозиторіями у кількості 1-4 на тиждень в терміні 14 тижнів вагітності, які містили ерготамін (2 мг), беладону (0,25 мг), кофеїн (100 мг), фенобарбітал (60 мг). Також приймались інші препарати (в дужках вказується частота прийому та термін вагітності): пропанол (40 мг двічі на добу; 0-20 тижнів вагітності); ацетамінофен/кодеїн 325 мг/8 мг; 6-20/день; 0-16 тижнів); дименгідринат (75 мг; 0-3 на тиждень; 0-12 тижнів). Народилась доношена дівчинка в тазовому передлежанні вагою 2860 грам, ростом 46 см. Діагностували мікроцефалію, параплегію, недорозвиток та гіпотонію нижніх кінцівок, відсутність анального, колінного та гомілковостопного рефлексів, повну відсутність чутливості до колін та частково до стегон. Такі ознаки свідчать про дефект на рівні верхнього поперекового відділу хребта. Також виявлено вивих стегон та виражену клишоногість. Комп’ютерна томографія головного мозку ідентифікувала зменшення розміру,  лісенцефалію, примітивну сільвієву борозну, вентрикуломегалію. Такі знахідки сумісні із зупинкою розвитку на 10-13 тижнях вагітності. Автори дійшли висновку, що найбільш ймовірною причиною були судинні порушення, а комбінація ерготаміну, кофеїну, пропранололу могла потенціювати звуження судин.

У 1989 році наведено проспективні та ретроспективні дані Угорського наглядового дослідження випадок-контроль (Hungarian Case–Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1986 років. В контрольній групі (здорові діти, але також і діти з синдромом Дауна) 0,11% (18 з 16477) зазнали пренатального впливу ерготаміну, в основній групі дітей з вродженими вадами – 1,14% (13 з 9460) зазнали впливу препарату. В основній групі виявлено 4 випадки вад із залученням нервової трубки і жодного в контрольній (р<0,01), що, на думку авторів, потребує подальшого дослідження.

Дівчинка із дизиготної двійні, менша за сибса, народилась на 32-му тижні вагітності. В дитини діагностували параплегію та множинний артрогрипоз, що визнали результатом пологової травми хребта. У матері дитини спостерігали важку реакцію (виражену нудоту, запаморочення, що вимагало постільного режиму протягом 3 днів) після прийому однієї ректальної супозиторії з вмістом ерготаміну, кофеїну, беладони,  буталбіталу на 4,5 місяці вагітності. Автори без особливих підстав вирішили, що ерготамін спричинив спазм мозкової артерії плода, що призвело до ішемії спинного мозку і втрати нейронів.

Випадкове використання на 38-му тижні вагітності ректальної супозиторії з вмістом ерготаміну (2 мг) та кофеїну (100 мг) жінкою з непротеїнуричною гіпертензією призвело до раптового дистресу плода з потребою в ургентному кесаревому розтині. Народилась дівчинка із затримкою розвитку вагою 2660 грам, оцінкою за шкалою Апгар 4 та 8 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно. Акушер-гінеколог, який не знав про введення препаратів, відзначив незвично малу крововтрату (100 мл) під час проведення процедури. У віці 10 років дитина почувалась добре.

Огляд 1995 року аналізував тератогенність ерготаміну. Оскільки більшість повідомлень пов’язали несприятливі результати вагітностей з ураженням судин, а токсичність ерготаміну асоціюється зі спазмом судин, автор рекомендував уникати використання ерготаміну протягом всієї вагітності. Однак, вважається, що використання малих відповідних доз не пов’язане з потенційною тератогенністю, тобто, ерготамін демонструє тератогенність тільки на фоні вищих доз або у випадку ідіосинкразії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ерготамін проникає до грудного молока, проте кількісної оцінки не має. Дослідження 1934 року повідомило, що 90% немовлят на грудному вигодовуванні, матері яких лікували мігрень, мали симптоми ерготизму. Через виявлені цим дослідженням блювання, діарею, конвульсії американська академія педіатрії класифікувала ерготамін як препарат, який асоціюється з істотним  впливом на немовлят і який слід призначати з обережністю. Більше того, ерготамін відноситься до того ж хімічного класу, що й бромокриптин, який призначають для пригнічення лактації. Хоча не має інформації про вплив ерготаміну на лактацію, алкалоїди ріжків можуть впливати на неї шляхом пригнічення секреції пролактину у матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501333/.

Адаптовано 28.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.12.2021 р.