ІЗОФЛУРАН

Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать: енфлуран, галотан,  метоксифлуран, севофлуран, десфлуран. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: форан.

Діюча речовина: ізофлуран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Ізофлуран не був тератогенним в трьох видів тварин на фоні доз, які не чинили токсичного впливу на материнський організм. Відсутні повідомлення про використання на ранніх термінах вагітності. Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Ізофлуран призначається безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Потенційна репродуктивна токсичність (спонтанні аборти та неплідність) при професійному впливі ізофлурану не вивчалась, але викликає стурбованість, виходячи з концентрації, виявленої одним дослідженням. Надалі в цьому дослідженні визначався професійний вплив закису азоту і було з’ясовано, що медпрацівники зазнавали впливу закису азоту та інших анестетиків одночасно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При репродуктивних дослідженнях самцям та самкам щурів призначали ізофлуран в середній концентрації 1,6 %  протягом 5 днів до 15 дня перед паруванням. При цьому не відзначали несприятливого впливу на процес парування та рівень плідності. Аналогічно проводилось тестування щодо структурних вад розвитку у вагітних щурів та кролів. Три групи щурів отримували в середньому 1,6-1,7% препарату з 5-денним інтервалом в період між 1 та 15 днями вагітності, а три групи кролів – 2,3% з 4-5-денними інтервалами між 6 та 18 днями вагітності. Не виявлено вроджених вад, пов’язаних з таким впливом в жодного виду тварин. В третій частині дослідження вагітні щури зазнали впливу ізофлурану в дозі 1,74% протягом 1-ї години на 15-20 гестаційні дні. Відзначали зниження надбавки ваги у матерів та виживання плодів.

Репродуктивне дослідження у мишей використало 3 рівні доз ізофлурану: слідову (0,006%), субанестетичну (0,06%), легку анестетичну (0,6%). При двох нижчих концентраціях, призначених на 4 години в день на 6-15 дні вагітності, не спостерігали несприятливого впливу на матір чи плід. Однак, легка анестетична доза, введена аналогічно, призводила до істотного зниження приросту ваги матері; токсичність для плода включала зменшення ваги плодів, зменшення осифікації плодів, мінімальний гідронефроз, збільшення кавітації тазу. Окрім того частота розщілини піднебіння також була вищою (12,1% проти 0,75% в контрольній групі). Частота розщілини була вищою також за визначену при попередніх експериментах з галотаном (1,2%) або енфлураном (1,9%).

Друге дослідження цих же авторів порівнювало вплив на вагітних щурів загальних анестетиків. Це були наступні препарати (в дужках доза): закис азоту (75%; 0,55 МАК), енфлуран (1,65%; 0,75 МАК), галотан (0,8%; 0,75 МАК), ізофлуран (1,05%; 0,75 МАК). МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. Кожний препарат призначався на 6 годин послідовно 3 дні в одному з 3 наступних періодів вагітності: 8-10 дні, 11-13 або 14-16 дні. При порівнянні з контрольною групою спостерігали істотне зменшення надбавки ваги матерями в трьох групах (закис азоту, ізофлуран, енфлуран) після випливу на 14-16 дні. Такий вплив призводив до істотного зменшення ваги плодів у всіх 4 групах, а при впливі на 8-10 дні – в 3 групах (крім закису азоту). Вплив закису азоту на 14-16 дні спричиняв істотне (трикратне) зростання рівня резорбції та втрати плодів. Однак, в жодній з груп не спостерігали малих та великих вроджених вад розвитку.

Швейцарське дослідження з морськими свинками повідомило, що одноразовий короткий вплив ізофлурану на піці синаптогенезу індукує апоптоз нейронів головного мозку.

Призначення ізофлурану вагітним вівцям асоціювалось з ацидозом плода та зниженням серцевого індексу плода з 391 мл/кг/хвилину до 292 мл/кг/хвилину.

Повідомляється про призначення 3 анестетиків (ізофлурану, галотану, метоксифлурану) вагітним (перед пологами) та не вагітним вівцям для вимог до застосування інгаляційних анестетиків. МАК була зниженою на 40%, 25% та 32%, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Тератогенність ізофлурану, енфлурану, севофлурану оцінювали  за впливом кожного на проліферацію та диференціацію клітин в G₁-фазі клітинного циклу. Теоретично вважається, що нормальний розвиток в період ембріогенезу, органогенезу, гістогенезу залежить від проліфераційних та диференціальних процесів міграції клітин. Так, до прикладу, вальпроєва кислота, відомий тератоген для людини, є потенційним інгібітором G₁-фази in vitro при концентрації, вдвічі нижчій за терапевтичну концентрацію в плазмі. При концентрації анестетиків, вдвічі меншій за МАК, антипроліферативна ефективність 3 препаратів була наступною: ізофлуран = енфлуран > севофлуран. Автори дійшли висновку, що ці три препарати не мають специфічних для вальпроату властивостей, що проявляються in vitro.

Дослідження 1994 року порівнювало МАК у вагітних в терміні 8-12 тижнів (всі переривали вагітність) з жінками після гінекологічного втручанням. МАК була знижена на 28% в порівнянні з невагітними жінками (середня концентрація 0,775% проти 1,075%, відповідно).

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага ізофлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення. За згодою дослідники продемонстрували швидке поглинання ізофлурану плодом.

Повідомлення 1991 року описало дві процедури трансплантації печінки з інтервалом в 3 дні жінці в терміні 21 тижня вагітності. Єдиним використаним інгаляційним анестетиком був ізофлуран, хоча інші препарати також призначались протягом 24,4 годин анестезії. Шляхом кесеревого розтину народилась здорова дитина.

Субанестетичні дози ізофлурану використовуються для анестезії в пологах. Дослідження 1985 року порівнювало ізофлуран (0,75% в кисню) з 50% закису азоту в кисні, які були призначені 32 жінкам рандомізовано. Використання ізофлурану призводило до кращого анестетичного ефекту, але підвищувало сонливість. Стан новонароджених не вказувався. Дослідження 1989 року використало ізофлуран (0,2-0,7%) або 30-60% закис азоту (по 30 пацієнток в кожній групі) для анестезії в пологах. Щодо новонароджених в обох групах: 7% пригнічених – оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині  5-7 балів, але на 5-й хвилині – 8-10 балів. Також не виявлено різниці неонатальної поведінки, визначеної за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годині життя. У матерів ізофлуранової групи була вища концентрація фтору в сечі на 12-24 годинах після пологів в порівнянні з групою закису азоту (36,5 проти 23,6 мкмол/л), але рівень фтору в крові був однаковим в обох групах (<5,6 мкмол/л). Рівень фтору в сечі новонароджених також був однаковим (<5,6 мкмол/л).

У 1993 році 17 жінок в пологах отримали альтернативні дози 0,2% ізофлурану та 50% оксиду кисню або тільки закис азоту, з інтервалом в 1 годину, всього 3 години. Значно кращу анестезію отримували на фоні ізофлурану. Прогресуючу сонливість відзначали після 3 годин, але вона не вважалась клінічно значимою. Всі діти народились у вагінальних пологах, у всіх оцінка за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах становила 8-10 балів. Нейроповедінкова оцінка не проводилась.

Ізофлуран призначається для анестезії при кесаревому розтині. Як і при вагінальних пологах ступінь пригнічення новонароджених оцінювалась за шкалою Апгар на 1-й хвилині до 7 балів або за NACS до 35 балів на 2-й та 24-й годинах життя. Невелике дослідження 1983 року порівнювало стан новонароджених у 4 групах (по 10 в кожній), народжених жінками, які отримували для анестезії при кесаревому розтині наступні препарати: 50% закису азоту та 50% кисню самостійно або в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, або 0,75% ізофлурану. В одного новонародженого з групи енфлурану оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині становила <7, а у всіх інших – ≥7 на 5-й хвилині. Не спостерігали істотної різниці між групами при нейроповедінковому оцінюванні на 2-4-й годині після пологів або при аналізі газового складу крові матері та пуповинної в пологах.

Дослідження 1977 року (in vitro) продемонструвало статистично значимий депресивний ефект ізофлурану на міометрій при та поза вагітністю. Три анестетики (ізофлуран, енфлуран, галотан) вивчались в 3 концентраціях (0,5, 1,0 та 1,5 МАК). Ступінь пригнічення залежала від дози кожного препарату і була однаковою. Інше дослідження також продемонструвало залежний від дози релаксуючий ефект ізофлурану (0,5%, 1,0%, 1,5%) на ізольовані м’язи вагітної матки людини. Всі дози спричиняли істотне зниження активності матки, але окситоцин в клінічній дозі знімав вплив анестетика. В другому дослідженні суб’єктивна оцінка крововтрати та релаксації матки була нижчою для ізофлурану в порівнянні з галотаном.

Дослідження 1998 року оцінювало вплив на 9 медичних сестер відділення реанімації видихуваного ізофлурану та десфлурану з порівнянням з рекомендованими межами національного інституту професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH). А ця межа для летючих анестетиків (без супутнього впливу закису азоту) становить максимум 2 ppm (частин на мільйон, parts  per million), хоча не прийнята адміністрацією професійної безпеки та здоров’я. Більш того, ця межа є суперечливою і деякими вважається безпідставно низькою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча ізофлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження знаходиться на грудному вигодовуванні, не описаний. Ймовірно, ізофлуран виводиться з молозивом та молоком, що припускається за наявністю його в крові матері та виходячи з молекулярної ваги, але вплив на немовля такої кількості невідомий. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.