ТАКРОЛІМУС

Група/призначення:  імуносупресант.

Це макролід, отримуваний із Streptomyces для використання в якості імуносупресанту в трансплантології. Для місцевого застосування – короткотривалого лікування атопічного дерматиту – застосовується мазь протопик.

Покази: профілактика відторгнення трансплантату у дорослих після трансплантації нирки, печінки, серця; застосовується в комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином (імуносупресант).

Альтернативні назви / синоніми: програф, протопик.

Діюча речовина: такролімус.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Такролімус продемонстрував абортивні властивості у трьох видів тварин та залежну від дози тератогенність в одного виду. Проте, застосування при вагітності у людини не асоціювалось з жодним з цих наслідків. Доступні повідомлення про використання у людини при вагітності продовжують свідчити про низький ризик вроджених вад розвитку для ембріона/плода. Однак, частими ускладненнями у новонароджених є гіперкаліемія, яка, зазвичай, проходить без лікування за 24-48 годин; ниркова токсичність; затримка внутрішньоутробного розвитку; передчасні пологи (через гіпертензію, прееклампсію, передчасний розрив мембран). Причинно-наслідкового зв’язку між такролімусом та кардіоміопатією не встановлено. Виходячи з даних одного повідомлення,  дисфункція нирок більш притаманна циклоспорину, іншому імуносупресору, аніж такролімусу. Більш того, внутрішньоутробна затримка розвитку та передчасні пологи асоціюються з усіма імунодепресантами в пацієнток після трансплантації органів. Через ризик цитомегаловірусної інфекції для плода та матері два рев’ю рекомендують зачекати, принаймні, 6 місяців після трансплантації до запліднення, коли призначаються високі дози імуносупресантів і найбільш ймовірні прояви вірусної інфекції. В іншому повідомленні рекомендують зачекати 1 рік для зменшення ризику недоношеності та низької ваги при народженні. Незважаючи на вищенаведені факти, загальний ризик для ембріона/плода здається низьким. Однак, довготривалі наслідки впливу такролімусу при вагітності не вивчались (функціональні та нейроповедінкові порушення).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним мишам дози 1,37 мг/кг/день протягом вагітності призводило до зниження набирання ваги матерями та резорбції всіх плодів, доза 0,17 мг/кг/день викликала резорбцію, але також при цьому були нормальні вагітності без зростання частоти вроджених вад. У вагітних щурів та кролів пероральні дози до 3,2 мг/кг не підвищували частоти вроджених вад розвитку. Однак, у щурів, лікованих до та на ранніх термінах вагітності зменшувався рівень імплантації, а в кролів – частота абортів при дозі 0,32 мг/кг та вищих.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага препарату припускає його проникнення через плаценту. Повідомляється про 12 вагітних після трансплантації печінки, які отримували такролімус (середня доза в 11 становила 10 мг/день, в однієї – 48-64 мг/день). Середнє співвідношення пуповина:плазма становило 0,49. Плаценти містили більшу кількість препарату (в середньому 4,3 нг/г, ніж в материнська плазма (в 5 разів) та пуповинна кров (в 2-56 разів), що, як вважають, свідчить про частковий плацентарний бар’єр для пасажу препарату.

В іншому випадку також повідомили про співвідношення пуповина:плазма матері на рівні 0,49. При 2 вагітностях, які описуються нижче, жінки приймали такролімус в дозі 15 та 10 мг, відповідно. В пологах концентрація препарату в пуповині становила 13,2 та 5,9 нг/мл, відповідно, в той час, як концентрація у венозній крові матері становила 11,8 та 31,2 нг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина:кров матері визначено на рівні 1,12 та 0,19, відповідно.

Ряд повідомлень інформують про використання такролімусу при вагітності. Так, у 1993 році повідомили про жінку з трансплантатом печінки, яка приймала такролімус в дозі 0,1 мг/кг/день (рівень в плазмі <1,0 нг/мл) і завагітніла через рік після другої трансплантації. На 28 тижні виникла гостра загроза відторгнення трансплантату (рівень такролімусу в плазмі <0,05 нг/мл), яку успішно пролікували болюсним* введенням кортикостероїдів та збільшенням дози такролімусу до 0,15 мг/кг/день. На 36 тижні народився здоровий хлопчик вагою 2860, який при спостереженні до 12 місяців не мав відхилень. В пологах концентрація такролімусу в пуповині та плазмі матері становила 0,24 та 0,49 нг/мл, відповідно, а співвідношення – 0,49.

Повідомляється про жінку з комбінованим нирковим та панкреатико-дуоденальним трансплантатом, яка завагітніла на фоні прийому такролімусу (12 мг/день) та преднізолону (7,5 мг/день). Жінка також отримувала фуросемід (салуретик) та метилдопу (антиадренергічний засіб) для контролю гіпертонії. Вагітність була ускладнена токсикозом, септицемією (escherichia colli), ендокардітом, езофагітом. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3410 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В пологах співвідношення пуповина:материнська кров становило 1,12. В другому випадку жінка завагітніла приблизно через 22 місяці після другої трансплантації нирки. Вона отримувала такролімус (10 мг/день), азатіоприн (імуносупресор; 75 мг/день), преднізолон (5 мг/день) для імуносупресії. Для контролю гіпертензії призначили ніфедипін (блокатор кальцієвих каналів) та метилдопу. Через можливе відшарування плаценти на 36 тижні проведено кесаревий розтин з народженням народженням здорової дівчинки вагою 2400 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Для такролімусу співвідношення пуповина:материнська кров становило 0,19. Обидва немовлята були здоровими при спостереженні до віку 3 місяців.

Повідомлення 1993 року детально інформує про 9 жінок з трансплантацією печінки, які отримували такролімус (2-64 мг/день) протягом вагітності. П’ять жінок також отримували кортикостероїди. Жодне з немовлят не було малим для гестаційного віку. У новонароджених виявляли наступні ускладнення: гіперкаліемію у 5 (6,1-10,9 мг-екв/л; рівень калію визначали в 7 з 9 дітей); гіпоксію (позитивний тест на кокаїн, який мама приймала); анурію протягом 36 годин (вторинна до високої концентрації такролімусу в пуповині через порушення функції нирок у матері, яка відновилась через 1 тиждень); загибель після пологів на 22 тижні вагітності. В останньому зазначеному випадку мати завагітніла через місяць після трансплантації та на фоні лікування цитомегаловірусної інфекції ганцикловіром. Всі 8 немовлят вижили та нормально розвивались.

Повідомлення 1997 року інформує про результати 14 вагітностей 13 пацієнток з трансплантацією, які отримували різні імуносупресивні препарати, включно з такролімусом, проте не повідомляється про конкретні препарати для кожної жінки. Описано наступні ускладнення: ниркова недостатність у матері (N=8), рання гіпертензія (N=5), прееклампсія (N=4), погіршення гіпертензії (N=2), пієлонефрит (N=2), анемія (N=4), пролонгований передчасний розрив мембран (N=3), цитомегаловірусна інфекція (N=3). Середній термін пологів становив 32,6 тижнів вагітності, середня вага новонароджених – 1913 грам. Три новонароджені померли, всі смерті були пов’язані з цитомегаловірусною інфекцією та недоношеністю. Не повідомляється про виявлення вроджених вад розвитку. Інше повідомлення 1997 року деталізує результати 27 вагітностей 21 пацієнтки після трансплантації печінки, яка приймала такролімус до та під час вагітності у період від жовтня 1990 року до квітня 1996 року. Середній термін пологів становив 36,6 тижнів, середня вага новонароджених – 2638 грам. Двоє недоношених немовлят померли після народження на 23 та 24 тижні вагітності, відповідно. Немовлята знаходились під спостереженням в середньому до 39 місяців. Єдиною діагностовано вадою була однобічна кіста нирки. Крім затримки розвитку та недоношеності у всіх дітей, зазначають 2 транзиторні ускладнення у 13 немовлят, описаних вище, а саме гіперкаліемія в 10 з них та порушення функції нирок у 7. Як вважається, ці ускладнення були спричинені препаратом.

Повідомляється про 39-річну жінку з трансплантацією серця, яка протягом 2 років до запліднення знаходилась на підтримуючій терапії такролімусом. Жінка також профілактично приймала триметоприм–сульфаметоксазол (антибактеріальний препарат широкого спектру), а хронічна гіпертензія контролювалась блокатором кальцієвих каналів тривалої дії (препарат не уточнюється). Прееклампсія проявилась між 26 та 31 тижнями вагітності. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 2093 грам та оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно.

26-річна жінка після трансплантації нирки отримувала такролімус (10 мг/день) та преднізолон (10мг/день) протягом вагітності (33,5 тижні). Запліднення відбулося приблизно через 25 місяців після трансплантації. Концентрація препарату в крові становила 10 нг/мл. Після 20 тижнів вагітності діагностували внутрішньоутробну затримку розвитку. Через передчасний розрив мембран та сідничне передлежання плода проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1312 грам без вроджених вад розвитку. Виявлено інші ускладнення крім внутрішньоутробної затримки розвитку – помірну гіперкаліемію, тривалу гіпербілірубінемію. Останнє ускладнення могло бути вторинним до недоношеності.

У 1998 році повідомили про перебіг та результат вагітності 32-річної жінки з трансплантованою ниркою. Такролімус (рівень в плазмі 5,0-11,5 нг/мл) приймався протягом всієї вагітності в якості монотерапії після відміни на ранніх термінах преднізолону (5 мг/день). Гіпертензію, яка виникла на 22 тижні, лікували ісрадипіном (блокатор кальцієвих каналів). На 31 тижні вагітності проведено кесаревий розтин через важку гіпертензію, прогресуюче погіршення функції трансплантованого органу, погіршення кровотоку плода, визначеного доплером. У хлопчика вагою 1140 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9, 9 балів на 1-й, 5-й, 10-й хвилинах, відповідно, не було виявлено вроджених вад розвитку. Концентрація такролімусу у венах пуповини становила 8,1 нг/мл (концентрація в материнській плазмі на момент пологів не повідомляється). На 2 день життя рівень препарату в плазмі становив 6,4 нг/мл, а на 8-й – <5,0 нг/мл.  У новонародженого були наступні ускладнення: помірна гіперкаліемія (6,4 мМо/л) на 2 добу та транзиторне порушення функції нирок (рівень креатиніну в плазмі при народженні 3,0 мг/дл), які повністю зникли через кілька тижнів. Ультразвукове обстеження нирок не виявило відхилень. Респіраторний дистрес-синдром та персистуюча артеріальна протока були успішно проліковані, дитина у віці 4 місяців нормально розвивалась.

Дослідження 1998 року з’ясовувало асоціацію між антенатальними ускладненнями та різними материнськими факторами у жінок, яким проведено ортотопічну трансплантацію печінки (від недавно померлого донора). Серед 14 вагітностей при 5 використовували такролімус (в комбінації з преднізолоном (3), з азатіоприном (імуносупресор) та преднізолоном (1); при 8 – циклоспорин (імуносупресор;  в комбінації з преднізолоном (6), азатіоприном та преднізолоном (2); тільки преднізолон – в 1 випадку. Три ускладнення – прееклампсія, погіршення гіпертензії, малість для гестаційного віку – виникали тільки у жінок з порушенням функції нирок (креатинін ≥1,3 мг/дл) в період запліднення. Циклоспорин в більшій мірі асоціювався з порушенням функції нирок, ніж такролімус.

У 1998 році опубліковано рев’ю щодо результатів вагітностей жінок після трансплантації нирок. Частота нероджених живими серед 7, лікованих такролімусом, становила 71%.

У повідомленні 1998 року від американського національного трансплантаційного реєстру вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) описують 6 жінок з трансплантацією легенів, одна з яких приймала такролімус (13-15 мг/день) протягом вагітності. Вагітність ускладнилась загрозою передчасних пологів на 24 тижні вагітності та народженням дитини на 30 тижні шляхом кесаревого розтину вагою 1616 грам. Дитину успішно лікували від респіраторного дистрес-синдрому, вона була здоровою у віці 15 місяців життя. Оновлена інформація від вищезгаданого реєстру була опублікована у 2005 році. Описано результати 18 вагітностей жінок з трансплантацією нирок, печінки, серця. Крім того, у 2008 році повідомили про результати вагітностей з прийомом такролімусу в комбінації з мофетилом мікофенолатом (імуносупресант).

У 1999 році повідомили про жінку з трансплантатом нирки, яка протягом вагітності отримувала такролімус (10-12 мг/день), преднізон (глюкокортикоїд), амлодипін (блокатор кальцієвих каналів), лабеталол (адренодлокатор). Перші 10 тижнів також приймався азатіоприн (імуносупресор). На 32 тижні народилась двійня (хлопчики), в якої розвинулись важкий респіраторний дистрес-синдром та застійна серцева недостатність. Ехокардіографічне дослідження продемонструвало розширення камер серця в обох дітей, вижила тільки одна дитина. На аутопсії виявлено тромботичну кардіоміопатію з дегенерацією серцевого м’язу. Оскільки в експериментальних тварин (бабуїнів та собак) такролімус викликав васкуліт серцевого м’язу, автори дійшли висновку, що кардіоміопатія у вищеописаних дітей була спричинена такролімусом.

Повідомлення 2000 року інформує про результати 100 вагітностей 84 жінок, які отримували такролімус для лікування аутоімунних захворювань (хвороба Бехчета**; N=1) або через трансплантацію органів: печінки (N=55), нирок (N=22), серця (N=3), нирки-підшлункової залози (N=1), підшлункової залози (N=1), легенів (N=1). Протягом вагітності середня добова доза такролімусу становила 12,1-12,8 мг/день (1,0-64 мг/день). Результати вагітностей на момент повідомлення були наступними: 70 народжених живими (двоє померли в перинатальному періоді), 12 спонтанних абортів, 12 медичних абортів, 1 мертвонароджена дитина, 2 триваючі вагітності, 3 вагітності, втрачені з-під нагляду. Гестаційний вік відомий для 63 новонароджених – 37 (59%) недоношених. Вага відома для 64 дітей, середня – 2573 грами (886-4346 грами). Вага відповідала гестаційному віку в 58 випадках (90%). В 24 абортованих плодів не діагностовано вроджених вад розвитку. Однак, в 4 народжених живими дітей (всі з впливом такролімусу протягом І триместру) виявлено наступні структурні аномалії: 1) алкогольна ембріопатія; 2) менінгоцеле, дефекти урогенітального тракту та пупкова кила; 3) дефекти вуха, розщілина піднебіння, гіпоспадія; 4) мультикістозна диспластична нирка, відсутність ареоли. Найчастішими ускладненнями у новонароджених були гіпоксія, гіперкаліемія, дисфункція нирок.

Два повідомлення 2001 та 2004 років детально описали несприятливі результати вагітностей з використанням такролімусу та  мікофенолату (наводяться в статті Мофетилу мікофенолат).

Ретроспективне рев’ю 2003 року проаналізувало результати 38 вагітностей 29 жінок з трансплантацією печінки перед вагітністю. При 16 вагітностях (9 народжених живими, 7 медичних абортів) жінки приймали такролімус в комбінації з іншими препаратами. Не відзначали випадків загибелі плодів та новонароджених. У двох немовлят з впливом такролімусу діагностовано малі мембранозні дефекти міжшлункової перетинки.

Інше повідомлення 2003 року інформує про результати вагітностей 37 жінок – всі після трансплантації печінки, які народили 49 дітей при одноплідних вагітностях. Всі жінки отримували такролімус, в деяких випадках в комбінації з іншими препаратами.  В 47 немовлят середній гестаційний вік при народженні становив 36,4 тижні, але в двох – 23 та 24 тижні, відповідно. Ці глибоко недоношені новонароджені померли, як і одна дитина від матері з синдромом Алажиля***. В останньої дитини була трахеостравохідна нориця та ураження клапанів серця. В однієї дитини, яка вижила, діагностували нефункціонуючу полікістозну нирку. Середня вага всіх вищеописаних дітей становила 2797 грам, тобто в 78% – понад 2000 грам.

Дослідження 2003 року охопило 38 реципієнтів алотрансплантованих нирок. 4 жінок лікували такролімусом в комбінації з іншими препаратами. Результати 73 вагітностей (48 народжених живими) порівнювали з результатами 59 вагітностей (41 жінка, 48 народжених живими) з первинним ураженням нирок, які не отримували імуносупресивної терапії. В основній групі спостерігали значно більшу кількість передчасних пологів, дітей із затримкою внутрішньоутробного розвитку, дітей, які після народження потребували інтенсивної неонатальної допомоги. Однак, не спостерігали статистично значимої різниці між групами щодо частоти великих (4,2% проти 4,2%) та малих вроджених вад розвитку (20,8% проти 16,6%).

У 2004 році повідомили про результати вагітностей 13 жінок (19 дітей) після трансплантації нирок та 2 (3 дітей) після панкреато-ниркової імплантації, всі під імуносупресією такролімусом. Одна жінка народила мертвонароджену дитину через витік амніотичної рідини та малу ішемічну плаценту. Середній гестаційний вік та вага новонароджених становили 34,4 тижні та 2373 грами, відповідно. Вроджених вад розвитку не діагностували.

Коротке повідомлення 2005 року інформує про 19 вагітностей 16 жінок після трансплантації нирок під прикриттям такролімусом. Нормальна вага плодів та відсутність вроджених вад повідомлені для 10 успішних вагітностей. Інші 9 випадків закінчились 4 самовільними та 5 медичними абортами.

У 2006 році поступила інформація про 71 вагітність 45 жінок після трансплантації печінки. Такролімус та циклоспорин призначали при 42 та 29 вагітностях, відповідно. Результати вагітностей в 2 групах були наступними: народжені живими (29 проти 21), самовільні аборти (7 проти 6), медичні аборти (5 проти 1), молярна вагітність (хоріоаденома; 1 проти 0), внутрішньоутробна загибель плода (0 проти 1). Середній гестаційний вік та вага новонароджених були наступними: 37,5 проти 37 тижнів та 2660 проти 2951 грам, відповідно. Вагітності, які наступили протягом року після трансплантації, супроводжувались вищою частотою недоношеності та низької ваги новонароджених. Вроджених вад розвитку не спостерігали.

Також у 2006 році повідомили про 4 успішні вагітності під контролем такролімусу у реципієнток печінки. Середній гестаційний вік та вага новонароджених становили 34,4 тижні та 2302 грами, відповідно. Вроджених вад розвитку також на виявляли.

У 2005 році повідомили про застосування такролімусу протягом вагітності у жінки з виразковим колітом, яка на 40 тижні вагітності народила здорову дівчинку вагою 3500 грам, зростом 51 см, та оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів.

Коротке повідомлення 2007 року інформує про результат вагітності 35-річної жінки з впливом такролімусу через попередньо проведену трансплантацію печінки. Жінка завагітніла через 5 років після процедури і залишалась на такролімусі протягом вагітності. Вагітність була успішною, за винятком гіпертензії (лікували метилдопою) та очікуваного хоріоамніоніту. На 38 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2780 грам (без додаткової інформації).

Інше повідомлення 2007 року описує результати 16 вагітностей пацієнток з трансплантацією нирки, які отримували такролімус в комбінації з іншими імуносупресорами (13 азатіоприн та преднізон; 1 азатіоприн; 2 преднізон). Інша група з 33 вагітних, також після трансплантації нирок, отримувала циклоспорин з азатіоприном та/або преднізоном та 3 вагітні, які отримували тільки азатіоприн чи преднізон. Середній вік жінок становив 26,5 років (17-38 років). При 52 вагітностях передчасні пологи наступили у 20 жінок (38%), затримку розвитку плода спостерігали у 16 (31%). Одна дитина померла через глибоку недоношеність (26 тижнів). У дітей не виявляли вроджених вад розвитку. Не повідомляється про результати вагітностей відносно конкретних препаратів.

У 2008 році повідомили про 28-річну жінку, яка завагітніла, приймаючи такролімус (5 мг/день) та преднізолон (15 мг/день), через 1,5 роки після другої трансплантації нирки. Вагітність протікала без ускладнень, при термінових вагінальних пологах народився здоровий хлопчик вагою 3535 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату такролімус проникає до грудного молока людини і заборонений при лактації.

Виходячи з даних від 6 матерів співвідношення молоко:плазма для такролімусу становить біля 0,5. Друге повідомлення інформує про маму, яка приймала 2 мг препарату перорально двічі на день (0,05 мг/кг/день) протягом, принаймні, 2 місяців, коли дитина знаходилась виключно на грудному вигодовуванні. Середня концентрація в молоці становила 1,8 мг/л. Автори підрахували, що немовля, яке знаходиться тільки на грудному вигодовуванні отримає добову дозу 0,27 мкг/кг, що становить приблизно 0,5% материнської, скоригованої на вагу дози, та менше, ніж 0,2% педіатричної дози при трансплантації. Новіші дані підтверджують аналогічний вплив на немовля. Невелика кількість випадків впливу такролімусу при лактації не свідчить про залежні від дози несприятливі наслідки у немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні, включно з повідомленням 2012 року  – спостереження за 6 дітьми протягом лактації за період 2-30 місяців.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При лікуванні самців щурів такролімусом в дозі 2 мг/кг/день не виявлено зниження базального або стимульованого хоріонічним гонадотропіном тестостерону. Доза 1 мг/кг/день не порушувала ваги та гістології яєчок (доза 2 мг/кг/день не тестувалась на цей предмет). Культивування клітин Лейдига з такролімусом до 1 мг/л не продемонструвало порушення виживання або зниження продукції базального або стимульованого тестостерону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.03.2017 р.