Група /призначення:

Сполука марганцю. Марганцю хлорид використовується у фарбуванні, дезінфекції та у виготовленні сухих батарейок.

Альтернативні назви/синоніми: марганець хлористий.

Діюча речовина: марганець хлорид.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Парентеральний вплив марганцю хлориду в експериментальних тварин підвищив ризик несприятливого результату вагітності, починаючи з дози 2 мг/кг/день. Пероральний вплив та вплив від інгаляції не спричиняють аналогічної токсичності. Даних щодо впливу на людину немає.

Інформація щодо досліджень над тваринах.

Марганець хлорид проходить через плаценту в експериментальних тварин та досягає нервової системи плода в обмеженій кількості. Зони нейромедіаторів центральної нервової системи, які можуть бути тимчасовими, проявляються з цією та іншими солями марганцю, що давалися щурам в неонатальному періоді. Дослідження у мишей припустило змінений нейрогенез та поведінкові аномалії як наслідок впливу в період вагітності марганцю хлориду.

Ефекти від впливу марганцю та інших його солей включали нейротоксичність, порушення зростання плода та тестикулярну токсичність.

В одному дослідженні лікування мишей на ранніх строках вагітності було летальними для концептусу.

В другому дослідженні у мишей внутрішньоперитонеальне застосування марганцю матерям дозою 12,5 або 25 мг/кг викликало екзенцефалію, а дозування матерям 50 мг/кг було ембріолетальним.

На противагу цим знахідкам, підшкірне застосування марганцю хлориду дозою до 16 мг/кг підвищило перинатальну смертність при дозі 2 мг/кг та підвищило частоту резорбції при дозі 16 мг/кг, але зростання частоти вроджених вад розвитку не спостерігалося.

Одноразове підшкірне введення дози до 50 мг/кг в період вагітності на 9-12 днях у мишей викликало лише зниження ваги тіла плоду та скелетні аномалії.

У зв’язку зі слабким всмоктуванням пероральне застосування марганцю хлориду не спричинило видимі несприятливі ефекти на розвиток щурів, однак внутрішньовенне застосування марганцю хлориду вагітним щурам підвищило випадки вад розвитку скелету у потомків.

Дослідження щурів оцінило пероральний вплив марганцю хлориду протягом вагітності та протягом 11 днів лактаційного періоду і повідомило про концентрацію марганцю у щурят в 6-8 разів вищу, ніж в контрольній групі. Як тільки вплив припинили, концентрація марганцю наблизилася до контрольного рівня.

Інше дослідження щурів використало в дієті марганець хлорид тетрагідрат до рівня 800 ppm (частин на мільйон, parts per million) для загального дослідження та до рівня 1600 ppm для оцінки гормонів щитоподібної залози від 10 дня вагітності до 21 постнатального дня. Включення марганцю в основну дієту призводило до рівня впливу у 100 разів вищого за визначений безпечний для дорослої людини. Не спостерігалося статистично істотних змін у вазі тіла плода, вазі органів або ж зовнішньому фенотипі. На 21 день постнатального періоду не виявилося істотних змін в концентрації марганцю в мозочку матерів, однак було статистично істотне зростання концентрації в мозочку потомства, яке піддавалося впливу до 160 та 800 ppm, який тривав не довше 77 дня постнатального періоду.

Не було помічено змін концентрації гормонів щитоподібної залози Т3, Т4 та ТТГ у матерів, але відзначено статистично істотну різницю концентрації в сироватці потомства Т3 і Т4 при дозах 800 та 1600 ppm та статистично істотне зростання концентрації в сироватці потомства ТТГ при 800 ppm. Різниця не була присутня після 77 дня постнатального періоду.

Інформація щодо впливу на плід:

Марганець проникав через перфузовану плаценту людини in vitro на пізніх строках вагітності.

Немає даних щодо можливих репродуктивних чи лактаційних ефектів для людини, конкретно щодо марганцю хлориду.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Ця сполука асоціювалася з домінантною летальністю у мишей. Самці щурів, які піддавалися впливу марганцю хлориду шляхом ін’єкцій в третій шлуночок мозку показали прискорення статевого дозрівання. Дослідники припустили, що через те що марганець акумулюється в гіпоталамусі, молоді самці, які були під впливом можуть мати підвищений ризик передчасного статевого дозрівання, однак спосіб застосування використаний в цьому дослідженні виключає інтерпретацію результатів для більш характерного застосування щодо людини.

Репродуктивне дослідження інгаляційного впливу  марганцю хлориду на самців та самок щурів проводилося міжнародним інститутом марганцю, і не знайшло несприятливих ефектів на естральні цикли, статеве дозрівання, поведінку під час спарювання, фертильність, тривалість вагітності, розмір потомства, рухливість та кількість сперматозоїдів, або ж кількість оваріальних фолікулів в 2 наступних поколіннях.

Тестована концентрація була до 20 мкг/л в повітрі протягом 10 тижнів для покоління F0 та 11 тижнів для покоління F1 перед та протягом спарювання, протягом вагітності та лактації до самого відлучення.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.08.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2018 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент. Марганець є металом, який у невеликій кількості є невід’ємною складовою дієти. Надмірний вплив марганцю може зустрічатися в промисловості та від палива, в якому метилциклопентадієніл марганець трікарбоніл застосовується як антидетонатор.

Вплив від марганцю також зустрічається коли мангафодипір тринатрій (тесласкан, Teslascan), внутрішньовенна контрастна речовина, використовується в магнітно-резонансній томографії. Отруєння марганцем асоціюється з паркінсоно-подібною нейротоксичністю

Крім того марганець конкурує із залізом за абсорбцію в кишечнику. Цілком можливо, що хронічне попадання/проковтування марганцю може викликати або загострити залізодефіцитну анемію, а дефіцит заліза, в свою чергу, може вплинути на всмоктування марганцю та його розподіл.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: марганець.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про вплив, пов’язаний з дефіцитом або надлишком марганцю.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про несприятливий вплив.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Марганець є невід’ємним мікроелементом. В експериментальних тварин, як дефіцит, так і надлишок марганцю асоціюються з аномальним ембріональним розвитком. Порівняльні дані щодо людини невідомі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вагітні тварини зі штучним дефіцитом марганцю мали нащадків із скелетними аномаліями, атаксією та аномальною поведінкою. Надмірна кількість марганцю також може викликати аномальний пренатальний розвиток, а миші є уразливішими до цих ефектів, аніж щури. В одному дослідженні, щури з пренатальним впливом пилу марганцю показали порушення в зростанні, але плацента утримувала марганець і суттєво обмежувала вплив на плід. Деякі дослідники не спромоглися визначити нейротоксичність в потомства мишей або щурів, які були під впливом хлориду марганцю. В одному дослідженні лікування мишей в ранні строки вагітності було летальним для концептусу. В другому дослідженні у мишей внутрішньоперитонеальне застосування марганцю матерям дозою 12,5 або 25 мг/кг викликало екзенцефалію, а дозування матерям 50 мг/кг було ембріолетальним.

На противагу до цих одержаних даних, підшкірне введення марганцю рівнями дози до 16 мг/кг підвищило резорбцію на найвищому рівні дозування, але підвищення частоти вроджених вад розвитку не було помічено. Рівень дозування до 50 мг/кг спричинив тільки зниження маси тіла плодів в двох дослідженнях та зростання випадків дефектів скелету в іншому дослідженні.

Хоча пероральне введення не викликало помітного впливу на розвиток щурів, внутрішньовенне застосування мангафодипір тринатрію або хлориду марганцю вагітним щурам підвищувало частоту скелетних змін у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Марганець проникає через плаценту на пізніх строках вагітності; у людини концентрація в пуповинній крові була порівняльна з концентрацією в материнській крові. Концентрація марганцю в материнській цільній крові зростала протягом вагітності. Плацента людини на пізніх термінах вагітності in vitro мала активну транспортну систему для марганцю. Марганець є необхідним для нормального пренатального розвитку. Вплив на розвиток людини, пов’язаний з дефіцитом або надлишком марганцю не встановлено.

В 2014 році дослідження виявило слабку асоціацію між підвищеним рівнем марганцю в приватних свердловинах Північної Кароліни та зростанням поширення вроджених вад серця (1,6 95% ДІ 1,1-2,5). Багаторазові порівняння було зроблено в цьому дослідженні і не визначено рівень марганцю в матерів.

Один звіт щодо 293 дітей автралійських аборигенів, які народилися на острові з високим рівнем марганцевого забруднення повідомив про відсутність підвищення частоти вроджених аномалій. Однак, є два дослідження які використали вміст марганцю у волосі матерів і припустили, що вроджені вади у нащадків можуть асоціюватися з низьким рівнем марганцю у матерів. Хоча ці результати можуть задати напрямок для майбутніх досліджень, вони не демонструють причинне співвідношення між дефіцитом марганцю та аномальними результатами вагітностей.

Існують суперечливі результати щодо впливу рівня материнського марганцю на розвиток плода. Одне дослідження припустило, що високий рівень материнського марганцю був асоційований із затримкою зростанням, в той час як нижчі рівні були пов’язані з кращими результатами. Інше дослідження, яке брало до уваги 1377 пар мати-дитина в Шанхаї знайшло пряме відношення між марганцем пуповинної крові та ростом при народженні, висока концентрація марганцю в пуповині асоціювалась з вищим пондеральним індексом. Було запропоновано, що концентрація в крові (сироватці) пуповини менше 5 мкг/л повинна розглядатися як безпечна в межах пондерального індексу новонароджених.

В дослідженні концентрації марганцю в крові матері та пуповині в 172 парах мати-дитина в Шанхаї, була знайдена зворотна U-подібна асоціація між концентрацією марганцю та вагою при народженні. Однак, асоціація з концентрацією вищою, ніж приблизно 4 мкг/л розглядалась авторами дослідження як слабка та неточна. В цьому та в інших двох дослідженнях істотної асоціації не спостерігалось між концентраціями марганцю в материнській чи пуповинній крові та вагою при народженні.

В 2015 році тайванське дослідження зібрало зразки материнської крові у невеликої групи жінок протягом кожного триместру в пошуках асоціації з результатом вагітності. Дані щодо зміни рівня марганцю в еритроцитах матері в другому триместрі були негативно асоційовані з вагою при народженні та окружністю голови і грудної клітки. Концентрація в крові в першому триместрі припустила негативний  вплив рівня марганцю в матерів на вагу при народженні та окружність грудної клітки. Ці асоціації не вказують на причинно–наслідковий  зв’язок, який може бути пов’язаний з іншими дієтичними або екологічними впливами, що корелюють з рівнем вмісту марганцю в крові. Була істотна асоціація між високим рівнем споживання марганцю протягом другого триместру, який оцінювався анкетою частоти харчування та випадками  передчасного народження.

В одному повідомленні концентрація марганцю в пуповинній крові була зворотно пов’язана з увагою, невербальною пам’яттю, моторикою рук за результатами психологічного тесту щодо здібності дітей (McCarthy Scales of children’s abilities, MSCA) в 126 дітей, яких обстежували у віці 3 років, але не було знайдено асоціації між концентрацією марганцю в пуповинній крові та визначеним рівнем психомоторного розвитку в дітей віком 9 місяців або 6 років. Загальний когнітивний індекс цього тестування не показав істотної асоціації з марганцем в пуповинній крові у віці 3 або 6 років.

Вивчення 230 пар мати-дитина тайванським дослідженням новонароджених (Taiwan Birth Panel Study) визначило концентрацію марганцю в пуповинній крові при народженні та використало анкетування щоб з’ясувати вплив на матерів в минулому. Діти оцінювалися у віці 2 років і ті, хто мав високий рівень концентрації марганцю чи свинцю або обох сполук в пуповинній крові мали істотно нижчі когнітивні та мовленнєві показники.

Марганець в пуповинній крові був асоційований в дослідженні з Бангладеш з наступною нижчою оцінкою за шкалою психомоторного розвитку Бейлі в молодших дітей, можливо, через асоціацію з миш’яком.

Оцінка 2-річних дітей з США не виявила асоціації між вмістом марганцю в пуповинній крові та результатами оцінювання за Бейлі, хоча марганець в материнській крові був зворотно асоційований з ними.

В Шанхаї 933 пари мати-новонароджена дитина вивчались щодо потенційної асоціації між концентрацією марганцю в пуповинній крові та тестом для оцінки неврологічного статусу новонародженого за його поведінковими реакціями на зовнішні стимули (NBNA). Високий рівень концентрації марганцю був асоційований з нижчим рівнем оцінки NBNA та вищим ризиком низького рівня NBNA. При концентрації марганцю вище 5 мкг/л бали NBNA понизилися зі зростанням концентрації марганцю. Інші повідомили про відсутність асоціації між концентрацією марганцю в пуповинній крові та синдромом дефіциту уваги з гіперактивністю*

В Бангладеш 1695 пар мати-новонароджена дитина були вивчені для визначення можливого впливу підвищеного рівня марганцю через питну воду протягом вагітності на розмір при народженні. Після врегулювання суперечностей, новонароджені від жінок з найвищим тертилем марганцю у воді (середня доза 1495 мкг/л) були на 0,49 см коротшими за дітей матерів з найнижчим тертилем марганцю (56 мкг/л). Ця асоціація була істотно помітною у дівчат; вона була істотною у хлопчиків, мами яких мали низький рівень гемоглобіну. Низький рівень гемоглобіну припускає низькі запаси заліза, а всмоктування марганцю було вищим при низькому запасі заліза. Не виявлено істотного впливу марганцю на вагу при народженні.

Виявлено позитивні та негативні асоціації між впливом марганцю з води в пренатальному періоді та показниками тестування поведінки у віці 10 років з коливаннями між дівчатами та хлопчиками. Численні порівняння можуть пояснити деякі з цих повідомлених асоціацій.

Корейське дослідження повідомило про асоціацію між низькою та високою концентрацією марганцю в материнській крові протягом вагітності та зниженням показників  психомоторного розвитку (Physical Development Index, PDI), але не шкали Бейлі  у віці 6 місяців. Згідно з методами дослідження тестування повторювали кожні 6 місяців до 3 років, але тільки результат на 6 місяців було представлено.

Дослідження з Бангладеш оцінювало наслідки нейророзвитку 524 дітей віком 20-40 місяців використовуючи адаптовану шкалу Бейлі. Питна вода досліджувалась на вміст марганцю протягом першого триместру вагітності та у дітей віком 1-12 та 20-40 місяців. Зниження дрібної моторики було асоційоване з низькою та високою концентрацією марганцю у воді, припускаючи, що деякий вплив марганцю є корисним. Існувала негативна асоціація між близьким розташування місця проживання жінок в пренатальному періоді до об’єктів сільськогосподарської промисловості, де використовували пестициди, включаючи марганцеві фунгіциди та неврологічним розвитком  дітей віком 7 років. Негативна асоціація знайдена між пестицидами, які містили марганець та IQ тестами і мовленнєвим розумінням у віці 7 років. Близькість жилих будинків є непрямою оцінкою можливого впливу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Одне з досліджень взяло до уваги дорослих осіб, щоб дослідити всмоктування марганцю з молока людини, корови, та сумішей для новонароджених  та повідомило, що біодоступність марганцю була істотно вищою в молоці людини, ніж з інших альтернативних джерел. Ця знахідка сумісна з попереднім дослідженням, яке повідомило, що немовлята утримують 43% марганцю, отриманого з грудного молока і лише 20% з коров’ячого. Хоча ці дослідження припускають, що  грудне молоко людини є винятково насиченим джерелом дієтичного марганцю, вони не враховують, що немовлята, яких годували молоком корови або молоком, в основі якого була соя, швидше за все мали дефіцит марганцю.

Вміст марганцю в багатьох сумішах для новонароджених значно вищий, ніж звичайний вміст у молоці людини, а загальна кількість марганцю, яка засвоїлась деякими дітьми, що знаходяться на штучному вигодовуванні в 3 рази може перевищувати кількість, отриману з материнським молоком.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В чоловічої статі.

Експерименти над мишами з використанням високих концентрацій марганцю виявили кластогенні ефекти та аномальне формування голівки сперматозоїдів. Застосування марганцю у гризунів було асоційовано з токсичністю для яєчок, однак, високий рівень дози металу був необхідним для того, щоб спровокувати істотні ефекти. Застосування марганцю самцям щурів період до статевого дозрівання підвищило рівні гонадотропіну  та тестостерону. Ці дослідники припустили, що марганець може впливати на початок статевого дозрівання.

Як було повідомлено в документі агенції з реєстрації токсичних речовин та хвороб (ATSDR, Agency for Toxic Substances & Disease Registry) дослідження чоловіків-зварювальників в Китаї припустило роль вдихання марганцю у зниженні кількості сперми та її  життєздатності. Враховуючи те, що зварювальники також піддавалися впливу інших металів, повідомлена асоціація між марганцем та  несприятливими ефектами не є певною.

Адатовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.08.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2018 р.

Лейшманіози – група паразитарних природно-вогнищевих інфекційних хвороб, в основному трансмісивних зоонозів, поширених у тропічних і субтропічних країнах. Їх спричинюють найпростіші з роду Leishmania, які передаються людині через укуси москітів.

Розрізняють шкірний лейшманіоз, вісцеральний лейшманіоз (хвороба кала-азар; чорна гарячка; гарячка дум-дум), лейшманіоз шкіри та слизових. Ендемічна зона – середземноморський регіон, Азія, Африка, Центральна та Південна Америка. Щорічна частота становить 1,1 млн. нових випадків шкірного лейшманіозу та 0,5 млн. вісцерального. Підвищений ризик зараження мають особи зі зниженим імунітетом від захворювань або терапії: реципієнти органів, ВІЛ-позитивні, з аутоімунними захворюваннями. Можливі рецидиви хвороби, позаяк паразит може персистувати в лімфатичних вузлах або органах.

Згідно з іншим джерелом щороку в світі виявляється 200-400000 нових випадків, реєструється понад 20 000 смертельних випадків. В середземноморському регіоні щорічно реєструють 437-639 нових випадків.

Альтернативні назви / синоніми:

Шкірний лейшманіоз, шкірно-слизовий лейшманіоз, вісцеральний лейшманіоз, кала-азар, чорна хвороба, лихоманка дум-дум.

Лейшманіоз під час вагітності (короткий висновок):

Зараження лейшманіозом під час вагітності може асоціюватись з хронічним, системним захворюванням у матері, втратою вагітності, вродженою інфекцією у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Щотижневе призначення вагітним щурам вакцини на основі рекомбінантного протеїну L. Braziliensis призводило до підвищення частоти аномалій плода, однак, цей висновок був пов’язаний з гідронефрозом внаслідок зниження набирання маси тіла матерями та ваги плода. Розширення чашечно-мискової системи нирок може представляти затримку розвитку, радше пов’язану з токсичним впливом на материнський організм, аніж з вродженою вадою.

Трансплацентарна передача збудника продемонстрована в хом’яків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Симптоми лейшманіозу однакові у вагітних та невагітних жінок, включно з гарячкою, гепатоспленомегалією, геморагіями, анемією, втратою ваги, адинамією, гіперглобулінемією. Без лікування хвороба може бути фатальною. Повідомляється про вроджене зараження новонародженого навіть у безсимптомних матерів (можливо без гарячки), в основному за рахунок трансплацентарного трансферу паразитів. Трансплацентарна передача збудника продемонстрована в хом’яків.

Оскільки вісцеральний лейшманіоз в період вагітності може асоціюватись з важким станом матері, самовільним перериванням, мертвонароденням, вродженим лейшманіозом рекомендоване лікування вагітних.

Повідомляється про 19-річну жінку з встановленим діагнозом лейшманіозу на 26 тижні вагітності, яка через два місяці після лікування народила здорову дитину.

В деяких випадках шкірний лейшманіоз може зникнути самостійно.

Доступні препарати для лікування лейшманіозу: для місцевого застосування, пероральні, для внутрішньовенного введення. Найчастіші це сполуки сурми, солюсурмін та амфотерицин В. Через токсичність та розвиток резистентності пентавалентні сполуки сурми використовуються не так часто, як в минулому. Пентавалентні сполуки широко використовуються в світі, а в США тільки в дослідженнях. Препаратом вибору для лікування вагітних визнано ліпосомальний амфотерицин В.

Вертикальна трансмісія може відбуватися трансплацентарно при вагітності (in utero) або, більш ймовірно, в пологах  при кровообміні між матір’ю та дитиною.

Постнатальна трансмісія, в основному при грудному вигодовуванні або передачі мертвих збудників, їхньої  ДНК або їхніх молекул виключена.

Лейшманіоз під час вигодовування:

Відсутня постнатальна трансмісія збудника з грудним молоком.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Panagopoulos P, Mitsopoulos V, Papadopoulos A, Theodorou S, Christodoulaki C, Aloupogiannis K, Papantoniou N. Visceral leishmaniasis during pregnancy: A rare case report from Greece. PLoS Negl Trop Dis. 2017 Feb 16;11(2):e0005134. doi: 10.1371/journal.pntd.0005134.

Адаптовано 26.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2018 р.

Група/призначення:

Антигеморагічні засоби, системні гемостатики. Це агоніст рецептору тромбопоетину, належить до окремого фармакологічного класу.

Альтернативні назви / синоніми: револад, промакта.

Діюча речовина: елтромбопаг.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча практично відсутні повідомлення про використання елтромбопагу при вагітності у людини вплив на ембріон/плід є можливим. Репродуктивні дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але дози в тестуванні були дуже низькими. Допоки не буде накопичено досвіду у людини при вагітності неможливо повністю оцінити ризик для ембріону/плода. Незважаючи на це, якщо елтромбопаг показаний, користь для матері перевищить невідомий ембріо-фетальний ризик, тому не слід припиняти лікування з настанням вагітності. Лікарів закликають надавати інформацію про вагітних з впливом препарату до окремого реєстру вагітних (Promacta pregnancy registry).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів доза, яка у 7 разів перевищувала клінічний вплив у людини, виходячи з AUC* була токсичною для матерів (зменшення набирання ваги та споживання їжі). На фоні цієї дози вага плодів була істотно зниженою та незначно підвищувалась частота шийних ребер. При двократній клінічній дозі не спостерігали несприятливого впливу на матерів та плодів. У вагітних кролів не виявлено ознак ембріолетальності чи тератогенності при дозах, які становили 0,6 від клінічної у людини. Карциногенні дослідження проводились у мишей та щурів. Не виявлено карциногенних наслідків на фоні дози 4-5-кратній клінічній. Препарат не був мутагенним чи кластогенним в різних дослідах, але був незначно позитивним (до триразового підвищення мутаційної частоти) у одному дослідженні у мишей щодо лімфоми.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Через ризик гепатотоксичності препарат доступний тільки через обмежений програмний розподіл. Призначений для лікування тромбоцитопенії у пацієнтів з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою з недостатньою відповіддю на кортикостероїди, імуноглобуліни чи спленектомію. Більше того, його слід призначати тільки якщо рівень тромбоцитопенії та клінічний стан підвищує ризик кровотечі. Препарат екстенсивно метаболізується, має високий рівень зв’язування з білками (>99%), елімінується первинно з фекаліями, період напіввиведення в здорових людей становить 21-32 години, в пацієнтів з тромбоцитопенічною пурпурою – 26-35 годин. Одне клінічне дослідження повідомило про приблизно на 40% вищу системну концентрацію препарату в афроамериканців.

Невідомо чи елтромбопаг проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають плацентарний трансфер, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість, яка проникне через плаценту. Препарат виявляли в плазмі щурів, які зазнали пренатального впливу.

Одне джерело наводить інформацію про випадки використання елтромбофагу при вагітності. Жінка, яка приймала препарат протягом вагітності з приводу тромбоцитопенічної пурпури народила дитину із затримкою розвитку, але в цілому здорову з транзиторним підвищенням числа тромбоцитів. Лікування в ІІІ триместрі асоціювалось з низькою вагою новонародженого в одному повідомленні та з нормальним результатом в іншому. Жінка, лікована після 36-го тижня вагітності народила дитину з нормальною вагою, здорову.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме цю кількість. Ризик для немовляти на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Елтромбофаг не впливав на фертильність самок та самців щурів в дозах, які у 2 та 5 разів перевищували клінічну, відповідно. При цьому спостерігали зниження набирання ваги самцями.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної ттоксикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.08.2018 р.

Група/призначення: хімічний елемент.

Кобальт – це важкий метал сріблястого кольору з рожевим відтінком, хімічно стійкий. Це важливий мікроелемент та компонент вітаміну В12.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: кобальт.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин кобальт викликає несприятливий вплив на розвиток при рівні дозування, який викликає материнську токсичність. Дані щодо впливу кобальту на людину протягом вагітності відсутні.

Концентрація кобальту в сечі зростає у жінок під час вагітності.

Кобальт застосовується у випадках нормохромної нормоцитарної  анемії, асоційованої з хронічною хворобою нирок. Кобальт може спричинити вироблення еритроцитів (навіть поліцистемію) шляхом стимулювання продукції еритропоетину. Кобальт та хлорид кобальту, одні з найбільш частих солей, додатково використовуються в промисловості. Концентрація кобальту та хрому в крові підвищується після випадків заміни шийки кульшового суглоба або хірургічного відновлення стегна (вживлення металевого кобальт-хромового імплантату). Плацентарний трансфер кобальту в цих пацієнтів виявлено в невеликої кількості пацієнтів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування кобальтом вагітних тварин може несприятливо вплинути на плід, причиною чого є материнська токсичність. В одному дослідженні у мишей лікування кобальтом та іншими металами було асоційоване із затримкою осифікації плодів, що є типовим показником материнської токсичності. У щурів лікування самок кобальтом спричиняло смерть плодів в одному дослідженні та затримку розвитку подів і меншу кількість посліду в іншому дослідженні. Помічались асоційовані ознаки загальної материнської токсичності.

Дослідники з Тунісу в 2011 році охарактеризували гепатотоксичність у матерів-щурів та щурят, яка спричинялася 350 ppm (частин на мільйон, parts per million) кобальту-хлориду (157 ppm кобальту++) з питної води з 14 дня вагітності і до 14 дня після пологів.

Дослідження, яке піддавало впливу ембріонів риби даніо-реріо (акваріумна рибка, модельний організм) до рівня концентрації кобальту (0-100 мг/л) не виявило ефектів впливу на виживання або ранній розвиток з концентрацією меншою за 100 мкг/л, але при вищій концентрації рівень виживання знижувався та виникав аномальний розвиток.

Дослідження у щурів не виявило фетотоксичності навіть при  істотній материнській токсичності при рівні дози кобальту хлориду до 100 мг/кг/день. Повідомляється про негативний результат тератологічних досліджень у овець, які були під впливом кобальт ацетату, у хом’яків, які піддалися впливу кобальту ацетату, у курчат, які показали лише анемію після ін’єкцій в жовтковий мішок кобальту.

Одне тератологічне дослідження повідомило, що кобальт підвищує частоту розщілини піднебіння у мишей, які ним лікувалися.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спостереження за 26 пацієнтами після артропластики стегна з використанням металу або металевого імплантату показало, що концентрація хрому та кобальту в сироватці крові та сечі були на найвищому рівні протягом перших місяців після хірургічного втручання і понижувалась наступні 6 місяців – 4 роки. Деякі дослідники у 2012 році рекомендували жінкам з металевими імплантатами кульшових суглобів планувати вагітність до проведення хірургічного втручання або відкласти вагітність на наступні 2 роки після лікування. Концентрація кобальту в материнській крові та в крові плода може підвищуватися навіть в наступні 7 років після операції на кульшовому суглобі, але несприятливий ефект на розвиток не був описаний.

Клінічний випадок 2015 року: жінка з підвищеним вмістом кобальту (103 мкг/л) та хрому (47 мкг/л), якій була проведена заміна кульшового суглобу за 7 років до вагітності. Дитина народилась з гіпоспадією І ступеня, інших відхилень не було, дитина розвивалась нормально на грудному вигодовуванні. Цей випадок не свідчить про те, що причиною гіпоспадії є вплив металів.

Дослідження, яке оцінювало концентрацію кобальту, міді, миш’яку, кадмію, сурми, талію та свинцю в сечі матері протягом першого та третього триместрів вагітності не знайшло статистично істотної асоціації між металами та когнітивним розвитком, виконавчою функцією або неврологічно-поведінковим розладом у дітей віком 4 років.

Були повідомлення щодо токсичних неонатальних ефектів після впливу кобальту на матір, включаючи гіперплазію щитовидної залози з компресією трахеї та застійною серцевою недостатністю.

Перехресне дослідження з Іспанії щодо концентрації в пуповинній та материнській крові не знайшло асоціації між концентрацією кобальту та розміром немовлят при народженні. Середня концентрація кобальту  в пуповинній крові була 4,9 нм, а в плазмі матері – 10,5 нм. Китайське дослідження також повідомило про відсутність асоціації між вмістом кобальту в материнській чи пуповинній крові та вагою при народженні.

В іншому дослідженні була асоціація між нижчою концентрацією кобальту в крові матері в другому триместрі вагітності та індуктованою вагітністю гіпертензією.

Концентрація кобальту у волоссі та сироватці крові була нижчою у жінок з преекламсією в порівнянні з контрольною групою. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Застосування препарату під час вигодовування:

Пероральне застосування кобальту коровам знизило концентрацію олеїнової кислоти залежно від дозування та зменшило продукцію молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування кобальтом експериментальних тваринах спровокувало тестикулярну токсичність та понизило фертильність з неповним відновленням; схожі ефекти помічені при внутрішньосуглобових ін’єкціях наночастинок кобальт-хрому самцям щурів. Одночасне введення цинку запобігало пошкодженню яєчок, спричиненого кобальтом. Механізм такої токсичності та її вплив на чоловіків не відомий.

Чоловіки віком 20-45 років, які отримали або протези стегна metal-on-metal (механізм кріплення і сам протез з металу), або metal-on-polyethylene (між металічними складовими є прошарок речовини з поліетилену) мали підвищену концентрацію кобальту та хрому в крові та в насіннєвій рідині після вставлення протезу. У чоловіків, які отримали протез metal-on-metal, був менший відсоток морфологічно нормальних сперматозоїдів в період 6 або 12 місяців, але не спостерігалось несприятливого впливу на рухливість. Дослідження не виявило, чи це асоціювалось зі зниженням фертильності.

У жінок після екстракорпорального запліднення була асоціація між кількістю відновлених ооцитів та вищою концентрацією кобальту в сечі. Не було асоціації між кобальтом в сечі і фолікулярній рідині та імплантацією, вагітністю, народженими живими.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: наратриптан, суматриптан, різатриптан, елетриптан, алмотриптан, золмітриптан.

Альтернативні назви / синоніми: фровамігран.

Діюча речовина: фроватриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання фроватриптану при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте через обмежений досвід важко його оцінити. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів фроватриптан вводили в період органогенезу перорально дозами, які в 130-1300 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Виявлено залежне від дози підвищення частоти дилятованого сечоводу, одно- або двобічної кавітації лоханки, гідронефрозу, гідроуретеру. Ці зміни в нирках розцінили як ефекти невеликої затримки дозрівання плодів. Доза, яка не призводила до наслідків не була встановлена. На фоні всіх рівнів доз виявили скелетні варіації (неповна осифікація грудних ребер, черепа та кісток носа).

У вагітних кролів пероральні дози, в 210 разів вищі від максимально рекомендованої для людини в період органогенезу не впливали на розвиток плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми мінімальне (біля 15%). Препарат має кілька метаболітів. Період напіввиведення біля 26 годин.

Також невідомо, чи фроватриптан або його менш активні метаболіти проникають через плаценту у людини. Молекулярна маса основної сполуки, мінімальне зв’язування з білками та подовжений період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Рев’ю 2008 року щодо безпечності триптанів при вагітності відзначило нечисленність пов’язаних з вагітністю даних про використання золмітриптану та подібних препаратів.

Інший аналіз 2008 року, не зважаючи на обмежену інформацію, дійшов висновку, що суматриптан видається безпечною альтернативою для лікування вагітних з вперше виявленою мігренню або погіршенням в І триместрі. Автори вважають, що необхідно провести ряд наступних досліджень, щоб рекомендувати суматриптан на пізніх триместрах.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна маса основної сполуки, мінімальне зв’язування з білками (15%) та подовжений період напіввиведення (біля 26 годин) припускають трансфер до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий. Для лікування мігрені слід застосовувати препарат з коротшим періодом напіввиведення.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Преклінічне тестування самців та самок щурів не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність доз до 1000 мг/кг/день, що в 1300 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Суматриптан може призначатися перорально, у вигляді назального спрею, підшкірно, як патч/пластир (торгова назва zecuite). Хоча підшкірно вводиться значно менша доза, концентрація в крові, як правило, вища, аніж після перорального прийому. Назальне введення звичайними дозами дає найнижчу концентрацію в крові.

Споріднені препарати: наратриптан, золмітриптан, різатриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми:

Імітрекс, імігран, трексімет, алісума, zecuite (патч/пластир). Комбінований препарат: трексимет (напроксен та суматриптан).

Діюча речовина: суматриптан.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Суматриптан спричиняє токсичність та вроджені вади розвитку в одного виду тварин, але, як видається, препарат не є великим тератогеном для людини. Серед повідомлених вад не було типових, щоб припустило спільну причину. Однак, ці дослідження не були чутливими до ідентифікації малих аномалій розвитку через відсутність стандартизованого обстеження. Одне дослідження також випустило з уваги великі вади, які проявляються пізніше, через час проведення опитування. Таким чином, хоча дані в цілому заспокійливі, досвід застосування все ще дуже обмежений для оцінки безпечності або потенційної тератогенності препарату. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Суматриптан був ембріолетальним у кролів при внутрішньовенних добових дозах, приблизно еквівалентних максимальній рекомендованій для людини (одноразова підшкірна доза 6 мг, виходячи з площі поверхні тіла). Ці дози призводили до материнської токсичності або були близькими до цього. У плодів кролів з впливом суматриптану в період органогенезу (пероральні дози, в 50 раз вищі від максимально рекомендованої для людини) була підвищена частота цервікоторакальних, судинних, скелетних аномалій. На противагу цьому, не спостерігали ембріо- та фетолетальності у щурів, лікованих в період органогенезу внутрішньовенними 20-кратними максимальній рекомендованій для людини дозами. Більше того, не відзначали ембріо-фетальної летальності чи тератогенності при застосуванні добових підшкірних доз перед або протягом вагітності. Описано дослідження без несприятливих ефектів для плодів щурів, які отримували до 1000 мг/кг суматриптану перорально в період органогенезу.

Дослідження на ізольованій матці щурів не продемонстрували скоротливих ефектів суматриптану. Ця відсутність впливу відрізняє препарат від ергоалкалоїдів (похідні алкалоїдів спорині), які також використовуються в якості вазоконстрикторів при головному болі васкулярного походження.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Суматриптан метаболізується до неактивних метаболітів, зв’язування з білками плазми низьке (14-21%), період напіввиведення становить 2,5 години.

Відсутні дослідження щодо вивчення плацентарного трансферу суматриптану в тварин  чи людини. Молекулярна вага, низький Індивідуальні повідомлення та дані програми Medicaid (моніторингове дослідження Michigan Medicaid Recipients) інформують про 14 спонтанних абортів у випадках застосування суматриптану на ранніх термінах вагітності. FDA отримала інформацію про 7 випадків вроджених вад розвитку: два випадки хромосомної патології (в обох цих випадках можливий вплив до вагітності), 1 випадок вушних виростів, 1 випадок фокомелії, 1 редукційної вади нижньої кінцівки (аплазія великої гомілкової кістки),  1 затримки розвитку, 1 неуточнена вада.

Британське дослідження з охопленням 23 вагітностей з впливом суматриптану в І триместрі не виявило вроджених вад розвитку.

Дослідження, яке порівнювало результати вагітностей 76 жінок, що отримали, принаймні, 1 ін’єкцію суматриптану в І триместрі вагітності з 92 жінками, які приймали препарат перед, але не в період вагітності, не виявило несприятливих наслідків, асоційованих з впливом в період вагітності.

Данське дослідження не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 34 жінок, які отримали рецепт на суматриптан при вагітності. Порівнянні проводилось з жінками з мігренню, які такого рецепту не отримували.

Шведське дослідження ідентифікувало 658 немовлят з впливом суматриптану в якомусь періоді вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад в цілому, хоча в 7 дітей (1,1%) діагностовано дефект міжшлуночкової перетинки.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Проміжне повідомлення реєстру вагітних щодо суматриптану/наратриптану/трексимету за період від 1 січня 1996 року до 30 квітня 2009 року описало результати 761 проспективно моніторованої вагітності з впливом суматриптану: 578 відомих результатів (6 пар двоєн, 1 трійня); 170 втрачених з-під нагляду, 21 незавершена вагітність.Частина даних увійшла до абстракту 1997 року. В 494 випадках вплив відбувався в І триместрі, в 66 – у ІІ, в 14 – в ІІІ триместрі, а у 4 випадках термін впливу невідомий. В групі впливу в І триместрі зареєстровано 20 вроджених вад розвитку (16 у народжених живими, 1 внутрішньоутробна загибель плода, 3 медичні аборти), в той час як в групі без вроджених вад розвитку 427 дітей народились живими, 4 плоди померли внутрішньоутробно, проведено 11 медичних абортів. В комбінованій групі з впливом в І триместрі виявлено 32 самовільні викидні (до 20 тижня вагітності). В групі впливу препарату в ІІ триместрі (N=66) діагностовано 3 вроджені вади розвитку в народжених живими. При впливі препарату в ІІІ триместрі вроджених вад не виявлено (N=14). В групі без встановленого терміну впливу перервана 1 вагітність через виявлену ваду в плода. При виключенні загиблих плодів та медичних абортів без вроджених вад у плодів та всіх самовільних викиднів частота вроджених вад розвитку в І триместрі склала 4,5% (95% ДІ 2,8-6,9%). При впливі в будь якому терміні (з аналогічними виключеннями) частота становить 4,5% (95% ДІ 3,0-6,7%). Поширеність вроджених вад розвитку у жінок з мігренню встановлена на рівні 3,4%. Реєстр відзначає частоту дефекту міжшлуночкової перетинки в 4 з 447 (0,89%) проспективно моніторованих вагітностей з впливом суматриптану в І триместрі, 2 з яких були клінічно не значимими. Хоча ретроспективні повідомлення часто є упередженими (повідомляються тільки несприятливі результати) до реєстру надана інформація про 26 випадків вроджених вад розвитку, з них в 23 препарат приймався в І триместрі, в 1 – в ІІ триместрі, в двох випадках термін впливу невідомий. Аналіз всіх вроджених вад розвитку, як від проспективних, так і від ретроспективних повідомлень не виявив характерних/типових вад, щоб припустити спільну етіологію.

Повідомлення 1998 року, спочатку опубліковане у 1997 році у вигляді абстракту, описало проспективно відібрані вагітності 96 жінок з прийомом суматриптану, 95 з них лікувались в І триместрі. Не виявлено різниці в частоті великих вроджених вад розвитку в основній групі та контрольних (прийом не тератогенних препаратів та з аналогічним захворюванням). Виявлено 1 велику вроджену ваду в групі суматриптану – везикулоуретральний рефлюкс, який потребував двобічної реімплантації.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Окрім того, в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Суматриптан приймався в І триместрі при 35 вагітностях з наступними результатами: 3 медичні аборти, 4 самовільні викидні, 5 втрачених з-під нагляду вагітностей, 23 нормальні новонароджені (2 недоношені).

У 2004 році повідомили про 24-річну жінку, яка приймала суматриптан (100 мг приблизно раз на тиждень), напроксен (500 мг двічі на тиждень), бісопролол (5 мг/день) з приводу мігрені в перші 5 тижнів вагітності. На 37 тижні проведено плановий кесарський розтин через сідничне передлежання хлопчика вагою 3125 грам. У дитини діагностовано широку двобічну розщілину губи/піднебіння, виражений гіпертелоризм, широкий ніс, двобічні, але асиметричні аномалії великих пальців стопи (відсутні або гіпопластичні фаланги).

Дослідження in vitro продемонструвало, що тільки високі концентрації суматриптану були здатні посилювати скорочення матки. Це припускає, що терапевтична концентрація препарату не буде провокувати передчасні пологи.

Друге рев’ю 2008 року щодо застосування триптанів при вагітності дійшло висновку, що суматриптан видається безпечним для використання в І триместрі для лікування вперше виниклої мігрені або погіршення хронічної. Однак, цих даних недостатньо для аналогічного висновку щодо інших препаратів цієї групи.

Висновки щодо окремих препаратів:

1)     Суматриптан: кількість результатів вагітностей з таким впливом, накопичена на сьогодні недостатня  для досягнення остаточного висновку відносно можливого тератогенного ризику. Ця інформація замала для порівняння частоти специфічних вроджених вад розвитку. Якщо базовий рівень вроджених вад розвитку в цілому становить 3 на 100 народжених живими, група з 324 випадків з впливом у І триместрі допускає 80% ймовірності (80% сили) коректного визначення, принаймні, зростання в 1,9 раз частоти вроджених вад відносно базового рівня. Якщо базовий рівень специфічних вроджених вад складає 1 на 1000 народжених живими, група з 324-х випадків у І триместрі має 80% можливості коректного визначення, принаймні, підвищення у 8,1 раз частоти специфічних вад.

2)     Наратриптан: дані містять недостатньо інформації для отримання остаточного висновку щодо можливого тератогенного ризику. Якщо базовий рівень вроджених вад розвитку в цілому становить 3 на 100 народжених живими, група з 31 випадку з впливом у І триместрі допускає 80% ймовірності (80% сили) коректного визначення, принаймні, зростання в 4,6 раз загальної частоти вад відносно базового рівня.  Якщо базовий рівень специфічних вроджених вад складає 1 на 1000 народжених живими, група з 31 випадку у І триместрі має 80% можливості коректного визначення, принаймні, підвищення у 40,6 разів частоти специфічних вад.

Наявної інформації недостатньо для остаточного висновку стосовно суматриптану та наратриптану щодо можливого тератогенного ризику. Очікується, що тератогенний вплив у І триместрі призведе до підвищення частоти однієї вади або комбінації окремих вад або типів, але не обов’язково всіх вад. Надання інформації до реєстрів з пренатального використання суматриптану та наратриптану є добровільним, можливо навіть при проспективно повідомлених вагітностях є упередження при інформуванні. Крім того, повідомлення можуть не включати вади, які не виявляються при народженні.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Суматриптан проникає до грудного молока. 5 жінкам з середньою тривалістю лактації 22,2 тижні (10,8-8,4 тижні) підшкірно вводили 6 мг суматриптану. Молоко зціджували щогодини протягом 8 годин. Також відбирали зразки крові. Середнє співвідношення молоко : плазма склало 4,9. Середня кумулятивна екскреція препарату в молоко протягом 8-годинного періоду була 12,6 мкг та шляхом екстраполяції тотальне відновлення тільки 14,4 мкг після дози 6 мг. Використавши ці дані автори встановили, що середня скорегована на вагу доза (мкг суматриптану/кг тіла немовляти як % материнської дози в мкг/кг) для немовлят буде становити 3,5%. Дослідники дійшли висновку, що ризик для немовляти на грудному вигодовуванні не є істотним.

В дорослих середня пероральна біодоступність суматриптану становить 14-15% (10-26%), що припускає пригнічення абсорбції з шлунково-кишкового тракту. Таким чином, хоча пероральна абсорбція в немовлят може суттєво відрізнятись від аналогічного процесу в дорослих, кількість суматриптану, що досягає системної циркуляції немовляти на грудному вигодовуванні, ймовірно, є незначною. Зціджування молока протягом 8 годин після дози – інтервалу, за який біля 88% кількості прониклого до молока препарату зникне – може зменшити більш ніж невелику кількість, що залишиться в молоці.

Американська академія педіатрії класифікує суматриптан як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у самців та самок щурів при введенні його до та під час парування спостерігали зменшення фертильності, вторинно до зменшення парування (дози 50 та 500 мг/кг/день). Не зрозуміло, чи парування зменшується від впливу на самців, самок, чи обох статей. Не відзначали наслідків на фоні наступної високої дози 5 мг/кг/день, яка становить приблизно половину від максимальної рекомендованої одноразової пероральної для людини, виходячи з мг/м². При аналогічному дослідженні з введенням препарату підшкірно не спостерігали порушень фертильності при дозі 60 мг/кг/день, найвищій використаній дозі, яка приблизно в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану одноразову пероральну для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: наратриптан, суматриптан, золмітриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми: максалт.

Діюча речовина: різатриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня Інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, проте через обмежений досвід застосування у людини важко його оцінити. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Самок лікували до та протягом парування, протягом вагітності і лактації дозами, які призводили до впливу у матерів в 15 та 225 разів вищого, відповідно, за вплив у людини при використанні максимальної рекомендованої дози 30 мг. Ці дози не були токсичними для матерів, але спричиняли зниження ваги новонароджених та зменшували подальше набирання ваги потомством. При тестуванні у щурів пре- та постнатальної токсичності виявили, що дози, які спричиняють вплив на матерів 225-500-кратний впливу максимальної рекомендованої дози для людини призводило до токсичності в потомства, що проявлялось зростанням смертності при народженні та перші три дні життя, зниженням набирання ваги, зменшенням здатності до навчання. Доза, яка не призводила до таких наслідків становила приблизно 7,5-кратну від максимальної рекомендованої для людини. Дослідження щодо розвитку ембріонів та плодів не виявили тератогенного впливу у щурів та кролів, лікованих в період органогенезу, які викликали материнський вплив в 225 та 115 разів вищий за отримуваний від максимальної рекомендованої дози, відповідно. На фоні цих доз зменшувалась вага плодів, але також знижувалось набирання ваги матерями. Доза, яка не викликала наслідків в обох видів тварин становила приблизно 15-кратну від максимальної рекомендованої для людини. Різатриптан проникає через плаценту у щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми низьке (14%). Препарат метаболізується до неактивних  метаболітів. Період напіввиведення становить 2-3 години.

Також невідомо, чи різатриптан проникає через плаценту у людини. Молекулярна маса, мінімальне зв’язування з білками, помірний період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода.

Програма реєстру вагітних від виробника (Merk pregnancy registry) проспективно моніторувала 81 жінку після впливу різатриптану. Результати цих вагітнотей наступні: 26 втрачені з під-нагляду, 3 спонтанні аборти, 1 медичний аборт (хромосомна аномалія – часткова реплікація хромосоми 3 в плода 39-річної жінки), 2 завмерлі плоди, 1 померлий новонароджений (недоношений), 50 народжених живими. Три самовільні викидні відбулися в І триместрі. Крім згаданої вище хромосомної аномалії діагностовано 3 вроджені вади розвитку (накладання артерій (час впливу невідомий); обструкія виходу сечового міхура в дитини з двійні (в матері гестаційний діабет та гіпертензія, одна дитина з двійні народилась живою, інша, з вадою, загинула у терміні 23 тижнів вагітності); гіпоспадія (потребувала хірургічної корекції). Серед 9 ретроспективних випадків 3 включали вроджені вади розвитку: 2 випадки хромосомної патології (дуплікація хромосоми 2 de novo, синдром Тернера) та 1 випадок аненцефалії (переривання за медичними показами на 16-му тижні).

Міжнародні проспективні повідомлення інформують про 3 випадки вроджених вад розвитку (в дужках термін впливу препарату): 1) недоношене немовля із затримкою розвитку, субепендімальною кістою, міжпередсердною комунікацією, помірно персистуючою артеріальною протокою (І триместр); 2) гемангіома не повідомленого розміру на голові та шиї (І триместр); 3) трисомія 21 (внутрішньоутробна загибель у 20 тижнів). Міжнародні ретроспективні повідомлення включали два випадки вроджених вад: катаракта та не уточнена аномалія.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Рев’ю 2008 року щодо безпечності триптанів при вагітності відмітило нечисленність пов’язаних з вагітністю даних про використання золмітриптану та подібних препаратів.

Інший аналіз 2008 року, не зважаючи на обмежену інформацію, дійшов висновку, що суматриптан видається безпечною альтернативою для лікування вагітних з вперше виявленою мігренню або погіршенням в І триместрі. Автори вважають, що необхідно провести ряд наступних досліджень, щоб рекомендувати суматриптан на пізніх триместрах.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (14%), помірний період напіввиведення (2-3 години) припускають проникнення до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Згідно з інструкцією до препарату у щурів концентрація різатриптану в молоці в 5 разів перевищує показник в плазмі матерів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доклінічні дослідження, згідно з інструкцією до препарату, продемонстрували зменшення фертильності у самок щурів, лікованих дозою 100 мг/кг/день, яке спричиняло концентрацію в плазмі в 200 разів вищу, від отримуваної у жінок при лікуванні. Не призводила до наслідків доза 10 мг/кг/день, яка давала концентрацію в плазмі в 15 разів вищу від терапевтичної. У самців щурів не спостерігали несприятливого впливу на фертильність при використанні дози 250 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: суматриптан, золмітриптан, різатриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми: нараміг, амерге.

Діюча речовина: наратриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Наратриптан не є тератогеном для тварин, але призводить до залежного від дози токсичного впливу на плід. Досвід застосування у людини занадто обмежений для оцінки безпечності або потенційної тератогенності препарату. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При преклінічних дослідженнях, результати яких зазначені в інструкції до препарату, наратриптан призначали самкам щурів в дозі 60 мг/кг/день, що призводило до впливу, в 70-85 разів вищого від отримуваногоу людини при лікуванні. На фоні цих доз спостерігали аномалії циклу та гістологічні ознаки токсичного впливу на яєчники. Запліднення на фоні цих доз викликало підвищення рівня преімплантаційних втрат. Лікування на пізніх термінах вагітності та в період лактації спричиняло тремор у потомства та зниження виживання на фоні дози 60 мг/кг/день.

У щурів всі протестовані дози призводили до ембріотоксичності, що проявлялось підвищенням скелетних варіацій. Найнижча доза 10 мг/кг/день викликала вплив в 11 разів вищим від терапевтичного. Аналогічний результат спостерігали у кролів, в яких ембріотоксичність маніфестувала зниженням ваги плодів та варіаціями великих судин і скелету. Найнижча доза 1 мг/кг/день призводила до 2,5-кратного терапевтичному впливу. Ембріотоксичність відзначали на фоні всіх доз. В цих дослідженнях материнська токсичність виникала тільки на фоні найвищих доз, припускаючи селективну токсичність для концептусу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми низьке (28-31%), період напіввиведення становить 6 годин. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають проникнення препарату до ембріону/плода.

Проміжне повідомлення реєстру вагітних щодо суматриптану/наратриптану/трексимету за період від 1 січня 1996 року до 30 квітня 2009 року описало результати 57 проспективно моніторованих вагітностей з впливом наратриптану в І триместрі (52 вагітності) та ІІ (5 вагітностей). Результати впливу в І триместрі: 45 народжених живими  без вроджених вад, 5 самовільних викиднів, 1 медичний аборт (без вади), 1 дитина з дефектом міжшлуночкової перетинки, який спонтанно закрився (також вплив суматриптану). При лікуванні в ІІ триместрі вад не виявлено. При виключенні загиблих плодів та самовільних викиднів частота вроджених вад розвитку в І триместрі становила 2,2% (95% ДІ 0,1-13,0%). Поширеність вроджених вад розвитку у жінок з мігренню встановлена на рівні 3,4%.

Рев’ю 2008 року щодо застосування триптанів при вагітності дійшло висновку, що суматриптан видається безпечним для використання в І триместрі для лікування вперше виниклої мігрені або погіршення хронічної. Однак, цих даних недостатньо для аналогічного висновку щодо інших препаратів цієї групи.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (28-31%), довгий період напіввиведення припускають проникнення препарату до грудного немовля. Результати такого впливу невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у щурів спостерігали атрофію яєчок та придатків і зменшення продукції сперми при дозі 340 мг/кг/день, при якій вплив в 740 разів перевищував отримуваний при терапії людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: наратриптан, суматриптан, різатриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми: золмігрен, зоміг.

Діюча речовина: золмітриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання золмітриптану при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте через обмежений досвід важко його оцінити. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Кролям препарат вводили в період органогенезу перорально дозами, які призводили до впливу на матерів у 280-5000 разів вищого від отримуваного у людини при лікуванні максимальною рекомендованою добовою дозою 10 мг. Спостерігали залежне від дози зростання ембріолетальності, статистично значиме на фоні високої дози, але при цьому відзначали материнську токсичність (зниження набирання ваги в період вагітності). При лікуванні щурів в період вагітності та лактації відзначали підвищення частоти гідронефрозу в потомства при дозі в 1100 разів кратній максимальній рекомендованій для людини. Ця доза також була токсичною для матерів. При лікуванні вагітних кролів в період органогенезу виявлено підвищення частоти ембріолетальності на фоні токсичних для матерів доз – ≥11-кратні максимальній рекомендованій для людини. При використанні дози, яка в 42 рази перевищувала максимальну рекомендовану для людини, відзначали підвищення частоти мальформацій у плодів (зрощені грудні ребра, аномалії ребер) та варіацій (кровоносних судин, осифікації ребер). Доза, яка не призводила до наслідків була еквівалентною максимальній рекомендованій для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми низьке (біля 25%). Препарат має кілька метаболітів, один з яких в 2-6 разів потужніший від основної сполуки. Концентрація активного метаболіту становить 2/3 концентрації золмітриптану. Період напіввиведення невідомий.

Також невідомо, чи золмітриптан або його активні метаболіти проникають через плаценту у людини. Молекулярна маса основної сполуки та мінімальне зв’язування з білками припускають трансфер до ембріону/плода.

У 1998 році коментатори класифікували золмітриптан, наратриптан, суматриптан як протипоказані при вагітності.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Рев’ю 2008 року щодо безпечності триптанів при вагітності відзначило нечисленність пов’язаних з вагітністю даних про використання золмітриптану та подібних препаратів.

Інший аналіз 2008 року, незважаючи на обмежену інформацію, дійшов висновку, що суматриптан видається безпечною альтернативою для лікування вагітних з вперше виявленою мігренню або погіршенням в І триместрі. Автори вважають, що необхідно провести ряд наступних досліджень, щоб рекомендувати суматриптан на пізніх триместрах.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Згідно з інструкцією до препарату він виявлявся в молоці щурів в концентрації, аналогічній показнику в плазмі матері через 1 годину після дози. Через 4 години концентрація ставала в 4 рази вищою від показника в плазмі, що припускає більш швидку елімінацію препарату з плазми, ніж з молока.

Молекулярна маса основної сполуки та мінімальне зв’язування з білками припускають трансфер до грудного молока у людини. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату пероральне призначення самцям та самкам щурів дози до 400 мг/кг/день не порушувало фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.