Група/призначення: органічна сполука.

Альтернативні назви/синоніми:

ТЕТА, триентин, сиприн.

Діюча речовина: триентин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація, ризик пов’язаний з рівнем міді в сироватці.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок): 

Невідомо, чи лікування цим медикаментом підвищує ризик вроджених вад у людини.Триетилентетрамін (тріен: ТЕТА) є хелатуючим* засобом, який використовується у лікуванні хвороби Вільсона (Вільсона-Коновалова, Wilson disease; гепатолентикулярна дегенерація, генетичне захворюванні, при якому мідь накопичується в організмі).

Триетилентетрімін викликає аномальний розвиток у грузинів. Підтримка нормальних рівнів міді протягом терапії триетилентетраміном може бути важливою у запобіганні впливу на розвиток плода. Гідрохлорид триетилентетраміну відомий під назвою сирин, який є альтернативою пеніціламіну. Втрата міді матір’ю, ймовірно, призводить до ризику тератогенного впливу у потомства і, фактично, лікування пеніціламіном підвищує ризик вроджених вад в експериментальних тварин та людини. Найчастіше у людини повідомляється про наступний дефект – cutis laxa (в’ялість шкіри), патологія сполучної тканини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Коли триетилентетрамін вводився вагітним щурам та мишам, спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку (наприклад, екзенцефалії). Однак, можливо аномально низька концентрація міді у тканинах сприяє розвитку цієї вади, що підвищує ймовірність того, що вагітні жінки із хворобою Вільсона, яким давали триетилентетрамін для збереження нормального рівня міді, можуть не мати підвищеного ризику.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомлення про 11 вагітностей, які піддалися впливу триетилентетраміну для лікування хвороби Вільсона, було обнадійливим, враховуючи обмежену кількість вибірки. Вісім вагітностей закінчились нормальними терміновими пологами. Одна вагітність закінчилась народженням недоношеної дитини з ізохромосомою Х. Дві вагітності закінчились абортами (один індукований, другий спонтанний в асоціації з внутрішньоматковим контрацептивом).

Devesa зі співавторами також повідомив про здорову дитину у жінки, яка приймала триентин до та протягом вагітності.

Три випадки впливу триентину в першому  триместрі вагітності задокументовано в німецькій базі даних, без великих вроджених вад розвитку. Один новонароджений мав тимчасове уповільнення серцебиття та втричі вищу концентрацію міді в крові. Інший новонароджений мав гемангіому на щоці.

Хоча жінки з хворобою Вільсона повинні лікуватися протягом вагітності, відомі дані щодо цього не є достатніми, щоб надати рекомендації відносно переваги одного із відомих методів лікування над іншим.

Застосування препарату під час вигодовування:

Японське дослідження 2012 року повідомило, що триентин не був виявлений в грудному молоці 4 жінок.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 28.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.01.2019 р.

Група/призначення:

Снодійні та седативні препарати, похідні бензодіазепіну.

Альтернативні назви / синоніми: фульсед, версед.

Діюча речовина: мідазолам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мідазолам є бензодіазепіном короткої дії, який використовується для індукції анестезії. Відсутня інформація про використання в І або ІІ триместрі вагітності у людини. Використання безпосередньо перед пологами призводить до несприятливого впливу на новонародженого.

Теоретична перевага мідазоламу над іншим бензодіазепіном – діазепамом – полягає в коротшому періоді напіввиведення та відсутності активного метаболіту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Мідазолам швидко проникає через плаценту перед пологами у овець. При лікуванні вагітних щурів дозою, яка в 4-8 разів перевищувала максимальну анестетичну для людини, потомство продемонструвало зниження постнатального набирання ваги та порушення поведінки. Згідно з рев’ю мідазолам не був ембріотоксичним в лабораторних тварин, проте деталі та посилання не надавались. В інструкції до препарату висловлено стурбованість щодо можливого токсичного впливу на розвиток, виходячи з передбачуваного ризику, асоційованого з діазепамом, однак, останній не продемонстрував підвищення частоти вроджених вад розвитку при вагітності у людини.

Дослідження у морських свинок з впливом ізофлурану самостійно або з разом із закисом азоту та/або мідазоламом протягом 4 годин при вагітності (час впливу 20-25 днів, 35-40 днів, понад 50 днів) викликав апоптичну нейродегенерацію у плодів. Це дослідження проводилось для вивчення впливу ізофлурану і не є інформативним щодо можливих несприятливих ефектів мідазоламу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Мідазолам проникає через плаценту у людину, але цей трансфер, принаймні, після перорального та внутрішньом’язового призначення, здається повільнішим, ніж в інших бензодіазепінів, таких як діазепам, оксазепам, лоразепам. З 13 пацієнток, які отримували 15 мг мідазоламу перорально в середньому за 11,4 години (10,5-12,4 години) перед кесаревим розтином, тільки одна мала доступний для визначення рівень препарату на момент хірургічного втручання. Рівень у венозній крові матері становив 12 нг/мл, а в пуповинній крові – 7 нг/мл. В жодному випадку не було доступного для визначення рівня препарату в амніотичній рідині. Другій групі (N=11) призначили 15 мг мідазоламу перорально в середньому за 34,3 хвилини (15-60 хвилин) до кесаревого розтину. Середні концентрації у венозній крові матері, пуповинній крові та пуповинній артеріальній крові були наступними: 12,7, 8,4 та 5,7 нг/мл, відповідно. Співвідношення венозна кров пуповини: материнська венозна кров та артеріальна кров пуповини : материнська венозна кров становили 0,74 та 0,45, відповідно. 6 пацієнток з 3-ої групи отримували мідазолам (0,05 мг/кг) внутрішньом’язово за 18-45 хвилин (в середньому 30,5 хвилин) до кесаревого розтину. Рівні препарату в аналогічних зразках в другій групі були на рівні 40,0, 21,7 та 12,8 нг/мл, відповідно, і 0,56 та 0,32, відповідно. В жодного з 30 немовлят оцінка за шкалою Апгар не була нижчою від 7 балів, також не спостерігали несприятливих ефектів, пов’язаних з мідазоламом.

Плацентарний трансфер мідазоламу та його метаболіту, альфа-гідроксимідазоламу, описано у статті 1989 року. 12 жінок отримували 0,03 мг/кг мідазоламу внутрішньовенно для індукції анестезії перед кесаревим розтином. Середні концентрації мідазоламу в сироватці матері та пуповинній крові становили 339 і 318 нг/мл (співвідношення 0,66), відповідно. Аналогічні визначення для метаболіту становили 22 та 5 (співвідношення 0,28), відповідно. Період напіввиведення мідазоламу у новонароджених становить 6,3 години.

Рівні мідазоламу в плазмі вимірювали частими інтервалами до 2 годин після введення дози 5 мг внутрішньовенно двом групам вагітних пацієнток при клінічному дослідженні (опубліковано у 1985 році). Рівні були істотно вищими в 12 жінок в ранніх пологах в порівнянні з 8 жінками, яким було заплановано кесаревий розтин. Цю різницю не було пояснено, інформація про новонароджених відсутня.

Мідазолам (0,2 мг/кг; N=26) або тіопентал (3,5 мг/кг; N=26) комбінували з сукцинілхоліном для швидкої внутрішньовенної індукції перед кесаревим розтином в дослідженні, яке вивчало вплив цих препаратів на новонароджених. 5 новонароджених з впливом мідазоламу потребували інтубації трахеї в порівнянні з одним новонародженим з групи тіопенталу, істотна різниця (р<0,05). Автори дійшли висновку про перевагу тіопенталу над мідазоламом для цієї процедури.

Дослідження 1989 року порівняло ефекти мідазоламу (0,3 мг/кг, N=20) з тіопенталом (4 мг/кг, N=20) у матерів, яким призначили індукцію анестезії перед кесаревим розтином. Єдиною різницею між групами був істотно вищий (в середньому 7,9 мм рт.ст.) діастолічний тиск в групі мідазоламу під час, але не після індукції. В другій частині обстеження порівнювали характеристики новонароджених обох груп (по 19) між собою. 5 немовлят з впливом мідазоламу потребували оксигенотерапії через лицеву маску, а в групі тіопенталу – 3 немовлята. В групі мідазоламу також спостерігали пригнічення дихання на 1 день, гіпоглікемію та жовтяницю – на 3. Більше того, три статистично істотні (р<0,05) несприятливі нейроповедінкові ефекти серед 19 тестованих, а саме, температура тіла, загальний тонус, тест віддачі руки спостерігали в перші дві години після народження. Інші параметри були гіршими в групі мідазоламу, проте статистично незначимими. Хоча ця різниця не відповідала повністю критеріям синдрому в’ялої дитини (floppy infant syndrome), вона свідчить про те, що використання мідазоламу перед кесаревим розтином має депресантний ефект у новонародженого, більш виражений, ніж при застосуванні тіопенталу.

Після парентерального призначення препарату період напіввиведення становить біля години у вагітних та 6,3 години в немовлят. Короткий період напіввиведення дозволяє використання в якості седативного засобу в пологах. Не повідомляється про несприятливі ефекти у випадку використання при хірургічних втручаннях в ІІ триместрі або  в пологах. Призначення безпосередньо перед кесаревим розтином викликає пригнічення дихання, яке потребує активної реанімації. У 2012 році експертна група американської спілки гастроінтестинальної ендоскопії порекомендувала мідазолам як кращий седативний препарат при ендоскопії у вагітних.

Хоча деякі повідомлення описують успішне застосування мідазоламу у недоношених новонароджених при штучній вентиляції легень, інші зазначають, що в деяких немовлят може виникати міоклонус.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Мідазолам проникає до грудного молока. Дослідження, опубліковане у 1990 році, інформує про 12 жінок, які одразу після пологів приймали перорально 15 мг на ніч протягом 5 днів. В зразках молока, зібраних в середньому через 7 годин (6-8 годин) після прийому препарату за 5-денний період не було виявлено доступних для виявлення кількостей мідазоламу або метаболіту (гідроксимідазоламу), тобто,  <10 нмол/л. Однак, одна жінка випадково прийняла другу дозу (в загальному 30 мг) і концентрація в грудному молоці склала 30 нмол/л на 7-й годині (співвідношення молоко : плазма 0,20). Автори підрахували, що немовля отримає нульову дозу з раннім грудним молоком, якщо годування відбувається протягом 4 годин після прийому мамою дози 15 мг. Двох жінок також вивчали на 2-3 місяцях після пологів. Було зібрано 6 парних зразків молока та сироватки до 6 годин після дози 15 мг, середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,15. Виходячи з середньої концентрації в молоці 10 нмол/л, немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,33 мкг мідазоламу та 0,34 мкг метаболіту на 100 мл молока, якщо годування відбуватиметься в межах 4-6 годин після дози.

Американська академія педіатрії класифікує мідазолам як препарат, вплив якого на немовля невідомий, але може викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення болюсу* мідазоламу призводило до певної концентрації, яку можна було визначити, у фолікулярній рідині. Однак, присутність мідазоламу не порушувала фертилізації чи розвитку ембріону у мишей, припускаючи можливість застосування мідазоламу в людини при заборі яйцеклітини або трансфері ембріону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2019 р.

Група/призначення:

Неорганічна бінарна сполука. Діоксид сірки використовується як консервант та засіб дезінфекції. Може зустрічатися як компонент продуктів згорання двигуна, вулканічних газів, забруднювача повітря.

Альтернативні назви/синоніми:

Сульфур (IV) оксид.

Діюча речовина: діоксид сірки.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація, ймовірно, уникати промислового впливу високих концентрацій.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі досліджень в експериментальних тварин при впливі діоксиду сірки не очікується зростання ризику вроджених вад. Асоціації між діоксидом сірки при забрудненні повітря та малою вагою при народженні або передчасними пологами були припущені деякими дослідженнями.

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

Вплив на вагітних мишей, щурів та кролів діоксиду сірки через годування або інгаляції не призвів до зростання вроджених вад у потомків, хоча в одному дослідженні 65 ppm (частин на мільйон, parts per million) діоксиду сірки інгаляційно понизив вагу малюків на 11% при впливі на них пренатально. Щурята з пониженою вагою при народженні також мали затримку нервово-м’язового розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Дослідження окремої групи населення з використанням реєстру виписки з лікарні для ідентифікації кількості викиднів та народжених живими не виявило асоціації між місцем проживання з високими концентраціями діоксиду сірки в атмосфері та ризиком спонтанних викиднів.

У китайському проспективному когортному дослідженні записи про народження 25370 жінок, які мешкали у 4 житлових районах Пекіну, були  співставлені з показниками щоденного забруднення повітря та метеорологічними даними. Дослідники виявили істотну дозозалежну асоціацію між терміном вагітності, діоксидом сірки та загальною кількістю суспендованих частинок. Визначене зменшення тривалості вагітності було 0,075 тижнів (12,6 годин) та 0,042 тижні (7,1 годин) на кожні 100 мікрограм/м3 підвищення діоксиду сірки та загальної кількості суспендованих частинок.Дослідники дійшли висновку, що високі концентрації загальної кількості суспендованих частинок та діоксиду сірки або більш складної суміші проявляються вищим ризиком передчасних пологів в цій популяції.

Хоча деякі дослідження не виявили асоціації між мертвонародженнями або низькою вагою при народженні та діоксидом сірки, інші дослідження повідомили про істотні асоціації між випадком низької ваги при народженні та контрольованими концентраціями діоксиду сірки у певних містах США, області Грузії з медичним контролем, на Тайвані, в Хорватії, Бразилії, Японії та Китаї.

Ретроспективне дослідження 2000 року оцінило вплив на матерів діоксиду сірки з навколишнього середовища та загальною кількістю суспендованих частинок в популяції  жінок, які народили дітей з дуже малою вагою. Коли ці дані порівняли з даними оцінки впливу на матерів, які народили дітей з нормальною вагою, істотний ризик був асоційований з впливом на матерів діоксиду сірки та загальної кількості суспендованих частинок.

Жодне з попередніх досліджень не містило детальної інформації щодо індивідуального впливу забрудників і в більшості  бракувало даних щодо можливих супутніх факторів, включаючи вплив сигаретного диму або інших домашніх хімікатів. Визначено зменшення народжуваності, що відповідає оцінкам впливу діоксиду сірки

Інші дослідження повідомили про асоціації між регіональними показниками різних забрудників повітря, включаючи діоксид сірки та частотою передчасних пологів або затримкою розвитку плоду при ультразвуковому пренатальному обстеженні.

Інші дослідження продемонстрували несприятливі наслідки, що включали малу вагу при народженні та гіпертензію у матерів при вагітностях з потенційним впливом твердих частинок у забрудненому повітрі, але не конкретно діоксиду сірки.

Гіпертензія під час вагітності та прееклампсія були асоційовані з впливом діоксиду сірки протягом 3 місяців перед заплідненням або протягом вагітності.

Систематичний аналіз 2011 року та мета-аналіз впливу забрудненого повітря на вагу при народженні та передчасне народження визначив, що гетерогенність між дослідженнями  коливається в широкому діапазоні між самими забрудниками та результатами вагітностей, причину чого не можна оцінити.

Тайванське дослідження 2014 року виявило асоціацію між оцінкою впливу діоксиду сірки з навколишнього середовища протягом першого триместру вагітності та на 9-12 тижнях і підвищеним ризиком деформацій кінцівок.

Китайське повідомлення виявило, що можливий вплив діоксиду сірки протягом другого триместру вагітності асоціюється з вродженими вадами розвитку (1,26, 95%  ДІ 1,15-1,36).

В історичному когортному дослідженні вплив діоксиду сірки на навколишнє середовище не асоціювався з вродженими вадами ні при спонтанних заплідненнях ні при вагітностях за допомогою допоміжних репродуктивних технологій.

В іншому дослідженні з Тайваню поганий субклінічний неврологічний розвиток у 18 місяців життя була асоційований з оцінкою впливу діоксиду сірки на навколишнє середовище протягом пренатальних та перших постнатальних 12 місяців.

Дослідження з Італії відзначило, що оцінки 90-го процентиля екологічного впливу діоксиду сірки протягом 3-8 тижнів вагітності були пов’язані з вродженими вадами серця

Аналіз 2015 року повідомив про асоціацію між можливим впливом діоксиду сірки протягом 3 місяців до концепції та підвищеним ризиком ізольованої розщілини губи з або без розщілини піднебіння. Це дослідження не виявило асоціацій між впливом діоксиду сірки протягом 3-8 тижнів вагітності та  орофаціальними розщілинами.

Японські дослідники повідомили про асоціації між фіксованими рівнями забрудників пов’язаних з транспортом в пренатальному періоді, включаючи діоксид сірки та затримкою показників розвитку у дітей у віці 2,5 та 5,5 років або проблемами з поведінкою у віці 8 років.

Показники поведінкового розвитку були отримані з опитування батьків в ході анкетування про поведінку у відповідний період віку.

Одне дослідження повідомило про підвищений ризик запалення вуха у дітей, асоційованого з діоксидом сірки.

Інше дослідження повідомило про негативну асоціацію між пренатальним впливом діоксиду сірки та діоксиду азоту протягом раннього віку, дитинства та пубертатного періоду у 2136 хлопчиків.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок).

Самці миші, які піддалися впливу діоксиду сірки дозою 28 мг/м3 протягом 3 год/день мали зниження якості сперми та змінену ультраструктуру гематотестикулярного бар’єру. Самці щурів, які піддавалися впливу діоксиду сірки в атмосферному повітрі у Китаї, дозою 10 ppm протягом 2 тижнів мали пониження ваги тіла, погіршену якість сперми та гістологічне пошкодження яєчок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 20.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2019 р.

Група/призначення:

Антидепресанти. Мапротилін належить до групи чотирициклічних антидепресантів. Це потужний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну з антихолінергічними побічними ефектами.

Інший препарат цієї ж групи – міртазапін. Також див. статтю Депресія та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми:

Людіоміл, мапротиліну мезолат.

Діюча речовина: мапротилін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних про експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей, щурів, кролів не підвищувалась частота вроджених аномалій. Згідно з одним повідомленням пренатальний вплив мапротиліну може порушувати поведінку у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомляється про результати 107 вагітностей з впливом мапротиліну: 17 добровільних абортів, 11 самовільних переривань, 2 мертвонародження, 2 немовлята з вродженими вадами. Ці дані подібні до очікуваних в загальній популяції.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з антенатальним впливом трициклічних антидепресантів (тільки 1 випадок стосувався мапротиліну) не продемонструвало різниці в рівні IQ при порівнянні з 55 дітьми з впливом флуоксетину або 84  –  без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався в межах 16-86 місяців.

Головний госпіталь Массачусетсу організував і підтримує Американський національний реєстр застосування психіатричних медикаментів при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про екскрецію мапротиліну до грудного молока, співвідношення молоко : плазма коливалось в межах 1,3 та 1,5. Максимальна концентрація мапротиліну в грудному молоці становила 0,2 мг/л. Активні метаболіти препарату (наприклад, деметилмапротилін) не визначались. Відсутня інформація про нейроповедінкові показники немовлят на грудному вигодовуванні.

Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування не вважає наявні дані достатніми для оголошення рекомендацій щодо безпечності мапротиліну в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення мапротиліну асоціюється з галактореєю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 13.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2019 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб. За хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Альтернативні назви / синоніми: кеппра.

Діюча речовина: леветирацетам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування при вагітності у людини не продемонстрував підвищеного ризику великих вроджених вад розвитку. Ще потребує підтвердження виражена затримка внутрішньоутробного розвитку, про яку було повідомлено. Тому необхідно отримання додаткових даних для з’ясування ембріо-фетального ризику. Невідомо, чи леветирацетам спричиняє дефіцит фолієвої кислоти, але його, зазвичай комбінують з іншими антиконвульсантами, деякі з яких призводять до такого дефіциту. Тому рекомендується призначати щодня по 4-5 мг фолієвої кислоти в комбінації з мультивітамінами, що містять достатню кількість інших вітамінів групи В.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату доклінічні обстеження у вагітних щурів, які отримували дозу, подібну до рекомендованої для людини, виявили плодів з підвищеною частотою затримки внутрішньоутробного розвитку та малих скелетних аномалій. При цьому материнської токсичності не спостерігали.

Лікування вагітних щурів призводило до підвищення рівня ембріо-фетальної загибелі та малих скелетних аномалій на фоні дози 600 мг/кг/день – 4-кратна рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Також не відзначали токсичного впливу на матерів.

Вищі дози в обох видів тварин ще більше впливали на розвиток. Призначення щурам наприкінці вагітності та в період лактації не впливало несприятливо на потомство (доза до 1800 мг/кг/день, яка в 6 разів перевищує рекомендовану для людини).

Введення вагітним мишам леветирацетаму інтраперитонеально в дозі до 2000 мг/кг/день не призводило до підвищення частоти вроджених вад розвитку у потомства, хоча знижувало вагу плодів.

Дослідження у щурів з пренатальним впливом леветирацетаму протягом більшої частини вагітності не виявило несприятливого впливу на фізичний розвиток чи когнітивні функції при використанні дози 25 мг/кг/день. Дози 50 та 100 мг/кг/день призводили до затримки набуття деяких ранніх рефлексів, але результати когнітивного тестування були нормальними. Дослідження 2012 року у щурів повідомило про відсутність порушення розвитку синапсів від леветирацетаму.

Вплив на ембріони курчат порушував закриття нервової трубки. Відсутність плацентарної екскреторної системи не дозволяє використати ці дані у ссавців.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Молекулярна вага та мінімальне зв’язування з білками (<10%), припускає вплив на ембріон та плід. Препарат не метаболізується в печінці, основний метаболізм проходить шляхом ферментативного гідролізу ацетамідної групи з утворенням метаболіту карбонової кислоти. Леветирацетам не пригнічує і не має високої спорідненості до епоксид-гідролази. Відсутня інформація про вплив леветирацетаму на фолієву кислоту, якщо такий існує.

Леветирацетам виявлявся в пуповинній крові після пологів в концентрації, аналогічній показнику в крові матері. Спочатку, виходячи з даних про 3 вагітності, повідомили про посилення виведення леветирацетаму при вагітності відповідно до зростання ниркового кровообігу. Наступні повідомлення підтримали таке спостереження, зазначивши, що в деяких жінок концентрація леветирацетаму істотно знижується в ІІ та ІІІ триместрах, підвищуючи ризик судом, тому рекомендується терапевтичний моніторинг.

Приблизно 20-30% пацієнтів з епілепсією мають не дуже добре контрольовані судоми на монотерапії і тому потребують політерапії. Клінічні дослідження з леветирацетамом продемонстрували його ефективність при парціальних нападах з хорошим профілем толерантності. Окрім того, відсутність печінкового метаболізму та низький рівень зв’язування з білками призводять до низького ризику взаємодії з іншими препаратами, включно з іншими антиконвульсантами та оральними контрацептивами. Хоча не проводились порівняльні дослідження з іншими допоміжними антиконвульсантами (фельбаматом, габапентином, ламотриджином, тіагабіном, топіраматом, вігабитрином), його слід додати до списку препаратів для лікування випадків резистентних до лікування парціальних судом.

Два повідомлення про 6 вагітностей  з впливом левотирецетаму не продемонстували несприятливих результатів. Проспективне дослідження щодо результатів у 13 немовлят, народжених матерями з епілепсією, яких лікували леветирацетамом та 10, чиї матері приймали леветирацетам в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами, інформує про 1 дитину з паховою килою, а 6 з 23 немолят мали низьку вагу.

Доступні результати вагітностей 23 жінок, які завагітніли на фоні прийому леветирауетаму в ході клінічних досліджень: 7 спонтанних абортів, 1 ектопічна вагітність, 3 медичні аборти, 10 народжених живими немовлят, 2 невідомі результати.

Повідомляється про 10 вагітностей з народженням 11 живих дітей (1 двійня), з них 1 недоношена дитина, в 1 дитини тетрада Фалло, в 1 – синдактилія стопи. Ці вагітні також приймали інші антиконвульсанти.

Повідомлення 2005 року описало результати 11 вагітностей з впливом леветирацетаму, внесених до Європейського реєстру антиепілептичних препаратів при вагітності. Леветирацетам використовувався самостійно при 2 вагітностях та в комбінації з іншими антиепілептичними препаратами при 9. Результати цих вагітностей: 1 спонтанний аборт, 1 медичний аборт, 9 новонароджених без вроджених вад розвитку. Однак, 3 немовлята, одне з яких недоношене, мали дуже низьку вагу (≤5 перцентиля).

Британський реєстр епілепсії при вагітності виявив 25 вагітностей з впливом леветирацетаму в якості монотерапії. Вроджених аномалій не виявляли. Оновлення Британського та Ірландського реєстрів (об’єднались у 2007 році) щодо впливу в І триместрі леветирацетаму в період 2000-2011 років повідомило про 2 дітей з великими вадами серед 304 вагітностей на фоні монотерапії та 19 дітей з вадами серед 367 на фоні політерапії. Два випадки в групі монотерапії були наступними: пахова кила (доза 4000 мг/день) та рефлюкс з потребою в хірургічному лікуванні (доза 2000 мг/день). Рівень вроджених вад в групі монотерапії не був підвищеним в порівнянні з фоновим рівнем (0,7%, 95% ДІ 0,2-2,5%). В групі політерапії частота вад варіювала в залежності від схеми лікування без кореляції з дозою леветирацетаму. Найвищий рівень відзначали при комбінації леветирацетаму з вальпроєвою кислотою (6,9%, 95% ДІ 1,9-22,0%), а найнижчий – з ламотриджином (1,8%, 95% ДІ 0,5-6,2%). Не виявлено асоціації між частотою вроджених вад та преконцепційним прийомом фолієвої кислоти в жодній з груп. Не виявлено також статистично значимої кореляції в групі монотерапії між дозою леветирацетаму та спонтанними абортами, мертвонародженням, середнім гестаційним віком, середньою вагою новонароджених. В групі політерапії дози леветирацетаму у жінок зі спонтанними абортами були статистично істотно вищими в порівнянні з жінками, чиї вагітності закінчились мертвонародженням або народженням живих дітей.  Жінки, які мали спонтанні аборти також приймали більше препаратів вищими дозами, аніж жінки з інших двох груп.

Шведський медичний реєстр повідомив про одну дитину з великими вродженими вадами серед дітей 151 жінки, яка отримала рецепт на леветирацетам в І триместрі вагітності (57 монотерапія, 94 політерапія).

Данське дослідження з використанням медичних записів не виявило великих вроджених вад при 58 вагітностях з виписаним рецептом на леветирацетам в І триместрі.

Повідомлення 2012 року надало інформацію Північноамериканського антиепілептичного реєстру вагітних щодо частоти вроджених вад на рівні 2,4% (11 з 450 вагітностей) для левотитацетаму, що не свідчить про підвищений ризик. Австралійський реєстр вагітних ідентифікував 22 вагітності з впливом леветирацетаму в І триместрі.

Системний огляд 2014 року від канадських вчених щодо 8 попередніх досліджень не припустив підвищення ризику великих вад та несприятливого впливу на довгостроковий розвиток дітей у випадку лікування леветирацетамом в І триместрі вагітності.

Порівняння розвитку дітей після внутрішньоутробного впливу леветирацетаму та вальпроату натрію виявило вищі показники у дітей з впливом леветирацетаму, аніж в групі вальпроату натрію і порівняльні до показників дітей без такого внутрішньоутробного впливу.

У 2005 році створено реєстр вагітних, які приймають кеппру (леветирацетам; Keppra Pregnancy Registry) для збору інформації про результати вагітностей з пренатальним впливом цього антиконвульсанту. Станом на лютий 2007 року реєстр оцінив 95 вагітностей, 85 з яких включали вплив в І триместрі. Виявлено 5 випадків вроджених вад розвитку, в 2 з них препарат приймався в І триместрі в якості монотерапії. Ці дані не достатні для висновків щодо потенційних несприятливих ефектів леветирацетаму при вагітності у людини.

Норвезький медичний реєстр народжень повідомив про 777785 пологів за період 1999-2011 років та 1577 випадків медичних переривань вагітностей через вроджену ваду розвитку/хромосомну аномалію у плода впродовж 2006-2011 років. Основна група включала 2600 пологів у 1989 жінок, які мали би приймали протиепілептичні препарати (моно- або політерапія). Більшість (N=2086) приймала препарати для лікування епілепсії. Результати порівняли з дітьми без такого впливу від матерів без епілепсії та з 3773 пологами жінок з епілепсією в анамнезі без лікування протиепілептичними препаратами. Монотерапія леветирацетамом проводилась 118 жінкам, а політерапія – 70. Не було чітко зазначено час впливу препарату за триместрами. Вплив леветирацетаму не асоціювався з підвищеним ризиком затримки розвитку плода (співвідношення шансів 0,4 для окружності голови <2,5 перцентиля; 0,8 для ваги при народженні <10 перцентиля). Вплив леветирацетаму не асоціювався з підвищеним ризиком великих вад розвитку; монотерапія: співвідношення шансів 0,63, 95% ДІ 0,16-2,55, виходячи з двох випадків, політерапія – 1,08, 95% 0,27-4,43 (2 випадки).

Жінки, які приймають протиепілептичні препарати, можуть звертатись до Європейського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності (http://www.eurapinternational.org/).

Застосування препарату під час вигодовування:

Грудне молоко містить леветирацетам в концентрації нижчій або аналогічній концентрації в материнській крові. Одне повідомлення інформує про 7 матерів в період лактації, які двічі на день приймали леветирацетам, а концентрація в крові немовлят була дуже низькою, що припускає ефективний метаболізм або екскрецію. Виходячи із зразків крові близнюків, які знаходились на штучному вигодовуванні, підрахували період напіввиведення леветирацитаму при народженні на рівні 16-18 годин. Повідомляється про маму, яка приймала фенітоїн та вальпроєву кислоту і почала приймати леветирацетам в невідомій дозі. Концентрація в молоці становила 16,9 мг/л через 3 години після дози, що в 3,1 раз перевищувало концентрацію в крові, визначену одночасно. Немовля ставало все більш гіпотонічним  і погано смоктало. З припиненням грудного вигодовування симптоми зникли.

10 жінок приймали дозу між 1000 та 3000 мг/день, концентрація в плазмі немовлят на грудному вигодовуванні становила приблизно 13% материнської концентрації, в немовлят несприятливих наслідків не виявляли. Підраховано, що доза для немовляти становила 2,4 мг/кг/день, що еквівалентно 7,9% скорегованої на вагу материнської дози.

Інші антиконвульсанти, такі як карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота класифікуються американською академією педіатрії як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату, він не порушує фертильності самців та самок щурів при дозах до 1800 мг/кг/день, що в 6 разів вище від рекомендованих для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Норвезьке дослідження 2008 року у щурів повідомило про істотне порушення ваги яєчників та концентрації статевих стероїдних гормонів після 90-денного впливу такої дози леветирацетаму, яка призводить до концентрації в крові на рівні терапевтичної в людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2019 р.

Група/призначення:

Органічна речовина, паливно-енергетична сировина. Види вугілля:

• Викопне вугілля (fossil coal (mineral)- тверда осадова порода, горюча копалина, утворена шляхом вуглефікації рослинних залишків, паливно-енергетична сировина.
• Кам’яне вугілля (black, mineral coal) – тверда горюча корисна копалина, один з видів вугілля викопного, проміжний між бурим вугіллям і антрацитом.
• Буре вугілля (brown coal) вугілля з низьким ступенем вуглефікації, що зберігає анатомічну структуру рослинної речовини, з якої воно утворилося.
• Антрацит – твердий, високої щільності, блискучий різновид вугілля, що містить більш 90 % вуглецю і має низький відсоток домішок.
• Деревне вугілля (charcoal) – мікропористий високовуглецевий продукт, що утворюється при піролізі деревини без доступу повітря.
• Активоване вугілля ( activated coal) –  пориста вуглецева речовина з високими адсорбційними властивостями та гідрофобністю. Містить величезну кількість пор і тому має дуже велику поверхню, внаслідок чого – високу адсорбцію. Отримують карбонізацією з органічних матеріалів (деревини, кістки, цукру, крові, горіхової шкаралупи, торфу, бурого вугілля, відходів паперового виробництва, тощо) і подальшим активуванням. Медичний препарат – вугілля активоване – використовується в якості ентеросорбенту.

Альтернативні назви/ синоніми:

Викопне вугілля, кам’яне вугілля, буре вугілля, антрацит, активоване вугілля.

 Діюча речовина: вугілля.

Рекомендації при вагітності:

Уникати промислового впливу.

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Вплив на вагітних щурів токсичних для матері рівнів продуктів вугілля порушує розвиток ембріона. Дослідження щодо людини асоціює можливий вплив діоксиду сірки протягом вагітності з електростанцій, які працюють на вугіллі,  зі  скороченням тривалості вагітності і нижчою вагою при народженні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вплив продуктів вугілля на вагітних щурів підвищив перинатальну смертність та випадки розщілини піднебіння і маленького розміру легенів у потомства. В цих дослідженнях була істотна токсичність від лікування для матері, що підвищувало можливість того, що негативний вплив на потомство був пов’язаний швидше з материнським захворюванням, ніж з прямим токсичним впливом продуктів вугілля. Поліциклічні ароматичні вуглеводи або їхні метаболіти досягають плаценту та плід після впливу на вагітних щурів частинок золи.

Інформація щодо впливу на плід.

Вугілля містить різноманітні сполуки вуглеводнів, азоту та сірки і залишки неорганічного матеріалу, який може мінятися залежно від географічного місця розташування. Вплив відбувається зазвичай частинками золи, продуктом згорання  вугілля. Крім того, деякі компоненти вугілля зустрічаються у виробництві альтернативних видів палива, як у газифікації вугілля.

У невеликому доклінічному дослідженні пероральне введення активованого вугілля успішно було застосоване для лікування холестазу у вагітних жінок. Активоване вугілля застосовується як абсорбент для лікування діареї. Таке застосування вугілля в середині менструального циклу не обмежило ефективність дії пероральних контрацептивів (комбіновані оральні контрацептиви).

Дослідження населення Аппалачі (гірська система на сході Північної Америки в США та Канаді), яке проживає близько ведення робіт по видобутку вугілля, ідентифікувало асоціацію з вродженими вадами розвитку системи кровообігу, органів дихання, центральної нервової системи, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи та опорно-рухового апарату. Порівняння гірського видобутку вугілля з підземним припустило, що  серцево-судинні дефекти були асоційовані з близькістю до попереднього виду діяльності. У 2014 році наступне дослідження незалежної групи не виявило підвищеного ризику вроджених вад розвитку у дітей від жінок, які жили в гірничодобувних районах гірських країн, коли враховувалась медична установа, де народилась дитина.

Дослідження хорватських вчених виявило 704 жінок, які жили поблизу вугільних електростанцій та оцінили можливий вплив на них діоксиду сірки  і вугільних забруднювачів протягом вагітності.

Вищий та триваліший вплив викидів діоксиду сірки протягом перших двох місяців вагітності призвів до істотно коротшої тривалості вагітності та нижчої ваги при народженні. Незрозуміло, який економічний фактор взяли дослідники за орієнтир, тому, що він може варіюватися серед жінок, які живуть близько вугільного заводу.

Китайські дослідження повідомили про асоціацію між впливом забрудненого повітря всередині жилих приміщень від процесу спалювання вугілля та дефектами нервової трубки.

Ці дослідження виконувалися в китайській сільській громаді з високою частотою випадків дефектів нервової трубки, а про застосування фолієвої кислоти не повідомлялося.

Інше дослідження не показало зростання випадків низької ваги при народженні, передчасних пологів або дуже ранніх передчасних пологів серед дітей, чиї матері жили поблизу вугільного заводу у Флориді.

Інше китайське дослідження порівняло біомаркери пуповинної крові та крові новонародженого з неврологічними результатами в двох послідовних когортах новонароджених включених до (150 некурящих пар мати-дитина з 2002 року) та після (158 некурящих пар мати-дитина з 2005 року) закриття вугільної електростанції. Всі жінки жили в межах 2,5 км від заводу. Дані щодо кількості часу, проведеного вдома та проби повітря не були відомими. Середня концентрація нейротрофічного фактору головного мозку (brain-derived neurotrophic factor (BDNF), протеїну, який приймає участь в рості нейронів, у пуповинній крові був істотно вищим у когорті 2005 року в порівнянні з когортою 2002 року та середня окружність голови у новонароджених дослідження 2005 року була значно більшою (33,766 см з проти 34,130 см). Дослідники повідомили, що коефіцієнти розвитку були послідовно вищими в когорті 2005 року, аніж у когорті 2002 року щодо моторного, адаптивного, соціального та середнього показників розвитку, але ці знахідки не були статистично значимими. Серед живих одноплідних народжень протягом 1999-2006 років, новонароджені, які народилися від матерів, що живуть в окрузі 30 миль, де дме вітер від вугільної електростанції, протягом вагітності мали вищий ризик низької або дуже низької ваги  при народженні. Ймовірність таких результатів вагітності зросла на 6,50 та 17,12 відсотків, відповідно.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 13.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2019 р.

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), або рефлюксна хвороба — це хронічне рецидивуюче захворювання, що проявляється симптомами запалення дистальних відділів стравоходу, та зумовлене порушеннями моторно-евакуаторної функції гастроезофагеальної зони, що характеризується спонтанними або регулярно повторюваними закидами шлункового або дуоденального вмісту в стравохід, що призводить до пошкодження дистального відділу стравоходу з розвитком у ньому ерозивно-виразкових, катаральних і функціональних порушень.

Альтернативні назви / синоніми:

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, рефлюксна хвороба.

ГЕРХ під час вагітності (короткий висновок):

Зростання вираженності нудоти та блювоти при вагітності (токсикоз) асоціюється з  печією та кислотним рефлюксом.

Гастроезофагеальна рефлексна хвороба (ГЕРХ) присутня при 80% вагітностей, ймовірно, внаслідок зниження тиску нижнього стравохідного сфінктеру через підвищення рівнів естрогену та прогестерону в матері при вагітності. Гормональні зміни при вагітності також можуть знижувати моторику шлунку, що призводить до подовження часу спорожнення шлунку та підвищення ризику ГЕРХ, основними симптомами якої є печія та кислотний рефлюкс. Алгоритм лікування включає поетапні міри, починаючи зі зміни способу життя (дробне і частіше харчування, уникнення прийому їжі перед сном, сон з піднятим під головою ліжком), якщо це не допомагає – медикаментозна терапія.

Антацидні препарати, антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи можна безпечно призначати вагітним без несприятливих наслідків для плода.

Лікування ГЕРХ при вагітності:

Антацидні препарати.

Першою лінією терапії є антацидні препарати на основі алюмінію, кальцію, магнію, які  не були тератогенними в експериментальних тварин, а в людини, як вважається, не підвищують ризику вроджених вад при використанні у відповідних дозах. Не рекомендується використовувати натрію бікарбонат, магній трисилікат, антациди з вмістом бікарбонатів (через ризик метаболічного ацидозу в матері та дитини і навантаження рідиною). Також повідомляється про випадки молочно-лужного синдрому у вагітних, які використовували добові дози понад 1,4 грами елементарного кальцію, отриманого з карбонату кальцію.

Антагоністи Н2-рецепторів.

Останній мета-аналіз з охопленням 2398 вагітних з впливом антагоністів Н2-рецепторів, принаймні, в І триместрі в порівнянні з контрольною групою жінок (N=119892) продемонстрував співвідношення шансів 1,14 (95% ДІ 0,89-1,45) для вроджених вад розвитку. Не виявлено статистично істотної різниці в ризику спонтанних абортів або передчасних пологів між двома групами.

Препарати циметидин, ранітидин, фамотидин, нізатідін розглянуті в окремих статтях.

Інгібітори протонної помпи.

Останній мета-аналіз порівняв 1530 вагітних з впливом інгібіторів протонної помпи, принаймні, в І триместрі з контрольною групою (N=133410) вагітних без такого впливу і продемонстрував співвідношення шансів 1,12 (95% ДІ 0,84-1,45) для вроджених вад розвитку. Не виявлено статистично істотної різниці в ризику спонтанних абортів або передчасних пологів між двома групами.

Препарати: омепразол, пантопразол, лансопразол, езомепразол, рабепразол розглянуті в окремих статтях.

Навіщо лікувати печію та кислотний рефлюкс під час вагітності?

Печія та кислотний рефлюкс традиційно вважаються нешкідливими, тому що вони поширені при вагітності і, зазвичай, самообмежені. Однак, останні дослідження припустили, що ГЕРХ асоціюється з погіршенням важкості нудоти та блювоти при вагітності, що негативно впливає на якість життя жінки.

Проспективне когортне дослідження від програми Motherisk охопило 194 жінок з нудотою та блювотою при вагітності та печією чи кислотним рефлюксом і порівняло їх з 188 вагітними з нудотою та блювотою, але без печії і кислотного рефлюксу. Дві групи аналізували за важкістю нудоти і блювоти з використанням спеціального тесту з оцінки раннього гестозу та нудоти (Pregnancy-Unique Quantification of Emesis/Nausea (PUQE) score), в основі якого визначення частоти та тривалості нудоти, блювоти, позивів до блювання за останні 24 години, де найвищі бали вказують на більш важкий  токсикоз (нудоту та блювання при вагітності). Якість життя визначали за шкалою самопочуття, від «0» (найгіршого) і до «10» (найкращого) показника. 48% жінок в контрольній групі мали важкий токсикоз згідно PUQE, а в основній (з печією та кислотним рефлюксом) – 75%. Середній бал самопочуття в контрольній групі був значно вищим, ніж в групі з печією та кислотним рефлексом (4.9 SD [2.0] vs 3.9 [SD 2.1]; P = .0004).

Інше проспективне дослідження також від програми Motherisk вивчало зв’язок між використанням антацидних препаратів та важкістю нудоти і блювоти у 60 вагітних. Цих жінок консультували щодо продовження прийому антиеметиків та призначення антацидних препаратів; тести PUQE та оцінки самопочуття проводились перед початком лікування антацидами і при наступному спостереженні. Використання антацидних препаратів асоціювалось зі зниженням при тестуванні

Результати цих двох досліджень свідчать, що  лікування печії і кислотного рефлюксу асоціюється з покращенням стану щодо нудоти і блювоти при вагітності та якості життя.

Висновок. Печію та кислотний рефлюкс при вагітності необхідно лікувати, згідно з даними останніх досліджень симптоми ГЕРХ асоціюються з погіршенням явищ нудоти і блювоти вагітних. Антациди, антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи є безпечними при вагітності. Тобто, якщо зміною стилю життя не вдається здолати симптоми ГЕРХ, ці препарати слід додати до антиеметиків. Лікарі повинні керуватися важливістю покращення якості життя вагітних.

ГЕРХ під час вигодовування:

Відсутня інформація, але симптоми, викликані вагітністю зникають.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.01.2019 р.

Група/призначення:

Антациди. Це група медичних препаратів, зазвичай лужних, що нейтралізують кислотність шлункового соку. Фактично, антациди беруть участь в реакції нейтралізації, тобто вони утворюють буферний розчин з соляною кислотою шлункового соку, піднімаючи значення рН.

Альтернативні назви / синоніми:

Антацидні препарати, антациди, магній трисилікат, алмагель (алюміній, магній), анре (кальцій, магній), гастал (алюміній, магній), гастрогард (кальцій, магній), гелусил-лак (магній, алюміній), маалокс.

Діюча речовина:

Солі кальцію, алюмінію, магнію.

Рекомендації при вагітності:

Солі алюмінію, кальцію, магнію сумісні у відповідних дозах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зростання вираженності нудоти та блювоти при вагітності (токсикоз) асоціюється з  печією та кислотним рефлюксом. Це основні симптоми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ).

Антацидні препарати, антагоністи Н2-рецепторів (циметидин, ранітидин, фамотидин, нізатідін), інгібітори протонної помпи (омепразол, пантопразол, лансопразол, езомепразол, рабепразол) можна безпечно призначати вагітним без несприятливих наслідків для плода.

Першою лінією терапії є антациди на основі алюмінію, кальцію, магнію, які  не були тератогенними в експериментальних тварин, а в людини, як вважається, не підвищують ризику вроджених вад при використанні у відповідних дозах. Не рекомендується використовувати натрію бікарбонат, магній трисилікат, антациди з вмістом бікарбонатів (через ризик метаболічного ацидозу в матері та дитини і навантаження рідиною). Також повідомляється про випадки молочно-лужного синдрому у вагітних, які використовували добові дози понад 1,4 грами елементарного кальцію, отриманого з карбонату кальцію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відомо тільки про відсутність тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Більшість комерційних препаратів містять солі магнію, кальцію, алюмінію. Тільки в одному дослідженні використання антацидів асоціювалось з вродженими вадами. Асоціація була істотною тільки при врахування всього класу антацидів. Не виявлено істотної асоціації для окремих антацидних препаратів з вмістом алюмінію, магнію, кальцію.

Антацидні препарати з вмістом натрію бікарбонату призводили до метаболічного алкалозу та перевантаження рідиною як в матері, так і в дитини.

Магній трисилікат в тривалих високих дозах асоціювався  з кремнієвим нефролітіазом, гіпотонією, респіраторним дистресом, кардіоваскулярними порушеннями у плодів.

Рев’ю 2006 року відзначає, що кальцій-вмісні антациди можуть полегшувати печію і служити добавкою кальцію для покращення кісткового здоров’я матері та плоду, хоча доступні клінічні повідомлення про молочно-лужний синдром при вагітності від надлишкового вживання кальцієвих антацидів.

Не рекомендується необмежене використання цих безпецептурних препаратів в  період вагітності.

Один дослідник описав можливу асоціацію між пренатальним використанням антацидних препаратів та підвищеним ризиком астми в дітей.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.01.2019 р.

Група/призначення: сполука кальцію.

В природі зустрічається у вигляді кількох різновидів: вапняк, крейда, мармур, кальцит, арагоніт. В харчовій промисловості зареєстрований як харчова добавка Е170,  використовується як поверхневий барвник і антацид.

Див. статті Кальцій та Антацидні препарати та вагітність.

Альтернативні назви/ синоніми: немає.

Діюча речовина: карбонат кальцію.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не встановлено побічних впливів на репродуктивну функцію конкретно кальцій карбонату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей та щурів харчування з високим вмістом кальцію істотно понижує вагу плода, але не підвищує частоти великих аномалій. Експеримент над мишами показав асоціацію між прийомом кальцію матерями та затримкою кальцифікації скелету плода. У вагітних овець харчування з високим вмістом кальцію було також асоційоване з неправильним формуванням кісток плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про випадок виявлення жовчних каменів з чистого карбонату кальцію у дворічної дитини після пренатального прийому матір’ю добавок кальцію карбонату. Хоча немає доказів, що прийом кальцію матерями приводить до розвитку холелітіазу в дітей, рідкість цього стану та чистота хімічного складу каменів дозволяють припустити асоціацію. Частота такого ускладнення невідома.

Повідомляється про випадок розвитку судом у новонародженого на 5 день після народження, після прийому матір’ю кальцію карбонату, дозою 3-6 гр/день протягом останніх 4 місяців вагітності, як лікування токсикозу.

Надлишковий прийом антицидів кальцію карбонату асоціювався з  молочно-лужним синдромом під час вагітності (у вагітних, які використовували добові дози понад 1,4 грами елементарного кальцію, отриманого з карбонату кальцію).

Контроль гіперкальціємії в цьому випадку призвів до народження здорових дітей.

Навіть при відсутності материнської токсичності одне дослідження припустило, що гіпокальціємія у новонароджених може виникати при використанні високих доз кальцію карбонату під час вагітності.

Дослідження випадок-контроль від національного дослідження із запобігання вроджених вад розвитку не виявило асоціації між застосування кальцію карбонату під час вагітності та  орофаціальними розщілинами, дефектами нервової трубки або ж  гіпоспадією.

Дослідження проблеми, чи добавки кальцію запобігають, пов’язаним з вагітністю гіпертонічними розладами є суперечливими.

Застосування препарату під час вигодовування:

Немає переваг від доповнення харчування солями кальцію протягом останнього періоду вагітності або лактації у випадку дієти з низьким вмістом кальцію.

Додатковий кальцій, необхідний для вироблення молока, поступає внаслідок послабленого виділення кальцію з сечею та мобілізації кальцію з кісток, але не від підвищення прийому кальцію з харчуванням. Причина для занепокоєння полягає в тому, що зміни метаболізму для затримки кальцію протягом вагітності можуть підвищити ризик гіперкальціємії у жінок, які використовували добавки кальцію під час грудного вигодовування.

Деякі дані свідчать, що у жінок з підвищеним вмістом свинцю в кістках добавки кальцію можуть зменшити мобілізацію свинцю з кісток протягом останніх строків вагітності та при лактації.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.01.2019 р.

Група/призначення: антидепресанти.

Міртазапін належить до групи чотирициклічних антидепресантів. Інший препарат цієї ж групи – мапротилін.

Механізм дії відрізняється від механізму дії інших антидепресантів, полягає у блокуванні серотонінових рецепторів 5-HT2 і 5-HT3, а також у блокуванні альфа-2-адренорецепторів. Міртазапін також блокує гістамінові Н1-рецептори та незначно блокує м-холінорецептори. Одночасно стимулює серотонінові рецептори 5-HT1, що сприяє анксіолітичній та антидепресивній дії серотоніну. Міртазапін не інгібує зворотнього захоплення серотоніну,  норадреналіну та дофаміну. Це сіміш двох енантіомерів*, обидва мають антидепресивну активність.

Покази: депресія, також доступний обмежений досвід застосування при токсикозі вагітних (статті Депресія та вагітність, Токсикоз вагітних/нудота та блювота вагітних).

Альтернативні назви / синоніми:

Ремерон, міразеп, мірзатен, міртастадін, мітел, еспрітал.

Діюча речовина: міртазапін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча обмежений досвід застосування у людини припускає низький ембріо-фетальний ризик, принаймні, для поширених великих вроджених вад, є потреба в додаткових даних для оцінки загального ризику.

Відомо про приблизно 1000 випадків прийому міртазапіну при вагітності без виявлення підвищеного ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Згідно з інструкцією до препарату призначення вагітним щурам та кролям доз до 100 та 40 мг/кг, відповідно, не підвищувало частоти вроджених аномалій. Високі дози у щурів призводили до зростання преімплантаційної втрати плодів та зменшення їхньої ваги і виживання при народженні. Ці дози у 20 та 17 разів (щури та кролі, відповідно) перевищували максимальну рекомендовану дозі для людини, виходячи з площі поверхні тіла (мг/м²).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Міртазапін має активний метаболіт – дезметилміртазапін. Зв’язується з білками плазми на рівні 85%, середній період напіввиведення з плазми становить 20-40 годин.

Невідомо, чи міртазапін проникає через плаценту. Молекулярна вага та подовжений період напіввиведення припускає трансфер до ембріону/плода.

Коротке повідомлення 2002 року описало використання міртазапіну у двох жінок на дуже ранньому терміні вагітності (Туреччина). Перша жінка приймала міртазапін (60 мг/день) та трифлуоперазин (8 мг/день) в терміні 1-5 тижнів. Друга – міртазапін (30 мг/день) три дні підряд та трифлуоперазин (4 мг/день) два дні підряд на 4 тижні вагітності. В обох випадках народились доношені здорові діти(дівчинка та хлопчик), які нормально розвивались при спостереженні до 6 місяців.

Дослідження 2003 року повідомило про використання міртазапіну в І триместрі при 41 вагітності (Велика Британія). Результати вагітностей були наступними: 8 спонтанних абортів, 8 медичних абортів, 1 невідомий результат, 24 народжені живими. Серед  народжених живими 4 народились передчасно, в однієї дитини була відкрита артеріальна протока. Вроджених вад розвитку не діагностували.

Повідомлення 2004 року описало результати вагітностей 9 жінок, які приймали міртазапін (доза 30 мг/день 8 жінок, 60 мг/день одна жінка) в І риместрі. В жодному випадку препарат не приймався пізніше 12 тижнів. В 5 випадках міртазапін приймався разом з іншим психотропним препаратом, а одна пацієнтка приймала нелегальний препарат. Результати були наступними один медичний аборт, два масовільні переривання, 7 здорових немовлят, які нормально розвивалмсь при спостереденні до 12 місяців.

Міжнародне проспективне порівняльне дослідження включало 3 групи: з мітразапіном, 2 контрольні групи (вагітні з депресією, які приймали інша препарати та вагітні без впливу тератогенних препаратів (не антидепресантів). В кожній групі повідомляються результати 104 вагітностей.  Група міртазапіну: 95% приймали в І триместрі, а 25% і у І триместрі, і далі протягом вагітності, результати: 20 спонтанних переривань, 6 медичних переривань, 1 мертвонароджена дитина, 77 народжених живими; виявлено 2 великі вродені вади розвитку (не уточнюються), але частота була аналогічна контрольним групам. В основній групі було істотно нижче число народжених живими в порівнянні з контрольною групою з прийомом нетератогенних препаратів, а число спонтанних переривань було вищим, але не значно, в обох групах, де жінки приймали антидепресанти. При порівнянні з контрольною групою, яка приймала не тератогенні препарати,  в групі міртазапіну була знано вища частота передчасних пологів. Не виявлено істотної різниці між групами щодо медичного переривання, мертвонароджень, гестаціного іку при народженні, ваги новонароджених.

Проспективне когортне дослідження оцінювало велику групу вагітних з впливом антидепресантів в І триместрі для з’ясування наявності або відсутності асоціації з великими вадами. Пацієнти  – це база даних Motherrisk – 928 випадків, також була залучена відповідна контрольна група (вік, паління та вживання алкоголю) без впливу антидепресантів або відомих тератогенів. Вагітні основної групи приймали наступні препарати: 68 міртазапін, 113 бупропіон, 184 циталопрам, 21 есциталопрам, 61 флуоксетин, 52 флувоксамін, 39 нефазодон,  148 пароксетин, 61 сертралін, 17 тразодон, 154 венлафаксин.  В групі антидепресантів діагностували 24 (2,5%) великі вроджені вади, в контрольній – 25 (2,6%; 0,9, 95% ДІ 0,5-1,61). В групі міртазапіну виявлено дві великі вади: трахеомаляція та міхурово-уретральний рефлюкс.

Шведський медичний реєстр народжень ідентифікував 732 жінок, які народили 737 немовлят з впливом в І триместрі наступних препаратів: венлафаксину (N=501 жінок, 505 новонароджених), міртазапіну (N=144 жінок, 145 немовлят), міансерину (N=61 жінок, 61 немовля), ребоксетину (N=14 жінок, 14 немовлят) або венлафаксину в комбінації або з міансерином, або з міртазапіном, або з ребоксетином (N=12 жінок, 12 немовлят). Частота вроджених вад в цій групі становила 3,8% (n=28), а в цілому в реєстрі – 4,7% (співвідношення шансів 0,85, 95% ДІ 0,58-1,24). Жінки з групи, що приймали 4 препарати частіше, ніж ті, що їх не приймали, були, принаймні, віком 35 років, з надмірною вагою, палили мінімум 10 сигарет в день. Невідома кількість жінок також приймала інші препарати, включно з антидепресантами, седативно-снодійними, нейролептиками, антигістамінними. Співвідношення шансів для передчасних пологів (<37 тижнів) становило 1,60 (95% ДІ 1,19-2,15), але не було підвищеного ризику низької ваги при народженні чи для гестаційного віку. Не спостерігали підвищеного ризику неонатальних судом або мертвонароджень. Оновлення Шведського медичного реєстру не виявило підвищеного ризику так званих відносно важких вроджених вад серед 585 новонароджених з впливом міртазапіну в І триместрі, виходячи з повідомлень матерів та виписаних рецептів (1,10, 95% ДІ 0,70-1,71). Відносний ризик будь- якої вади серця становив 1,06 (95% ДІ 0,42-2,19), для вад серцевих перетинок – 1,22 (95% ДІ 0,45-2,65).

Дослідження Данського медичного реєстру народжень повідомило про некорегований відносний ризик спонтанних абортів до терміну 22 тижнів – 2,23 (95% ДІ 1,34-3,70) для жінок, які отримали рецепт на міртазапін в період за 30 днів до запліднення та до кінця вагітності зі встановленим і занесеним до реєстру діагнозом депресії при порівнянні з жінками без передбачуваного впливу антидепресантів. Не було враховано інші потенційні фактори, такі як тютюн, заборонені препарати, алкоголь, попередній анамнез спонтанних абортів, індекс маси тіла.

Токсикоз вагітних.

Внутрішньовенне та пероральне введення міртазапіну використовується для лікування токсикозу вагітних, згідно з декількома повідомленнями. Повідомляється про жінку в терміні 15 тижнів вагітності з резистентним до лікування токсикозом, яка звернулась з проханням про переривання вагітності через важкість симптомів. Лікування міртазапіном внутрішньовенно (6 мг/день) зупинило нудоту/блювоту і вона вже не бажала переривання. Через 3 дні внутрішньовенного введення жінку перевели на пероральний прийом 30 мг/день. Таке лікування тривало 4 тижні і надалі було припинене. У терміні 27 тижнів знову виникла потреба в такому лікуванні. На 36 тижні народились здорові хлопчики, з нормальною оцінкою за шкалою Апгар, які також не мали порушень у віці 6 місяців.  Інше повідомлення інформує про 3 жінок з резистентним токсикозом, яких лікували міртазапіном і результати вагітностей були аналогічними. Згідно з іншими джерелами всі діти в результаті такого лікування були нормальними, за винятком одного випадку помірної легеневої гіпертензії та випадку транзиторних неонатальних поведінкових симптомів. Остання дитина, мама якої мала цукровий діабет І типу, народилась шляхом кесаревого розтину через затримку внутрішньоутробного розвитку та прееклампсію і зазнала впливу міртазапіну (до 45 мг/день) в терміні 28-34 тижнів. На 2-4 дні з’явилась гіперзбудливість, яка супроводжувалась тахіпное, тахікардією, тремором.

Застосування препарату під час вигодовування:

Міртазапін проникає до грудного молока.

У 27-річної жінки через 3 тижні після пологів з’явився важкий депресивний епізод із суїцидальними думками, з приводу чого її госпіталізували до психіатричної лікарні. Жінку лікували міртазапіном (30 мг/день) в той час, як вона 6 разів на день годувала грудним молоком дитину. Відбирали зразки крові матері та грудного молока стабільно через 22 та 15 годин після дози. Через 22 години рівень в плазмі матері становив 7 нг/мл (терапевтичний рівень 50-100 нг/мл), а рівень в передньому та задньому молоці становив 7 та 18 нг/мл, відповідно. На 15-й годині ці три рівні були наступними: 25 28 та 34 нг/мл, відповідно, а у плазмі новонародженого – 0,2 нг/мл. За весь період госпіталізації та лікування (6 тижнів) у немовляти не спостерігали несприятливих наслідків.

Дослідження 2007 року вивчало екскрецію міртазапіну до грудного молока 8 жінок. Середня доза становила 38 мг/день. Середнє співвідношення молоко : плазма, виходячи з  AUC** становило 1,1 для міртазапіну та 0,6 для активного метаболіту , дезметилміртазапіну. Середня відносна доза для немовляти міртазапіну та активного метаболіту була 1,5% та 0,4%, відповідно, від материнської, зкорегованої на вагу. Тілько в однієї дитини виявили в плазмі міртазапін (1,5 мкг/л). В жодного з немовлят не виявлено ознак токсичності.

Хоча немає повідомлень про несприятливі ефекти, довготривалі нейроповедінкові наслідки та вплив цього класу препаратів на розвиток в період швидкого розвитку центральної нервової системи. Американська академія педіатрії класифікує інші антидепресанти як препарати з невідомим впливом на немовля, що викликає занепокоєння.

Чи викликає міртазапін синдром відміни у новонароджених?

Доступно кілька повідомлень про немовлят, які є дуже чутливими до стимуляції, такої як світлова та звукова (збудливість), мають прискорене серцебиття, проблеми з терморегуляцією незабаром після народження у випадку прийому мамою міртазепіну під час вагітності. Ці неонатальні ускладнення подібні до тих, що спостерігають з іншими антидепресантами. В більшості випадків симптоми неонатальної відміни м’які та проходять самостійно, але деякі немовлята можуть потребувати перебування в стаціонарі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у щурів відзначали порушення естрального циклу на фоні тривалого лікування 3-кратною дозою для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

У 28-річної жінки через 4 тижні від початку лікування депресії дозою 30 мг/день розвинулись галакторея та мастодінія. До цього концентрація пролактину була нормальною, але зросла через 12 днів після виникнення цих симптомів до 32 нг/мл (нормальні рівні 4,9-23 нг/мл). Після припинення лікування симптоми зникли, а рівень пролактину нормалізувався. Гіперпролактинемія у жінок асоціюється з нерегулярними менструаціями та неплідністю.

У 51-річної жінки спостерігали спонтанний оргазм та генітальну гіперчутливість на фоні низьких доз міртазапіну (3,75-15 мг). Симптоми зникли незабаром після припинення лікування. У пацієнтки не було комор бідних симптомів манії або гіпоманії.

Повідомляється про літнього чоловіка, в якого на фоні міртазапіну виникла гінекомастія та галакторея без гіперпролактинемії. В другому випадку теж у літнього чоловіка спостерігали гінекомастію.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.01.2018 р.