ЗАКИС АЗОТУ

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Це газ з довгою історією використання в медицині та стоматології.

Покази: інгаляційний наркоз.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: закис азоту.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини та експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але вплив на них тривав довше, а дози були вищими, ніж звичайні для людини. Для плодів тварин  закис азоту є ембріо- та фетотоксичним з тривалими наслідками. Щодо людини, то інформація не є настільки чіткою. Більшість даних про спонтанні аборти, неплідність, зниження ваги новонароджених спирається на результати анкетування. Всі ці повідомлення були ретроспективними, визначали вплив закису азоту в операційних приміщеннях та стоматологічних клініках, а не на конкретну людину, без врахування  конкретної величини впливу та типу анестетика. Більше того, ці дослідження не завжди враховували інші фактори (наявність або відсутність сучасного обладнання, вік матері, паління, прийом інших медикаментів) і розцінювали вплив закису азоту виключно на основі найменування посади працівника. Не зважаючи на це, підвищений ризик самовільного переривання вагітності та неплідності при тривалому впливі закису азоту таки існує, але доза та величина ризику потребують подальших досліджень. Більше того, загальна анестезія в І та ІІ триместрах асоціюється зі зменшенням ваги новонароджених, але причина цього не встановлена. Щодо вроджених вад розвитку: доступні дані не свідчать про підвищений ризик структурних аномалій при одноразовому або тривалому впливі закису азоту. Хоча закис азоту є найчастіше використовуваним анестетиком, він ніколи не призначається самостійно, а тільки в комбінації з іншими препаратами. Тому найбезпечнішим рішенням є проводити планові хірургічні втручання поза періодом вагітності або, як мінімум, після закінчення періоду органогенезу. Також відомо про професійний вплив на жінок, які працюють в операційних приміщеннях – це вплив відпрацьованого анестетичного газу (waste anesthetic gas (WAG). Останні дослідження продемонстрували, що діти жінок з професійним впливом можуть мати нейророзвитковий дефіцит. Тому є потреба у проведенні досліджень для з’ясування нейротоксичності пренатального впливу закису азоту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження 1967 року вивчало вплив 45-50% закису азоту на вагітних щурів на 2, 4, 6 дні, починаючи з 8 дня вагітності. При порівнянні з контрольною групою виявлено залежне від дози підвищення частоти загибелі ембріонів та резорбції, затримки розвитку, скелетних мальформацій (хребці та ребра); співвідношення по статі (самець : самка) у плодів, що вижили буле зменшеним. Резорбція та загибель плодів були істотно вищими у щурів з впливом закису азоту 0,1% або 1,5% в суміші з киснем, який тривав протягом 8-24 годин на день в середині вагітності. Нижча концентрація (0,01%) не впливала на частоту резорбції, але підвищувала число загиблих плодів.

Дослідження 1978 року не виявило тератогенного впливу, зміни співвідношення за статтю у плодів, які вижили, підвищення частоти втрати плодів у вагітних щурів з впливом по 8 годин на день протягом вагітності закису азоту (1%, 10%, 50%) або закису азоту (10%) разом з галотаном (0,16%). Однак, у всіх 4 групах з впливом закису азоту відзначали затримку розвитку плодів. Вплив на вагітних щурів 50% закису азоту по 25 хвилин на день три послідовні дні в середині вагітності підвищував рівень загибелі плодів, але не впливав на їх розвиток. Інше дослідження повідомляє про вплив на вагітних щурів закису азоту самостійно (0,005% або 0,05%) або суміші закису азоту (0,05%) та галотану (0,001%) по 7 годин на день протягом 15 днів вагітності. При цьому не спостерігали несприятливого впливу на ембріон чи плід.

Постійний вплив на вагітних щурів закису азоту (0,5%) від 1 до 19 дня вагітності призводив до істотного підвищення частоти резорбції, затримки розвитку плодів, скелетних аномалій, зменшення співвідношення самець : самка у плодів, що вижили. У продовження цього дослідження визначали порогову дозу, яка призводила до таких наслідків, використовуючи концентрацію 0%, 0,1%, 0,05% та 0,025%. Тільки у тварин з впливом концентрації 0,1% продемонстровано підвищення частоти резорбції та затримки розвитку плодів. Ця ж група дослідників повідомила про третє дослідження з впливом на вагітних щурів з перервами (6 годин/день, 5 днів/тиждень) закису азоту 0%, 0,025%, 0,05%, 0,1% та 0,5% протягом вагітності. Зазначено істотне зменшення розмірів потомства на фоні тільки найвищої концентрації, але в жодній з груп не спостерігали скелетних деформацій чи резорбції плодів.

Повідомляється про вплив на вагітних хом’яків закису азоту (70-95%) в суміші з киснем протягом 24 годин в період органогенезу. Підвищення рівня загибелі плодів відзначали тільки на фоні концентрації 90-95%, але не можна виключити індуковану гіпоксією смертність. Невелика, але істотна кількість плодів мала вроджені вади: розщілину піднебіння, дефекти кінцівок, кили кишківника, набряк плода), але при цьому не спостерігали залежності від дози. У 1974 році повідомили про вплив на вагітних хом’яків комбінації закису азоту (60%) та галотану (0,6%) протягом 3 годин на день на 9-й, 10-й або 11-й гестаційні дні. Не виявлено зміни співвідношення по статі серед плодів, що вижили. При порівнянні з контрольною групою тварин рівень резорбції зростав при впливі на 11-й день, а зменшення ваги плодів – на 10-й та 11-й дні.

Дослідження 1980 року вивчало вплив на вагітних щурів закису азоту (70%-75%) або ксенону (70%-75%) протягом 24 годин на 9-й гестаційний день. При порівнянні з контрольною групою та групою з впливом ксенону в групі закису азоту відзначали істотне підвищення частоти резорбції та вроджених вад розвитку плодів (затримку розвитку скелету, зрощені ребра, енцефалоцеле, гідроцефалію, анофтальмію, мікрофтальмію, гастрошизис, гонадальну агенезію). Такий самий експеримент повторила інша група дослідників, використавши 4 різні концентрації закису оксиду: 0,75%, 7,5%, 25%, 75%. Поріг токсичності визначено при концентрації >25%, тому що тільки у тварин з впливом 75% концентрації спостерігали істотне підвищення частоти великих та малих вроджених вад розвитку. Однак, всі рівні концентрації призводили до значного підвищення малих варіацій із залученням ребер та грудини.

Інше дослідження цієї ж групи вчених порівнювало вплив закису азоту на вагітних щурів з впливом 3 інших анестетиків (ізофлуран, галотан, енфлуран). Доза закису азоту становила 75% (0,55 МАК). МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. Кожний препарат призначався на 6 годин послідовно 3 дні в одному з 3 наступних періодів вагітності: 8-10 дні, 11-13 або 14-16 дні. При порівнянні з контрольною групою спостерігали істотне зменшення надбавки ваги матерями в трьох групах (закис азоту, ізофлуран, енфлуран) після випливу на 14-16 дні. Такий вплив призводив до істотного зменшення ваги плодів у всіх 4 групах, а при впливі на 8-10 дні – в 3 групах (крім закису азоту). Вплив закису азоту на 14-16 дні спричиняв істотне (трикратне) зростання рівня резорбції та втрати плодів. Однак, в жодній з груп не спостерігали малих та великих вроджених вад розвитку.

Не виявлено ознак репродуктивної токсичності у мишей з впливом закису азоту (0,5%, 5%, 50%) протягом 4 годин на день на 6-15 дні вагітності. В аналогічному експерименті вплив на самців мишей протягом 9 тижнів не впливав на фертильність. Виходячи з попередніх даних автори дійшли висновку щодо репродуктивної токсичності анестетиків у порядку зменшення: галотан > енфлуран > метоксифлуран > закис азоту. Дослідження 1990 року інформує, що короткий вплив на двоклітинний пре-імплантаційний ембріон миші закису азоту/кисню (60%/40%) призводить до зриву наступного поділу ембріону та розвитку бластоцисти.

Дослідження 1989 року визначило найбільш чутливий період тератогенного впливу закису азоту на ембріон щурів. Вагітні тварини зазнали впливу 60% закису азоту протягом 24 годин щодня в терміні 6-12 днів вагітності. Не виявлено різниці між 7 групами в кількості народжених живими, у вазі та співвідношенні статей плодів. Однак, при порівнянні з тваринами контрольної групи відзначили істотне підвищення середнього відсотку резорбції від кількості потомства та числа резорбцій при впливі на 8 і 11 дні. Частота великих скелетних аномалій (ребра та хребці) зростала тільки у випадку впливу на 9 день, але малих скелетних дефектів – на 8 та 9. Частота правобічної аортальної дуги та лівобічної пупкової артерії – дефектів, показових відносно порушення латеральності –  зростала при пренатальному впливі на 8 день, а гідроцефалії – на 9 день гестації.

Дослідження 1986 року на мишах перевіряло гіпотезу щодо пошкодження головного мозку, що розвивається та поведінкових порушень при пренатальному впливі закису азоту (75% з 25% кисню протягом 6 годин на 14 день вагітності) або постнатального впливу (аналогічна суміш протягом 4 годин на 2 постнатальний день). При порівнянні з контрольними тваринами потомство (від 6 постнатального дня до 6 місяців життя) з пренатальним або постнатальним впливом демонструвало різні відхилення в поведінці, включно з моторним розвитком перед відлученням та загальною активністю. По досягненню дорослого віку відмічено істотні морфологічні зміни головного мозку. Дослідження 1986 року у щурів також виявило, що пренатальний вплив призводив до постійного порушення спонтанної рухової імпульсації головного мозку, причому частіше у самок. При використанні трошки іншого протоколу у щурів ці ж вчені спостерігали тонкі відмінності з контролями у показниках росту на 14 та 21 дні та зниження рефлексів, що вказує на порушення нормального розвитку. У четвертому дослідженні на мишей впливали  закисом азоту в період органогенезу і спостерігали зниження «акустичної реакції переляку» (startle reflex) на 60 та 95 дні життя.

Наслідки впливу закису азоту на нервові закінчення (конуси), що розвиваються і знаходяться в передньому мозку новонароджених щуренят описали у 1993 році. Дитинчата зазнали впливу 3 концентрацій закису азоту (25%, 50%, 75%) за 6-годинний період  на 1 постнатальний день. Виявлено залежну від дози активність ферменту конусу росту (протеїнкінази С; protein kinase C), причому найнижча концентрація не впливала на активність ферменту. Однак, концентрація 75% знижувала активність до 63%. Доза 50% також знижувала активність протеїнкінази С, але менше. На думку авторів, зниження активності ферменту може асоціюватись з довготривалими морфологічними або поведінковими неврологічними порушеннями у дитинчат.

Вплив препарату на фертильність у щурів описали у 1990 році. На дорослих незайманих самок впливали газом протягом 4-денних овуляторних циклів. Закис азоту порушував продукцію гонадотропін-рилізинг гормону в гіпоталамусі, що призводило до гальмування його вивільнення і тому, овуляції.

Припускається, що токсичний вплив закису азоту на розвиток в експериментальних тварин пов’язаний з пригніченням синтезу тимідину та/або метіоніну. В клітинах людини закис азоту порушує дію вітаміну В₁₂, важливого для синтезу ДНК. Однак, є докази того, що одночасне призначення ізофлурану захищає від тератогенності закису азоту у щурів, що суперечить біохімічному механізму.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер.

Закис азоту швидко проникає через плаценту у людини, концентрація в плодовому кровообігу приблизно еквівалентна материнській. У 1970 році при дослідженні виявлено, що концентрація препарату в судинах пуповини становила 91% від материнської і швидко підвищувалась з подовженням тривалості анестезії.

Спонтанне переривання.

Ряд повідомлень та рев’ю описали і аналізували асоціацію між самовільними викиднями та впливом анестетиків (інгаляційних) в операційних, стоматологічних клініках при хірургічних втручаннях.

Основне стурбування викликає концентрація газів, таких як закис азоту, у приміщеннях, які не обладнані сучасним устаткуванням для очистки. Стаття 1972 року наводить результати дослідження, яке визначило рівень закису азоту в операційних в середньому на рівні 130 ppm (частин на мільйон, parts  per million) – 0,013%, але пік становив 428 ppm (0,048%). Навіть вищі рівні (9700 ppm, або 0,97%) були визначені в інгаляційній зоні анестезіологів. Повідомлення 1970 року повідомило результати нагляду за медичними сестрами (67 операційних / 92 хірургічних) та лікарями (50 анестезіологів / 81 інших спеціальностей), які рутинно піддавались впливу анестетиків в операційних приміщеннях. В першій групі 29,7% вагітностей в операційних медсестер закінчились самовільним перериванням в порівнянні з 8,8% в контрольній групі. В другій групі частота самовільних викиднів становила 37,8% та 10,3%, відповідно. В обох основних групах самовільне переривання наступало раніше, ніж в контрольній – 8 тижнів проти 10 тижнів, відповідно. Однак, це дослідження не змогло визначити специфічного анестетика, як і причинного фактору.

Результати американського національного наглядового дослідження персоналу операційних повідомлено у 1974 році. Нагляд охопив членів 4 організацій, які, в свою чергу, охоплюють весь персонал в США, що знаходиться під впливом низьких рівнів інгаляційних анестетиків. Результати були статистично значимими при порівнянні з контрольною групою щодо терміну переривання (тиждень гестації) або за зниженням співвідношення статей в основній групі.

Наглядове  дослідження в групі лікарів-жінок в Англії та Уельсі визначало результати вагітностей у 1977 році. Аналіз включив 9044 вагітностей, які поділили на 3 групи: працюючі в даний час анестезіологи (N=670), інші спеціалісти (включені студенти-медики, не включені радіологи, N=6377), лікарі, які в даний час не працюють (N=1997). Скоригована частота самовільних викиднів становила 13,8%, 13,8% та 12,0%, відповідно. Рівень мертвонароджень становив: 17,3%, 8,3% та 10,3%, відповідно. Про інше англійське наглядове дослідження з охопленням жінок та чоловіків з впливом анестетиків повідомили у 1979 році. Рівень самовільних викиднів (відсоток від діагностованих запліднень) у чоловіків,  жінок, обох батьків з таким впливом в порівнянні з парами без такого впливу становив 15,7%, 34,4%, 23,1% та 9,8%, відповідно.

Оскільки стоматологи та їхні асистенти можуть знаходитись під впливом вищих концентрацій інгаляційних анестетиків, аніж персонал лікарняних операційних, нагляд саме за цими працівниками провели та повідомили про нього у 1980 році. Було залучено понад 22000 стоматологів (98,5% чоловіки) та понад 21000 асистентів (99,1% жінки). Тільки 19% індивідів знаходились під впливом галогенованих анестетиків  на додачу до закису азоту. Дві групи надалі класифікували за величиною впливу протягом року до запліднення (відсутній вплив; не значний/легкий/менший вплив (1 – 2999 годин в останню декаду); виражений/важкий/значний (>3000 годин в останню декаду). Після корекції на паління, вік, акушерський анамнез знайдено істотну асоціацію між впливом анестетиків та рівнем самовільного переривання у асистентів стоматологів (8,1% без впливу; 14,2% менший вплив; 19,1% більший вплив). Також значною була асоціація у жінок стоматологів, але рівень спонтанного переривання становив половину від визначеного в асистентів стоматологів. Коротке повідомлення 1986 року інформує про 6 самовільних абортів у 4 жінок за 17- місячний період. Ці жінки працювали у відділенні щелепно-лицевої хірургії, де використовують 35% закис азоту для седації при процедурах. В операційних концентрація закису азоту коливалась в межах 0,01%-0,04%, але підвищувалась до 0,07%, якщо пацієнти розмовляли. Дослідження 1995 року виявило істотне підвищення частоти самовільних абортів у жінок-асистенток стоматологів, які працювали 3 та більше годин на тиждень в клініках без сучасного очисного устаткування. Після корекції на вік, паління, кількість приготованих сумішей відносний ризик становив 2,6% (95% ДІ 1,3-5,0).

На противагу вищенаведеним повідомленням два дослідження не виявили асоціації між постійним впливом закису азоту та самовільним перериванням вагітності, а третє знайшло тільки часткову асоціацію. При порівнянні з контрольною групою без такого впливу співвідношення шансів для самовільного переривання вагітності у асистентів стоматологів, які працюють в приміщеннях без очисного устаткування, та стоматологічних навчальних закладах Данії становило 0,9 (95% ДІ 0,4-2,1) та 0,3 (95% ДІ 0,0-1,8), відповідно. Шведське дослідження з охопленням 1711 акушерок з впливом закису азоту (>50% пологів) не виявило асоціації з підвищеним ризиком самовільних абортів (0,95; 95% ДІ 0,62-1,47).  Дослідження не враховувало наявності очисного обладнання для залишкового газу. Дослідники дійшли висновку, що робота в нічну зміну та велике навантаження підвищують ризик виникнення самовільного переривання вагітності. Більш раннє дослідження порівняло частоту самовільних абортів у 563 заміжніх анестезіологів, працюючих та непрацюючих, з 828 лікарями-жінками контрольної групи. Рівень становив 18,3%, 13,7% та 14,7%, відповідно.

Повідомлення 1980 року описало результати вагітностей 187 жінок, які зазнали впливу інгаляційних анестетиків (с основному закису азоту) під час професійної діяльності або з таким впливом у їхніх чоловіків або тих, кому проводилось хірургічне втручання в період вагітності. Це було розширенням дослідження щодо професійного впливу інгаляційних анестетиків на рівень самовільного переривання вагітності у жінок стоматологів та асистенток стоматологів (N=12929). Рівень самовільних викиднів І триместру в 4 наступних групах становив: контрольна (N=8654, не було впливу чи хірургічного втручання); вплив / не було хірургічного втручання (N=4088); не було впливу / хірургічне втручання (N=122); вплив / хірургічне втручання (N=65) – 5,1%, 8,6%, 8,0% та 14,8%, відповідно. Частота переривань в ІІ триместрі була наступною: 1,4%, 2,6%, 6,9% та 0%, відповідно. Канадське дослідження порівнювало вагітних, яким проведено ургентне (не заплановане) хірургічне втручання з жінками без хірургічного втручання в період вагітності. Хірургічне втручання (як правило, гінекологічне) під загальною анестезією в І або ІІ триместрах асоціювалось з підвищеним ризиком самовільного аборту (2,0; 95% ДІ 1,10-3,64). Ризик також підвищувався після процедур під загальним наркозом без залучення плоду (1,54; 95% ДІ 1,03-2,30). Дослідження 1986 року щодо загальної анестезії з закисом азоту у 433 жінок (9 пар близнюків) у І та ІІ триместрах не виявило асоціації з самовільними викиднями.

Нарешті, дослідження 1985 року об’єднало дані 6 досліджень для з’ясування ризику самовільного переривання у персоналу операційних (лікарі та медичні сестри) – 1,3; 95% ДІ 1,2-1,4.

Вроджені вади розвитку.

Ряд досліджень вивчали зв’язок між впливом закису азоту в І триместрі та вродженими вадами розвитку. Два більш ранні дослідження не виявили такої асоціації, але кількість випадків була малою. Більше дослідження також не виявило асоціації між хірургічною анестезією та вродженими аномаліями. Інше попередньо цитоване повідомлення інформує про загальну частоту вроджених вад у народжених живими, яка не відрізнялась при порівнянні групи жінок-анестезіологів (N=583; 5,2%) з контрольною групою жінок (N=828; 4,9%). Однак, по-окремий аналіз продемонстрував істотно вищий показник вроджених вад (6,5%) у працюючих анестезіологів в порівнянні з тими, що не працюють (2,5%), але не значно вище, ніж в контрольній групі.

Наглядове дослідження 1974 року в групі з 621 жінки анестезиста виявило частоту вроджених вад (великих та малих) у працюючих матерів на рівні 16,4% в порівнянні з 5,7% у непрацюючих. Біля половини з цих вад були аномаліями шкіри. Інше національне наглядове дослідження 1974 року, згадуване вище, повідомило наступну частоту вроджених вад (всі аномалії шкіри виключено) в групах (без впливу та з впливом) у членів наступних організацій:  американської спілки анестезіологів (ASA) 3,4% проти 5,9%, американської асоціації анестезистів (AANA) 5,9% проти 9,6%, асоціації операційних медсестер (AORN)/асоціації технічного персоналу операційних  (AORT) 7,0% проти 7,7%. Перші два порівнянні були статистично значимими. Також надано частоту вроджених вад розвитку (за виключенням аномалій шкіри) у дружин чоловіків з впливом в 3-х групах: 5,4%, 8,2%, 6,4%, відповідно. Дослідження 1977 року виявило істотну частоту дефектів серця/великих судин у працюючих анестезіологів (13,8%) в порівнянні з комбінованою групою інших лікарів (3,6%) або раніше проведеним популяційним дослідженням (6,6%). Однак, не виявлено різниці в частоті інших вроджених вад (дефектів нервової трубки, орофаціальних розщілин, клишоногості, вродженого вивиху стегна, гідроцеле, гіпоспадії, епіспадії, сечостатевих вад).

Частота вроджених вад (% від народжених живими) за даними дослідження 1979 року у анестезіологів з впливом анестетиків становила 9,3% (N=22) для батьків (чоловіків), 4,8% (N=1) для матерів з відповідним впливом, 15,0% (N=3) у випадку впливу на обох батьків, ця частота суттєво не відрізняється від показників контрольної групи.

Також не виявлено істотного підвищення частоти вроджених вад у дослідженні 1980 року щодо хірургічного втручання на ранніх термінах вагітності. Анестетики застосували при процедурах у 187 жінок в І триместрі та 100 – в ІІ. Частота вад у випадку хірургічного втручання в І та ІІ триместрах при відсутності професійного впливу  інгаляційних анестетиків склала 3,1% та 5,8%, відповідно. При хірургічному втручанні та одночасному професійному впливі показник склав 7,2% та 2,3%, відповідно. Різниця не була істотною. Дослідження 1986 року аналізувало результати 375 випадків (8 пар близнюків) накладання цервікальних швів та 58 інших хірургічних втручань (1 пара близнюків), що проводилось під загальним наркозом із закисом азоту. Випадки надалі обмежили за гестаціним віком на момент процедури: >16 тижнів або ≤16 тижнів. Жодна з виявлених вроджених вад не може бути пояснена впливом анестетика. Дослідження 1985 року поєднало результати 6 досліджень для визначення відносного ризику вроджених аномалій – 1,2 (95% ДІ 1,0-1,4) для вагітних лікарів та медичних сестер операційних блоків.

На основі даних шведських реєстрів охорони здоров’я за період 1973-1981 років дослідження 1989 року проаналізувало 5405 випадків не акушерських хірургічних втручань в період вагітності. Було застосовано наступні види анестезії: загальна (54%; 99% з них комбінація із закисом азоту), регіональна (14%), невідома (32%). Частоту вроджених вад, мертвонароджень, неонатальної смерті до 7 дня життя, зменшення ваги новонароджених визначали в залежності від триместру вагітності, коли проводилась процедура. Для вроджених вад відносний ризик та 95% ДІ (в дужках) для І, ІІ, ІІІ триместрів та загальний становив 1,0 (0,8-1,4); 0,9 (0,6-1,2); 1,5 (1,1-2,2); 1,1 (0,9-1,3), відповідно. Частота всіх вроджених вад становила біля 5% та біля 1,9% для великих вад. Обидва показники відповідали аналогічним в шведській популяції. Ризик мертвонароджень також істотно не відрізнявся від загальнопопуляційного показника (1,4; 95% ДІ 1,0-1,8), але ризик смертності до 7 дня життя був підвищеним (2,1; 95% ДІ 1,6-2,7); більшість з цих випадків у маловагових новонароджених. Частота малої ваги новонароджених (<2500 грам) та дуже малої ваги (<1500 грам) була підвищеною у всіх триместрах і в цілому (2,0 (95% ДІ 1,8-2,2) та 2,2 (1,8-2,8). Зменшена вага була обумовлена недоношеністю та внутрішньоутробною затримкою розвитку. Частота передчасних пологів серед всіх оперованих матерів становила 7,47% проти 5,13% в контрольній групі (р<0,001).

На основі цих же даних у 1990 році повідомили про можливу асоціацію між хірургічним втручанням в І триместрі та дефектами нервової трубки (ДНТ); на основі аналізу 2252 немовлят. В 6 дітей діагностовано ДНТ (очікувані 2,5 випадків), причому вважають, що в однієї дитини з цих був синдром Меккеля*. Ще в однієї дитини діагностували гідраненцефалію, але аутопсія дійшла висновку про великого розміру енцефалоцеле. Всього оперативне втручання в період закриття нервової трубки проводилось у 572 випадках (гестаційні тижні 4-5). Матері 5 дітей з 6 з ДНТ (очікувані 0,6) пройшли хірургічну процедуру в цей термін, але тільки 3 зазнали впливу закису азоту. Матері дитини з гідранцефалією хірургічне втручання проводилось на 8 тижні вагітності без застосування закису азоту. Автори не змогли встановити причетність хірургічного втручання до ДНТ.

Популяційне дослідження випадок-контроль повідомляє про 12 (1,7%) дітей в групі 694 матерів дітей з вадами центральної нервової системи (ЦНС), яких проводилось хірургічне втручання під загальним наркозом в І триместрі. Порівняння проводилось з 34 (1,1%) серед 2984 з контрольної групи. Аналіз всіх випадків вад ЦНС та впливу загальної анестезії в І триместрі виявив наступний відносний ризик: ДНТ (345 випадків; 3 випадки впливу) – 0,7, 95% ДІ 0,2-2,4; мікроцефалія (91 випадок; 1 випадок з впливом) – 1,7, 95% ДІ 0,2-13,5; гідроцефалія (198 випадків; 7 випадків з впливом) – 3,8, 95% ДІ 1,6-9,1. При аналізі ізольованих вад ЦНС відносний ризик для 3-х вад становив: 1,1 (0,3-4,9), 3,8 (04-33,0), 0,0 (0,00-4,1). Однак, коли до аналізу включили множинні дефекти ЦНС, а це були 70 випадків (7 з впливом) гідроцефалії (9,6; 95% ДІ 3,8-24,6), 8 випадків (3 з впливом) гідроцефалії з дефектами очей (39,6; 95% ДІ 7,5-209,2), 2 випадки (2 з впливом) гідроцефалії з катарактою. Автори не ідентифікували препарати, застосовані для загальної анестезії. Отримані дані потребують додаткових досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 76 випадків впливу закису азоту в І триместрі. В цій групі виявлено 4 немовлят з вродженими вадами розвитку (співвідношення шансів 0,75).  Не виявлено асоціації між препаратом та вадами.

Нейротоксичність.

Вважається, що механізмом дії закису азоту в анестетичній концентрації є блокада N-метил-D-аспартат (N-methyl-D-aspartate (NMDA) глютаматових рецепторів.  Це також призводить до нейротоксичного впливу, який можна попередити певними препаратами (такими як бензодіазепіни, барбітурати, галотан, ізофлуран, пропофол, скополамін, атропін), які підвищують пригнічення ɣ-аміно-масляної кислоти (GABA). Однак, додавання до закису азоту кетаміну, іншого антагоністу NMDA без супутнього використання агоністів GABA продемонструвало потенціювання нейротоксичності у тварин. Поширене використання закису азоту разом з GABA-ергічними препаратами при загальній анестезії в акушерстві та педіатрії може призводити до нейротератогенності в період розвитку головного мозку (синаптогенез; від ІІІ триместру вагітності до кількох років після народження). Дослідження у 7-денних щурів продемонстрували цю тератогенність у вигляді поширеної апоптотичної нейродегенерації, зниження синаптичної функції гіпокампу, постійного порушення пам’яті та навчання.

Дослідження 2004 року визначало асоціацію між впливом на матерів відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності та розвитку дітей. Хоча конкретний газ не вказувався, період проведення аналізу (1983-1996 роки) припускає, що це були закис азоту, галотан, ізофлуран. 40 дітей (віком 5-13 років), народжених анестезіологами та операційними медичними сестрами, які зазнали впливу відпрацьованого анестетичного газу, порівняли з 40 дітьми інших лікарів та медичних сестер, що не працювали в операційних. Всіх дітей протестували, а матерів опитали. Розвиток дітей в 2 групах був однаковим, але у дітей з основної групи були нижчі показники моторної активності та ознаки зниження уваги і гіперактивності. Більше того, рівень впливу істотно і негативно корелював з показниками тонкої моторики та IQ. Дослідники дійшли висновку, що ці результати підтримують гіпотезу про те, що професійний вплив відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності може бути фактором ризику малого неврологічного дефіциту у дітей.

Інші наслідки.

Субанестетичні дози закису азоту застосовуються для аналгезії в пологах. При такому використанні препарат не впливає на активність матки. На противагу цьому, тривала загальна анестезія закисом азоту може викликати неонатальний ацидоз та збільшення частоти низьких показників за шкалою Апгар. Дослідження 1988 року дійшло висновку про асоціацію переривчастих доз закису азоту для акушерської аналгезії з ризиком розвитку залежності від амфетаміну в подальшому житті. Вважають, що механізмом цього явища є ефект імпринтингу. Однак, це дослідження піддали критиці за недосконалість.

 Двохвилинна інгаляція 30% закису азоту з киснем для аналгезії в пологах призводить до зменшення центрального судинного опору в матері та плода. Хоча ця доза, як правило, є безпечною для матері та плода, церебральна гіперемія, індукована закисом азоту, може підвищувати ризик внутрішньочерепних кровотеч у недоношених новонароджених.

Зменшення ваги доношених новонароджених асоціювалось з професійним впливом закису азоту, про що повідомляє дослідження 1999 року, в основі якого були дані шведської асоціації акушерок. Постійний вплив закису азоту в ІІ триместрі асоціювався зі зниженням ваги на 77 грам та підвищенням кількості малих для гестаційного віку немовлят. Нагляд 1977 року з охопленням дітей анестезіологів повідомив про істотне зниження ваги немовлят (≤2500 грам) в порівнянні з дітьми інших двох груп лікарів. Низьку вагу новонароджених у матерів-анестезіологів також відмітили у 1979 році, особливо це стосувалось новонароджених дівчаток. Більш того, це дослідження виявило нижче співвідношення статей чоловіча : жіноча.

Шведське популяційне дослідження випадок-контроль виявило асоціацію між лейкемією дитячого віку та анестезією закисом азоту в пологах. Матері 411 дітей з більшою ймовірністю, ніж в контрольній групі отримували анестетик (1,3; 95% ДІ 1,0-1,6).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Розчинність в крові та тканинах є низькою. Період напіввиведення дуже короткий (<3 хвилин), тому вплив на немовля є малоймовірним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Дослідження 1972 року відзначило підвищений рівень неплідності у жінок-анестезіологів. Воно проводилось у Великій Британії, 65 (12%) з 563 заміжніх анестезіологів повідомили про невідомої причини неплідність в порівнянні з 6% в контрольній групі. Однак, 36 (44%) з них нарешті завагітніли, незважаючи на те, що 92% продовжили працювати. Нагляд 1979 року відзначив, що 30% анестезіологів обох статей мали труднощі в заплідненні, але неплідність спостерігали тільки у 3% з них.

Дослідження 1992 року визначало наслідки впливу закису азоту з довкілля на плідність у асистенток стоматологів. Група з 7000 жінок-асистенток була охоплена, 459 з них відповідали вимогам дослідження. З останніх 418 (91%) прийняли участь в телефонному опитуванні. Дані отримували протягом 13 менструальних циклів (приблизно 1 рік). Первинний статистичний аналіз включав порівняння скоригованого рівня плідності. Не виявлено різниці у 121 асистентки, що працювала <5 годин/тиждень (N=85, співвідношення 1,05) або ≥5 годин/тиждень  (N=36, мпіввідношення 1,15) в клініках з очисним обладнанням. На противагу цьому, серед 60 асистеток, що працювали в установах без такого обладнання, в 41 жінки, що працювала <5  годин/тиждень було істотно вище скореговане співвідношення (1,01), аніж у 19 працюючих ≥5 годин/тиждень жінок (0,41). Окрім того, дослідження визначало поширеність самовільних переривань. Серед 325 вагітностей (93 виключені, оскільки були вагітними на момент обстеження) 10 були визначені як «високого ризику» впливу в приміщенні без очисного обладнання. Рівень спонтанних абортів склав 50% (5/10), в той час як серед інших 315 інших вагітностей абортом закінчились 25 (8%).

Шведське дослідження 1996 року із залученням акушерок отримало аналогічні результати. Дані також накопичували протягом 13 менструальних циклів. Вплив закису азоту виявлено тільки у акушерок, які приймали >30 пологів/місяць із застосуванням цього газу (співвідношення 0,64).

У 1995 році описали вплив загальної анестезії у пацієнток, яким проводився трансфер ембріону після екстракорпорального запліднення (Допоміжні репродуктивні технології та вагітність). При процедурі трансферу застосовували наступну  аналгезію: седація (опіати, діазепам, прометазин)/місцева анестезія (120 циклів, 88 пацієнток); епідуральна блокада (139 циклів, 111 пацієнток), загальна анестезія (закис азоту, галотан, опіати, барбітурати; 173 цикли, 112 пацієнток). Групи не відрізнялись за кількістю прижитих ембріонів та якістю трансферу. Однак, рівень клінічних вагітностей в групі із застосуванням загальної анестезії був значно нижчим, аніж в інших: 25,8%, 23,7%, 14,5%, відповідно. Рівень народжень також був істотно нижчим в групі загальної анестезії: 19,2%, 20,1%, 8,7%, відповідно. Автори дійшли висновку про виникнення несприятливих наслідків після трансферу ембріону у випадку застосування загальної анестезії, що, можливо, пов’язано з впливом закису азоту. Однак, дослідження 1999 року на основі даних 7 програм лікування неплідності, що включали перенесення яйцеклітини та сперматозоїду до фалопієвої труби, де запліднення відбувається природнім шляхом (gamete intra-fallopian transfer (GIFT), не виявило істотної різниці рівня клінічних вагітностей чи народжень у жінок, які отримували закис азоту (або інші анестетики) в порівнянні з тими, яким таких препаратів не призначали.

У чоловіків.

Британське наглядове дослідження із залученням 5507 чоловіків анестезіологів не виявило асоціації між професійною діяльністю в операційних та самовільними викиднями, неплідністю, частотою вроджених вад розвитку. Однак, якщо мама також знаходиться під таким впливом, ризик самовільного переривання може зростати до 158-271%. Рев’ю 1987 року припустило, що чоловіча плідність може вражатися прямою інактивацією вітаміну В₁₂ (ціанкобаламін) закисом азоту. Така інактивація може призводити до зменшення рівня метіонін-синтетази, необхідної для нормального поділу клітин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.