Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфосечовини другого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний).

Альтернативні назви / синоніми: глібенкламід, мікроназа, гліназа.

Діюча речовина: глібурид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глібурид міг би бути прийнятною альтернативою інсуліну при гестаційному діабеті, але слід враховувати можливу неефективність в контролі захворювання.

Препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Використання глібуриду за 2000-2011 роки у жінок з гестаційним діабетом зросло з <10% до >60%.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату глібурид не був тератогенним у мишей, щурів та кролів при дозах які в 500 разів перевищували рекомендовану для людини. У вагітних щурів глібурид проходив через плаценту до плода (співвідношення плід : мати становило 0,541) у кількості, аналогічній діазепаму (співвідношення плід : мати – 0,641).

Одне дослідження щодо материнсько-плодової фармакокінетики глібуриду у мишей зазначило, що вплив на плід становив менше, ніж 5% материнського з вищою концентрацією на більш пізніх термінах вагітності. Метаболіти у плода не визначалися.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер.

У 2001 році описали кілька факторів (рКа, молекулярна вага, жиророзчинність, період напіввиведення, зв’язування з білками), які перешкоджають глібуриду проникати через плаценту. Короткий період напіввиведення (4 години) та високий рівень зв’язування з білками (99,8%) визнані основними детермінантами обмеження трансплацентарного трансферу.

Дослідження 2006 року з використанням котиледону* перфузованої плаценти людини повідомило про активний транспорт глібуриду з плодової до материнської частини. Це відбувається проти градієнту концентрації, оскільки первинне співвідношення концентрації плід : мати становило 0,92, а далі зменшувалось до 0,31 через 3 години. Дослідники підсумували, що це був перший прямий доказ активного транспорту від плода до матері будь-якого препарату, що застосовується при вагітності.

Вроджені вади розвитку.

Дослідження, опубліковане у 1995 році оцінювало ризик вроджених вад у немовлят матерів з інсуліннезалежним діабетом за період 6 років. Жінок включали до проекту, якщо вони протягом перших 8 місяців вагітності не приймали участі у програмі преконценпійної допомоги і надалі лікувались тільки дієтою (група 1), дієтою та пероральними гіпоглікемічними препаратами, в основному хлорпропамідом, глібуридом, гліпізидом (група 2) або дієтою та екзогенним інсуліном (група 3). 302 жінки народили 332 немовлят (5 пар близнюків та 16 з двома або трьома одноплідними вагітностями за досліджуваний період). Всього 56 (16,9%) дітей мали одну або дві вроджені вади розвитку, з них 39 (11,7%) великі вади (нервової системи, обличчя, серця, великих судин, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, скелету (включає синдром каудальної регресії). Малі аномалії розвитку включали наступні: аплазія шкіри голови, гідроцеле, складки шкіри в сакральній ділянці. В цьому дослідженні автори трактували великі вроджені вади як або летальні,  або такі, що викликали серйозні проблеми в стані здоров’я, або потребували хірургічної корекції. Наводимо кількість дітей в кожній групі та число великих і малих аномалій: група 1: 25 дітей, 18 (14,4%) великих вад, 6 (4,8%) малих вад; група 2: 147 немовлят, 14 (9,5%) великих вад, 9 (6,1%) малих вад; група 3: 60 дітей, 7 (11,7%) великих вад, 2 (3,3%) малих. Не виявлено статистичної різниці між групами. У 6 дітей (4,1%) з групи 2 та 4 з інших двох груп виявили аномалії вух (включені до групи вад обличчя). Іншою важливою знахідкою цього дослідження була незалежна асоціація між ризиком великих вад розвитку та поганим глікемічним контролем на ранніх стадіях вагітності. Не виявлено асоціації між використанням пероральних гіпоглікемічних препаратів в період органогенезу та вродженими аномаліями, оскільки виявлені аномалії пов’язані з поганим контролем діабету.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 37 новонароджених, які зазнали впливу глібуриду в І триместрі. Зареєстровано 1 (2,7%) велику вроджену ваду розвитку при очікуваних двох – вроджену ваду серця (очікуваних 0,4). Не виявлено вад в 5-ти інших категоріях цього дослідження (полідактилія, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія).

Опубліковане у 2000 році дослідження порівнювало результати вагітностей жінок з гестаційним діабетом при одноплідних вагітностях, яких рандомізували для призначення глібуриду або інсуліну. Більшість жінок (83%) були іспанської національності, головним чином з Мексики. Дослідження не було сліпим. Ціллю лікування було досягнення середньої концентрації глюкози 90-105 мг% та рівнів глюкози натще, препрандіальний, постпрандіальний 60-90, 80-95, <120мг%, відповідно. Всього охопили 404 жінок: 201 з групи глібуриду та 203 – інсуліну. Середня концентрація глюкози перед лікуванням, натще, препрандіальна, постпрандіальна  та глікозильований гемоглобін в групі глібуриду та інсуліну були наступними: 114 проти 116 мг%, 104 проти 108 мг%, 104 проти 107 мг%, 130 проти 129 мг%, 5,7% проти 5,6%, відповідно. Результати орієнтовані на помірну гіперглікемію. Не виявлено істотної різниці між групами в показниках. Середні дози глібуриду та інсуліну становили 9 мг/день та 85 одиниць/день, відповідно. 8 жінок (4%) з групи глібуриду через не досягнення хорошого глікемічного контролю були переведена на інсулін. Під час лікування вищенаведені концентрації глюкози істотно не відрізнялись в двох групах. Також не відрізнявся показник глікозильованого гемоглобіну, визначений в ІІІ триместрі: 5,5% проти 5,4%, відповідно. У 12 рандомізовано вибраних жінок через 8 годин після останньої дози концентрація глібуриду в сироватці коливалась в межах 50-150 нг/мл, в той час як препарат не визначався в пуповинній сироватці.

Дослідження в південній Каліфорнії виявило 20 жінок з діабетом в І триместрі з впливом пероральних гіпоглікемічних препаратів. В половини дітей виявили вроджені вади розвитку, включно з гідроцеле, аномаліями вух, поодинокою пупковою артерією, вадами серця, аномаліями хребців, аненцефалією. В контрольній групі жінок з діабетом частота дітей з вадами склала 15% – істотна різниця. Гіпоглікемічні препарати включали хлорпропамід, толазамід, глібурид (тільки одна дитина з вадою), фенформін. 10 дітей мали різноманітні аномалії, більшість з яких асоціювались з материнським діабетом. Аномалії вух, виявлені у 5 з цих дітей, не часто асоціюються з діабетом. Автори зазначили необхідність проведення додаткових досліджень перед тим, як вести мову про асоціацію. В однієї дитини з пренатальним впливом глібуриду діагностовано аненцефалію, асоційовану з діабетом аномалію.

Мета-аналіз з порівняння пероральних протидіабетичних препаратів, включно з глібуридом, та інсуліну не виявив різниці частоти вроджених вад розвитку.

Гіпоглікемія.

Гіпоглікемія у новонароджених при використанні пероральних гіпоглікемічних препаратів викликає стурбованість – такий побічний ефект може бути важким і тривати кілька днів. Неонатальна гіпоглікемія частіше виникає при лікуванні глібуридом в порівнянні з інсуліном чи метформіном, але відомий слабкий плацентарний трансфер і необхідність пошуку прийнятної та зручної альтернативи інсуліну сприяло використанню глібуриду у вагітних з діабетом. Повідомлення 2012 року виявило зростання ризику гіпоглікемії при будь-якій вагітності, яка потребує фармакотерапію для глікемічного контролю.

Доступні повідомлення про використання глібуриду у всіх термінах вагітності. При цьому глібурид призначався самостійно або в комбінації з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами, наприклад, метформіном. Неонатальна гіпоглікемія (рівень глюкози <25 мг/дл) виявлялась в 4 з 15 (27%) новонароджених з пренатальним впливом глібуриду. Такий несприятливий наслідок спостерігався в 3,5 разів частіше в порівнянні з групою жінок, яких лікували інсуліном. Більш того, в одного новонародженого гіпоглікемія тривала понад 48 годин.

Порівняння з інсуліном.

Інсулін визнано препаратом вибору для лікування вагітних з діабетом. Однак, збільшується кількість повідомлень про успішне використання глібуриду у жінок, в яких розвинувся гестаціний діабет і він не контролювався дієтою. Великомасштабне рандомізоване дослідження 2000 року порівнювало інсулін та глібурид в лікуванні гестаціного діабету (лікування розпочато після 11 тижня вагітності) і виявило аналогічні результати щодо глікемічного контролю та результатів у новонароджених. Глібурид не визначався в пуповинній крові.

Три невеликі дослідження, які порівнювали використання глібуриду та інсуліну при гестаційному діабеті, виявили, що ризик макросомії може бути вищим на фоні глібуриду.

Одне з найбільших досліджень на основі 2000 рандомізованих попередніх відзначило, що рівень невдач у лікуванні глібуридом був вищим, ніж повідомлялось раніше, на думку авторів, терапія глібуридом асоціювалась з підвищеним рівнем прееклампсії та частішою потребою в фототерапії для немовлят. Однак, інше дослідження не виявило різниці в частоті прееклампсії при порівнянні глібуриду з інсуліном.

Мета-аналіз 9 досліджень (1 рандомізоване, 4 проспективні когортні, 1 випадок-контроль, 3 ретроспективні когортні) дійшов висновку, що використання глібуриду для гестаційного діабету не асоціювався з підвищеним ризиком макросомії (співвідношення шансів 1,07; 95% ДІ 0,78-1,47), різницею ваги новонароджених (20,46 грам; 95% CI -34,90 до 75,82 грам), різницею в гестаціному віці при народженні (0,95; 95% CI 0,43-2,09) чи підвищенням ризику неонатальної гіпоглікемії (1,24; 95% CI 0,91-1,69). Дослідження виявило на 50% більше гіпоглікемії з потужністю 90%.

Група вчених також досліджувала частоту асимптоматичної гіпоглікемії у пацієнтів, лікованих інсуліном та глібуридом, визначивши, що таке явище частіше виникає при лікуванні інсуліном.

Повідомлення 2012 року інформує про вищий рівень індукованої вагітністю гіпертензії та неонатальної гіпербілірубінемії при лікуванні глібуридом в порівнянні з інсуліном.

Проводилось дослідження в групі жінок з гестаційним діабетом, які не відповідали на дієту. 32 жінки отримували інсулін, а 32 – глібурид. В обох групах досягнуто глікемічного контролю (97,0%  в групі інсуліну; 93,8% в групі глібуриду) приблизно в один час. Пацієнтки, яких лікували глібуридом не були адекватно контрольовані і їх перевели на інсулін. Не виявлено різниці фетальних та материнських ускладнень між двома групами. Інше дослідження вивчало вплив глібуриду з дієтою і повідомило про покращення глікемічного контролю при гестаціному діабеті, але без покращення результатів вагітностей для матері та плода.

Повідомляється про підвищену потребу в інтенсивній неонатальній допомозі, підвищений ризик респіраторного дистресу, гіпоглікемії, пологових травм, макросомії (збільшення розмірів для гестаціного віку) у новонароджених від матерів, які при вагітності отримали рецепт на глібурид в порівнянні з тими, хто отримав рецепти на інсулін. Не виявлено підвищеного ризику передчасних пологів, жовтяниці, потреби в кесаревому розтині.

Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень щодо лікування гестаційного діабету глібуридом, інсуліном, метформіном дійшов висновку, що глібурид призводить до неонатальних результатів гірших, за асоційовані з інсуліном та метформіном. Препарат асоціювався з вищою вагою новонароджених, макросомією, неонатальною гіпоглікемією при порівнянні з інсуліном. При порівнянні з метформіном глібурид асоціювався зі збільшенням набирання ваги матерями, вищою вагою новонароджених, макросомією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження 2005 року визначало рівень глібуриду в грудному молоці 11 жінок в період лактації, 3 з яких годували дітей. Аналіз проводився в 2 різних лабораторіях. З 8 жінок, які не годували дітей, 6 отримали одноразово 5 мг препарату, а 2 – 10 мг. Глібурид не виявлявся в молоці (рівень визначення 0,005 мкг/мл). При постійній дозі глібуриду (5 мг щоранку протягом 4-7 днів) він також не визначався. У двох з трьох дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні, рівень глюкози в крові був нормальним (в третьої дитини не визначався, бо вона отримувала додаткове харчування).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у щурів та кролів при використанні доз, які у 500 разів перевищують рекомендовану для людини, не спостерігали порушень фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 07.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат. Це похідне амінокислоти фенілаланіну, яке відрізняється від інших протидіабетичних препаратів хімічними та фармакологічними властивостями. Препарат відновлює ранню секрецію інсуліну, що призводить до зменшення постпрандіальної* концентрації глюкози в крові та рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c).

Покази: в якості монотерапії для зниження рівня глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 (інсуліннезалежний цукровий діабет), у яких для контролю рівня глікемії недостатньо дієти і фізичного навантаження і які не лікувалися тривалий час іншими гіпоглікемічними засобами.

Альтернативні назви / синоніми: старлікс.

Діюча речовина: натеглінід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування при вагітності у людини  – доступне тільки одне повідомлення. Препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та в матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого. Однак, швидка елімінація та високий рівень зв’язування з білками натеглініду  можуть зменшувати потенційний несприятливий вплив.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Натеглінід та його метаболіти проникають через плаценту у щурів. При введенні самцям та самкам щурів дози до 600 мг/кг/день не продемонстровано несприятливого впливу на результати вагітностей. При введенні вагітним щурам дози до 1000 мг/кг/день підвищувався рівень смертності плодів та виникнення поперекових ребер. Спостерігали зменшення ваги матерів при такій дозі. Наступна найнижча доза (300 мг/кг/день) не призводила до несприятливих наслідків. Потомство при всіх дослідженнях демонструвало нормальний розвиток та репродуктивну поведінку. Інструкція до препарату наводить результати досліджень у кролів, які виявили гіпоплазію жовчного міхура у потомства тварин, лікованих дозою 500 мг/кг/день. Ця доза в 40 разів перевищувала рекомендовану для людини. Слід відмітити, що недорозвиток жовчного міхура є частим спонтанним дефектом у кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Натеглінід швидко виводиться з плазми – період напіввиведення 1,5 години. Зв’язування з білками (в основному з альбуміном, менше – з альфа-1 кислим глікопротеїном) високе – 98%. Хоча основні метаболіти менш потужні, ніж основна сполука в своїй антидіабетичній дії, не основний метаболіт аналогічний по силі натеглініду.

Невідомо, чи натеглінід проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага це припускає, але короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватимуть кількість препарату, що проникне до плода.

У 2004 році повідомили про 39-річну жінку, яка приймала правастатин (80 мг/день; гіполіпідемічний препарат, статин), метформін (2 г/день; пероральний протидіабетичний засіб), натеглінід (360 мг/день) протягом перших 24 тижнів вагітності. Всі препарати відмінили і призначили інсулін для лікування діабету. Жінка народила доношеного здорового хлопчика вагою 2,4 кг, окружністю голови 34 см, ростом 46 см, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально при спостереженні до віку 6 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Натеглінід та його метаболіти виявляються в молоці щурів. Згідно з інструкцією до препарату співвідношення молоко : плазма становить 1:4. Призначення дози 1000 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводить до зменшення рівня набирання ваги у новонароджених. Така доза в 60 разів перевищує рекомендовану для людини.

Відсутня інформація про використання при вагітності у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока, але короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватимуть таку кількість. Потенційним ускладненням є гіпоглікемія у немовляти на грудному вигодовуванні у разі лікування матері натеглінідом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення самкам та самцям щурів дози до 600 мг/кг/день не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність чи парування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 06.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат групи бігуанідів. Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) при неефективності дієтотерапії, особливо у хворих, які страждають на ожиріння.

Альтернативні назви / синоніми:

Гліформін, глікон, глуметца, глюкофаж, діформін. Комбіновані препарати: казано (алогліптин та метформін), джентадуето (лінагліптин та метформін), комбогліза (саксагліптин та метформін), янумет (ситагліптин та метформін), сінджарді (емпагліфлозин та метформін), ксігдуо (дапагліфлозин та метформін), воканамет (канагліфлозин та метформін), метагліп (гліпізид та метформін).

Діюча речовина: диметил бігуанід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та від людини свідчать про низький ризик при використанні метформіну в період вагітності. Повідомляється про користь від використання метформіну у жінок з синдромом полікістозних яєчників* (СПКЯ). Однак, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Згідно з одним джерелом призначення вагітним щурам 500-1000 мг/кг метформіну призводило до виникнення аненцефалії та анофтальмії  в менш, ніж 0,5% потомства, що припускає невелику потенційну токсичність при таких рівнях дози. Культивування ембріонів мишей з метформіном продемонструвало затримку закриття нервової трубки при концентрації, аналогічній отримуваній в плазмі людини на фоні терапії.

Повідомлення 1994 року описує тератогенний вплив високих концентрацій метформіну на ранні соміти ембріонів мишей in vitro. При рівнях, значно вищих від отримуваних клінічно, виникали дефекти нервової трубки, вади серця, очей. На противагу цьому інше дослідження 1994 року не виявило великих вад  в ембріонів мишей з впливом метформіну в культурі. Однак, приблизно 10% ембріонів мали транзиторну затримку закриття нервової трубки.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Кілька досліджень виявили проникнення метформіну через плаценту до ембріону та плода. В експериментах з використанням моделі котиледону** плаценти пацієнток з діабетом та контрольної групи визначали вплив метформіну на захоплення та транспорт глюкози в обох напрямках: мати-плід і плід-мати.

Друге повідомлення описало тільки результати досліджень з визначення впливу метформіну на рівень глюкози в напрямку мати-плід. При порівнянні з контролями метформін не впливав на рух глюкози в жодному напрямку. Третє дослідження використало подвійно перфузовану долю плаценти людини. Метформін швидко проникав до плодової частини: однаково в плацентах від жінок з неускладненими вагітностями, так і від жінок з гестаційним діабетом. Четверте дослідження визначало метформін у жінок та пуповинній крові в пологах. У всіх 15 жінок був СПКЯ, вони приймали 850 мг препарату двічі на день. Повідомляється про наступну середню концентрацію в сироватці матерів, пупковій вені, пупковій артерії: 1,50, 2,81 та 3,16 мкмол/л, відповідно. Метформін не впливав на рН пуповинної артеріальної крові. У новонароджених не виявляли вроджених вад.

Серед 26 жінок, які отримували метформін з приводу СПКЯ в дозі 1,5 г/день протягом 8 тижнів, 3 завагітніли. В однієї жінки наступив самовільний аборт після 2 тижня, а результати інших двох вагітностей не надаються. Три повідомлення цього ж центру інформують про жінок, які успішно завагітніли на фоні лікування метформіном з приводу СПКЯ і продовжили терапію протягом вагітності. Метформін знижував частоту спонтанних абортів І триместру та гестаційного діабету без виникнення вроджених вад чи ускладнень з боку матері. Така терапія не вплинула на вагу, ріст, розвиток (у віці 3 та 6 місяців життя) новонароджених.

Ряд посилань описують використання метформіну протягом всіх періодів вагітності для контролю цукрового діабету. У 1979 році повідомили про лікування гестаційного діабету, яке включало тільки метформін (N=15), тільки глібурид (N=9), метформін з глібуридом (N=6) жінок, яким не допомагала тільки дієта і які не потребували призначення інсуліну. В жодного новонародженого не виникає симптоматичної гіпоглікемії, тільки в однієї дитини виявили вроджену ваду розвитку (дефект міжшлуночкової перетинки). Така вада часто асоціюється з погано контрольованим діабетом, який виникає на ранніх стадіях вагітності.

Посилання 1979 року описує результати вагітностей 60 жінок з ожирінням, які отримували метформін в ІІ та ІІІ триместрах з приводу діабету: наявного до вагітності (N=39) та гестаційного (N=21), який не контролювався самою дієтою. Лікування не було ефективним в 21 (54%) та 6 (29%) пацієнток, відповідно. Результати вагітностей щодо гіпербілірубінемії, поліцитемії, некротизуючого ентероколіту, великих вроджених вад не були кращими, ніж в іншій групі інсулінзалежних та інсуліннезалежних жінок з діабетом, лікованих іншими лікарями, за винятком перинатальної смертності. В жодного новонародженого не було ознак гіпоглікемії. В 3 немовлят діагностовано вроджені вади розвитку (2 вади серця та сакральна агенезія (синдром каудальної регресії), які характерні для  погано контрольованого діабету на ранніх термінах вагітності.

Метформін в комбінації з дієтою (N=22) та глібурид (N=45) призначили при вагітності для лікування попередньо діагностованого діабету. Не спостерігали лактоацидозу чи неонатальної гіпоглікемії на фоні метформіну з дієтою, але надалі ускладнення виникли, коли додали глібурид.

Вплив пероральних гіпоглікемічних препаратів на плід у жінок з діабетом повідомили у 1991 році. Всі жінки (N=21) отримували наступне лікування в період органогенезу: метформін (N=1), фенформін (N=2), сульфонілсечовини (N=17), невідомий препарат (N=1); тривалість 3-28 тижнів. Контрольну групу становили 40 вагітних з діабетом.  Пацієнток обох груп перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. В основній групі народилось 11 дітей (52%) з вродженими вадами проти 6 (15%) в контрольній. Більш того, 6 дітей основної групи  (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що не часто зустрічається при діабетичній ембріопатії. Не виявлено вад у дитини з пренатальним впливом метформіну. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами. В одному з цих випадків мама приймала метформін (1500 мг/день) протягом 28 тижнів. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі.

Повідомлення 2004 року інформує про результати вагітностей 90 жінок з СПКЯ, які завагітніли на фоні метформіну. Препарат не асоціювався з прееклампсією. У 100 народжених живими не відзначали вроджених вад.

Друге дослідження 2004 року оцінювало ріст та моторний розвиток 126 народжених живими дітей, народжених 109 жінками при 122 вагітностях) з СПКЯ, протягом перших 18 місяців життя. Всі жінки завагітніли на метформіні (1,5-2,55 г/день), а 104 (85%) продовжили прийом препарату протягом вагітності. Виявлено 2 вроджені вади (1,6%): крижово-куприкову тератому та зрослий спинний мозок. Рівень гестаційного діабету був значно нижчим в групі жінок з СПКЯ в порівнянні з контрольною: 7,6% проти 15,9%. Вага та ріст 52 новонароджених хлопчиків не відрізнялись від аналогічних показників контрольної групи, а дівчата важили менше (3,09 проти 3,29 кг) та мали менший ріст (48,9 проти 50,6 см), ніж в контрольній групі. Однак не виявлено істотної різниці між дітьми обох груп за період 18 місяців.

Програма Motherisk нещодавно провела ретроспективне когортне дослідження щодо результатів вагітностей жінок з СПКЯ та метааналіз всіх опублікованих досліджень прицільно щодо великих вроджених вад розвитку. Ретроспективно порівняли 72 жінок з СПКЯ, які приймали метформін з 48 жінками контрольної групи, які завагітніли без вживання метформіну в 5 різних репродуктивних клініках. Частота вроджених вад була аналогічною в обох групах. В групі метформіну спостерігали вищу частоту багатоплідних вагітностей та передчасних пологів. Результати цього метааналізу обнадійливі. 5 досліджень, включених до статистичного аналізу, не виявили підвищення частоти великих вроджених вад, метформін насправді може мати захисний ефект у жінок з СПКЯ. У групі лікованих жінок виявлено 3 вроджені вади серед 172 (1,7%), в контрольній – 17 серед 235 (7,2%). Підсумок: дані літератури не свідчать про те, що метформін підвищує частоту вроджених вад у жінок з СПКЯ. При більшості досліджень препарат приймався в І триместрі, бо при діагностиці вагітності лікування відміняли. Останні дослідження свідчать, що метформін при вагітності зменшує високу частоту спонтанних абортів, притаманну СПКЯ (30-50%) та гестаційного діабету (31% у нелікованих проти 3% у лікованих).

Застосування препарату під час вигодовування:

Метформін проникає до грудного молока. У 7 жінок, які приймали метформін (500 мг тричі на день) середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,35, середня концентрація метформіну між інтервалами дози становила 0,27 мкг/мл. Середня доза для немовляти з молоком матері становить 0,28% скорегованої на вагу дози матері.

Інше дослідження охопило 8 жінок (3 приймали препарат постійно, 5 – одноразово 500 мг). Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає приблизно 0,11-0,21% материнської скоригованої на вагу дози. У жінок, що тривало лікувались співвідношення молоко : плазма становило 0,37-0,71.

Дослідження 2005 року визначало метформін в молоці 5 жінок та вплив 3 немовлят. Жінки почали приймати метформін (500 мг двічі на день) в перший день після кесаревого розтину. Середній пік та найнижчий рівень в плазмі 4 жінок становили 1,06 та 0,42 мкг/мл (одна жінка була виключена, оскільки найнижчий рівень був меншим за межу визначення), а в молоці –  0,42 та 0,39 мкг/мл. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,63. Середня доза для немовляти – 0,65% (0,43-1,08%). В 3 немовлят концентрація глюкози в крові через 4 години після годування була в межах норми (47-77 мг/дл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фертильність у жінок з СПКЯ.

Гіперінсулінізм є посередником овуляторного порушення у жінок з СПКЯ. Метформін відновлював овуляторну функцію у багатьох жінок. Проспективне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження виявило зменшення відповіді на гонадотропіни у пацієнток з СПКЯ та зниження оваріального резерву у тих, хто отримував метформін. Лікування метформіном не порушувало рівня настання вагітності або число народжених живими дітей у жінок з СПКЯ, яким проводили процедуру допоміжних репродуктивних технологій.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 05.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 06.11.2017 р.

Група/призначення:

Кровозамінники та білкові фракції плазми крові.

Покази: покращення капілярного кровотоку з метою профілактики та лікування травматичного, операційного, токсичного та опікового шоку; покращення артеріального і венозного кровообігу з метою профілактики і лікування тромбозів, тромбофлебітів, ендартеріїтів, хвороби Рейно; додавання до перфузійної рідини в апаратах штучного кровообігу при операціях на серці; поліпшення мікроциркуляції і зменшення тенденції до тромбозів у трансплантаті при судинних і пластичних операціях.

Альтернативні назви / синоніми: реополіглюкін, реомакродекс.

Діюча речовина: декстран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежений досвід застосування; можливі анафілактичні реакції.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив декстранів на розвиток ембріону невивчений.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Термін «декстран» застосовується до полісахаридів, які продукують бактерії на субстраті сахарози. Комерційні декстрани виробляються лактобактеріями (Lactobacteriaceae species). Деполімеризація природних декстранів або синтез de novo можуть використовуватися для отримання декстранів з низькою молекулярною вагою. Ці агенти призначаються для збільшення об’єму та як розширювальне середовище при гістероскопії. Інтраперитонеальні декстрани також використовуються для попередження виникнення післяопераційних спайок.

Декстран заліза – це комплекс гідроксиду заліза з декстраном для внутрішньовенного або внутрішньом’язового використання для лікування залізодефіцитних станів.

Дослідження in vitro з використанням плаценти людини продемонструвало його через трансфер, але не з такою швидкістю як води або сечі.

Дослідження з вивчення впливу декстранів на ембріогенез не проводились.

Внутрішньовенне призначення декстранів вагітним жінкам перед пологами використовується з ціллю антикоагуляції та для лікування прееклампсії – без несприятливих наслідків.

Існує стурбованість щодо виникнення рідкісних анафілактичних реакцій на декстрани. Призначення 20 мл гаптен-декстрану (декстран 1) може стримувати таку реакцію. Серйозні ускладнення внаслідок призначення декстрану, незважаючи на профілактику гаптеном, спонукало деяких клініцистів рекомендувати уникнення призначення декстранів протягом вагітності та пологів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Додавання до корму молочних корів декстрану в дозі 30 г/день покращувало вихід молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 02.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.11.2017 р.

Група/призначення:

Препарати тривалентного заліза для парентерального застосування. Це комплекс гідроксиду заліза з декстраном для внутрішньовенного або внутрішньом’язового використання для лікування залізодефіцитних станів (парентеральна форма заліза).

Покази: лікування залізодефіцитних станів при неефективності або неможливості лікування препаратами заліза для перорального застосування.

Альтернативні назви / синоніми:

Феррум-лек, декстрафер, імферон, інфед.

Діюча речовина: декстран заліза.

Рекомендації при вагітності:

Обмежений досвід застосування, тільки у випадку, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плода (після І триместру).

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, слід зважувати переважання користі для матері.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В лабораторних тварин спричиняв вроджені вади розвитку при токсичних для матерів дозах.

Згідно з інструкцією до препарату відсутні дані контрольованих клінічних досліджень при внутрішньом’язовому введенні вагітним, його призначення в І триместрі вагітності протипоказано. В ІІ та ІІІ триместрах вагітності препарат можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення декстрану заліза вагітним мавпам призводило до трансферу невеликої кількості до плода. Згідно з інструкцією до препарату він був тератогенним та ембріоцидним у мишей, щурів, кролів, собак та мавп при приблизно трикратній максимальній рекомендованій дозі для людини. Аномалії плодів спостерігали у мавп, мишей, щурів на фоні токсичних для матері доз. Тварини в цьому дослідженні не були залізодефіцитними.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутні докази того, що декстран заліза усуває анемію скоріше за пероральні форми заліза у пацієнтів, які здатні абсорбувати цей елемент. Ускладнення парентерального введення включають біль при введенні та анафілактичні реакції. Оскільки існує ризик таких реакцій та через дискомфорт для пацієнта,  внутрішньом’язове введення не підходить для рутинного лікування залізодефіцитної анемії.

Наукова стаття 2016 року аналізувала безпечність внутрішньовенного  введення декстраану заліза для лікування залізодефіцитної анемії при вагітності, охопивши 27 жінок в ІІ триместрі та 162- в ІІІ. Хоча таку процедуру охарактеризували як безпечну та ефективну, стан немовлят в пологах не наводився.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату сліди неметаболізованого заліза проникають до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 02.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.11.2017 р.

Група/призначення: імунодепресант.

Це інгібітор фосфодіестерази 4. Покази: псоріатичний артрит. Див. статтю Псоріаз та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: отезла.

Діюча речовина: апреміласт.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Експерименти у тварин не продемонстрували зростання частоти вроджених вад розвитку, але у мавп відзначали підвищення частоти абортів. На сьогодні відсутня інформація про застосування препарату при вагітності у людини. Слід враховувати перебіг захворювання у матері та доцільність лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати від експериментальних тварин підсумовані в інструкції до препарату та, більш детально, на сайті FDA. При впливі на вагітних мишей 4-кратної рекомендованої для людини дози, виходячи з концентрації в плазмі, не спостерігали підвищення частоти вроджених вад у потомства, але відзначали аномальні пологи.

У вагітних мавп не спостерігали підвищення частоти вроджених вад, але відзначали зростання частоти абортів при дозах, які у 2,1 рази перевищували терапевтичну; наступний найнижчий рівень дози – 1,4-кратний – не призводив до несприятливих наслідків. При найвищій дозі тільки 3 з 16 тварин народили живе потомство. Абортованих плодів не обстежували на предмет вроджених вад.

Вплив на мишей при вагітності та лактації призводив до зменшення ваги та виживання новонароджених на фоні 4-кратної рекомендованої для людини дози. Розвиток мишей, які вижили був нормальним і вони надалі народжували нормальне потомство при впливі дози, яка у 7,5 разів перевищувала терапевтичну. Апреміласт не чинив несприятливого впливу на фертильність у мишей.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає до молока щурів. У мишей відзначали вплив препарату на потомство через молоко. Відсутня інформація про застосування у людини в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали порушення фертильності у самців мишей при пероральному введенні 3-кратної максимальної рекомендованої для людини дози. Естральний цикл у самок пролонгувався на фоні дози, яка у 1,8 разів та більше перевищувала максимальну рекомендовану для людини. При настанні вагітності у мишей, що отримували 20 мг/кг/день та більше спостерігали зростання рівня постімплантаційних втрат. Не відзначали впливу на фертильність мишей при застосуванні максимальної терапевтичної дози.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 02.11.2017:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.11.2017 р.

Група/призначення:  

Гіполіпідемічний засіб, препарат групи статинів. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми: лескол.

Діюча речовина: флувастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону. Жінкам, які приймають флувастатин, слід припинити лікування при плануванні вагітності і, звичайно, протягом всієї вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією  препарат не призводив до підвищення частоти вроджених вад у щурів та кролів при дозах до 36 та 10 мг/кг/день, відповідно. Відзначали затримку осифікації у щурів (доза 12 мг/кг/день) та кролів (доза 10 мг/кг/день). При введенні самкам щурів на пізніх термінах вагітності дози 12 та 24 мг/кг/день спостерігали материнську смертність в пологах та після пологів. При використанні таких доз також підвищувалась летальність плодів та новонароджених, чого не відзначали при 2 мг/кг.  Інструкція повідомляє, що дані іншого дослідження свідчать про неонатальну смертність починаючи від дози 6 мг/кг. Рекомендована доза для людини становить 0,5 мг/кг/день. Пре-постнатальне дослідження продемонструвало материнську та перинатальну смертність на фоні материнської дози 12 та 24 мг/кг/день. Мертвонародження та неонатальна загибель були пов’язані з вираженою материнською токсичністю, яка характеризувалась кардіоміопатією.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1999 році повідомили про 28-річну жінку, яка приймала флувастатин (20 мг/день) протягом 18 місяців до запліднення та перших 9 тижнів вагітності. За 6 років до цієї вагітності проведено трансплантацію нирки, тому жінка приймала преднізон, циклоспорин (імуносупресант), азатіоприн (імуносупресант), цефалексин, ранітидин (блокатор Н2-рецепторів) протягом всієї вагітності. Народилась здорова дівчинка вагою 2901 грам, оцінкою за шкалою Апгар 4 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Крім транзиторного тахіпноє інших ускладнень в дитини не було. У віці 19 місяців параметри немовляти (вага, ріст, окружність голови – на 50 перцентилі або вищі) та розвиток були нормальними.

Серед 19 випадків, за якими спостерігала тератологічна інформаційна служба, флувастатин приймався в одному. В результаті цієї вагітності народилась дитина з брадикардією та внутрішньоутробною затримкою розвитку.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину.  Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Два повідомлення від тератологічних інформаційних служб представили результати 58 вагітностей, при яких жінки в І триместрі вживали статини, і не відзначено підвищеного ризику розвитку вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає до грудного молока, співвідношення молоко : плазма становить 2,0. Японське дослідження повідомило, що флувастатин акумулюється в молоці щурів. Якщо припустити концентрацію флувастатину в грудному молоці на рівні 300 нг/мл (подвійний пік концентрації в плазмі після дози 20 мг), немовля отримає біля 0,015 мг/кг/день – 3% від дорослої дози, скорегованої на вагу.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Репродуктивні дослідження у щурів, результати яких наводяться в інструкції, з дозами до 6 мг/кг/день (самки) та 20 мг/кг/день (самці) не продемонстрували порушень фертильності. Дослідження у хом’яків, згідно інструкції, виявило зменшення сім’яних канальців та яєчок у самців, лікованих протягом 3 місяців дозами до 20 мг/кг/день – приблизно трикратна добова доза для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Такі наслідки також спостерігали у щурів, лікованих протягом 2 років дозою 18 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.11.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2017 р.

Група/призначення:  

Гіполіпідемічний засіб, препарат групи статинів. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми: крестор, роксера.

Діюча речовина: розувастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону.

Відсутня інформація про лікування розувастатином при вагітності у людини. Жінкам, які приймають розувастатин слід припинити лікування при плануванні вагітності і, звичайно, протягом всієї вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає через плаценту у щурів та кролів. Призначення вагітним щурам дози до 50 мг/кг/день призводить до затримки осифікації та зниження рівня виживання дитинчат на фоні найвищої  дози, яка еквівалентна 10-кратній рекомендованій для людини, виходячи з концентрації у плазмі та 12-кратній терапевтичній, виходячи з площі поверхні тіла. При цьому не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку у щурів при материнській дозі 25 мг/кг/день та у щурів при дозі 3 мг/кг/день, яка у кролів еквівалентна рекомендованій для людини, виходячи з концентрації в плазмі. У кролів спостерігали зменшення рівня виживання матерів та плодів. Також згідно з інструкцією до препарату розувастатин проникає до молока щурів без токсичного впливу на новонароджених. Не відзначали несприятливого впливу на фертильність самок та самців щурів при використанні розувастатину в дозах до 50 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Розувастатин метаболізується на рівні 19%. Основний метаболіт має певну активність – ≤50% основної сполуки. Зв’язування з білками, головним чином з альбуміном, – 88%; період напіввиведення – 19 годин.

Невідомо, чи розувастатин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та зв’язування з білками помірно високі, але низький рівень метаболізму та подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер.

Тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність зростання вроджених вад та самовільного переривання вагітності при вживанні наступних препаратів: симвастатин (N=124), аторвастатин (N=67), правастатин (N=32), розувастатин (N=18), флувастатин (N=7), церивастатин (N=1). Зазначено збільшення частоти передчасних пологів, що може бути результатом основного захворювання матерів.

Канадські вчені виявили 64 жінок, які приймали статини в І триместрі, 3 жінки вживали розувастатин. Не виявлено істотного зростання частоти несприятливих результатів.

У 2009 році описали хлопчика віком 22 місяців з мікроцефалією, глибокою затримкою розвитку, дизморфіями обличчя, при МРТ полімікрогірією пери-сільвієвої борозни. Мама дитини приймала телмісартан (антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ) та розувастатин протягом всієї вагітності. Цей випадок не підтримує асоціації з пренатальним впливом препаратів.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Два повідомлення від тератологічних інформаційних служб представили результати 58 вагітностей, при яких жінки в І триместрі вживали статини, не відзначено підвищеного ризику розвитку вроджених вад.

У 2002 році огляд на основі опитування вживання ліків, що знижують рівень холестерину категорії Х (згідно FDA, розувастатин входить в цю групу). Деякі дані свідчать про вищу частоту переривання вагітності в групі жінок, що вживали препарати в І триместрі, ніж в цілому в популяції.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання розувастатину при лактації у людини. Молекулярна вага та зв’язування з білками помірно високі, але низький рівень метаболізму та подовжений період напіввиведення припускають трансфер до грудного молока. Повідомляється, що препарат виявляється в грудному молоці людини в низькій концентрації.

Через потенційний несприятливий вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні  препарат протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.11.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 02.11.2017 р.

Група/призначення:  

Гіполіпідемічний засіб, препарат групи статинів. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми: правахол.

Діюча речовина: правастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону.

Жінкам, які приймають правастатин слід припинити лікування при плануванні вагітності і, звичайно, протягом всієї вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не був тератогенним у щурів та кролів при використанні доз, вищих від рекомендованих для людини в 240 та 20 разів, відповідно. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність або репродуктивну поведінку у щурів на фоні дози, 120- кратної терапевтичній.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

FDA отримав одне повідомлення про втрату плода в матері, яка приймала правастатин (без уточнення).

Повідомлення 2004 року описує 39-річну жінку, яка отримувала правастатин (80 мг/день), метформін (2 г/день; протидіабетичний препарат для діабету ІІ типу), натеглінід (360 мг/день; пероральний протигілікемічний препарат) протягом перших 24 тижнів вагітності. На цьому терміні терапію відмінили і призначили інсулін для лікування діабету. Народився здоровий хлопчик вагою 2,4 кг, окружністю голови 34 см, ростом 46 см, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. При обстеженні протягом перших 6 місяців дитина розвивалась нормально.

Серед  19 вагітностей, які моніторувались тератологічними інформаційними службами в Англії, виявлено 4 випадки лікування правастатином в І триместрі з народженням здорових немовлят.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Два повідомлення від тератологічних інформаційних служб представили результати 58 вагітностей, при яких жінки в І триместрі вживали статини, і не відзначено підвищеного ризику розвитку вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання правастатину при лактації у людини. Виробник повідомляє про екскрецію до грудного молока невеликої кількості препарату. Через потенційний несприятливий вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні  препарат протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2017 р.

Група/призначення:  

Гіполіпідемічний засіб, препарат групи статинів. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми: лівазо.

Діюча речовина: пітавастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону.

Відсутня інформація про лікування пітавастатином при вагітності у людини. Жінкам, які приймають пітавастатин слід припинити лікування при плануванні вагітності і, звичайно, протягом всієї вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів в період органогенезу дози, які призводили до системного впливу в 22 рази вищого від отримуваного у людини. Ця найнижча доза не призводила до несприятливих наслідків у плодів. При введенні препарату від періоду органогенезу протягом вагітності материнська токсичність (смертність при дозі втричі вищій та порушення лактації при дозі, вдвічі вищій) призводила до зниження виживання новонароджених. У кролів материнську токсичність (зменшення ваги тіла та самовільні аборти) спостерігали на фоні чотирикратної дози.

Карциногенні дослідження у мишей були негативними, але високі дози (в 295 разів) призводили до виникнення фолікулярних пухлин щитоподібної залози у щурів. Високі дози не порушували фертильності у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пітавастатин метаболізується до неактивних метаболітів. Зв’язування з білками плазми високе (>99%), в основному з альбуміном та альфа-1 кислим глікопротеїном. Середній період напіввиведення становить 12 годин.

Невідомо, чи пітавастатин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками буде обмежувати його. Відомо, що у щурів препарат проникає через плаценту.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Два повідомлення від тератологічних інформаційних служб представили результати 58 вагітностей, при яких жінки в І триместрі вживали статини, і не відзначено підвищеного ризику розвитку вроджених вад.

У 2002 році огляд на основі опитування вживання ліків, що знижують рівень холестерину категорії Х (згідно FDA, аторвастатин входить в цю групу). Деякі дані свідчать про вищу частоту переривання вагітності в групі жінок, що вживали препарати в І триместрі, ніж в цілому в популяції.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з рев’ю FDA пітавастатин виявлявся в молоці щурів в концентрації, яка у 7 разів перевищує цей показник у плазмі матері. Призначення пітавастатину щурам на пізніх термінах вагітності та лактації призводило до загибелі матерів та порушення лактації при дозах, в 6,7 разів вищих за використовувані для пацієнтів, виходячи з концентрації в плазмі.

Відсутня інформація про використання пітавастатину при лактації у людини. Молекулярна вага препарату та період його напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками обмежить кількість. Принаймні два подібні препарати – флувастатин та правастатин – виявляються в грудному молоці. Через потенційний несприятливий вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні  препарат протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не спостерігали впливу пітавастатину на фертильність у щурів при дозах в 56 разів (самці) та 354 рази (самки) вищих від рекомендованих для людини, виходячи з концентрації в плазмі. У кролів 15 та 28-кратні дози знижували рівні імплантації та виживання ембріонів без токсичного впливу на материнський організм.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2017 р.