КЕТОКОНАЗОЛ

Назва англійською мовою: Ketoconazole.

Група/призначення:

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу.

Покази: грибкові інфекції різної локалізації. Можливе місцеве, пероральне та внутрішньовагінальне застосування.

Також може використовуватись для лікування синдрому Кушинга (Cushing Syndrome) і за цим показом препарат отримав статус орфанного від

Альтернативні назви/синоніми: нізорал.

Діюча речовина: кетоконазол.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про використання у людини та дані від експериментальних тварин припускають ризик при пероральному застосуванні; ймовірно сумісний при місцевому нанесенні. Кетоконазол порушує ембріональний розвиток експериментальних тварин при використанні високих доз.

Кетоконазол при пероральному введенні для розчинення та поглинання потребує кислотного середовища шлунку, тому одночасний прийом препаратів, які знижують кислотність, тобто антацидів, циметидину, антимускаринових препаратів (лікування гіперактивного сечового міхура) може зменшити системне всмоктування та розподіл кетоконазолу. Хоча кетоконазол помітно не поглинається після нанесення на шкіру, внутрішньовагінальне застосування призводить до певної визначуваної концентрації в плазмі здорових добровольців. Тому допускається призначення тільки у випадку, якщо користь для матері перевищує ризик для плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Група дослідників повідомила, що призначення кетоконазолу щурам на ранніх термінах вагітності пригнічує імплантацію, ймовірно, шляхом зменшення синтезу прогестерону яєчниками. При інших дослідженнях виявлено ембріотоксичність та тератогенність препарату для щурів з формуванням полідактилії та синдактилії при введенні дози, що в 10 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини. Ця доза також була токсичною для матері. У кролів високі дози призводили до загибелі ембріонів, але не до формування вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

На підставі дуже обмежених даних вважається, що кетоконазол проникає через плаценту.

В моніторинговому дослідженні  Michigan  Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 20 новонароджених, які зазнали впливу перорального кетоконазолу. Не зареєстровано великих вроджених вад розвитку при очікуваній одній. Після цього дослідження FDA отримала 6 повідомлень про вади кінцівок.

Про вади кінцівок повідомлено у 1985 році. Турецька жінка приймала кетоконазол по 200 мг на день протягом перших 7 тижнів вагітності. На 29 тижні діагностовано водянку плода, а на 30,5 тижні вагітності народилась дівчинка, в якої при нормальному каріотипі були наявні множинні вроджені вади розвитку кінцівок (не уточнюються).

У ВІЛ-інфікованих жінок часто спостерігаються вагінальні кандидози. Такі симптоми, як свербіж можуть потребувати лікування. В цих випадках рекомендується призначати кетоконазол терапевтично та профілактично, навіть враховуючи невеликі перинатальні наслідки.

Кетоконазол пригнічує стероїдогенез в клітинах грибків. У людини високі дози понад 400 мг/день порушують синтез тестостерону та кортизолу (гідрокортизон). Ось чому кетоконазол використовують для лікування гіперкортицизму. Рев’ю щодо лікування 67 випадків синдрому Кушинга (гіперкортицизму) при вагітності не виявило жодного з призначенням кетоконазолу.

Однак, повідомлення 1990 року інформує про 36-річну вагітну з синдромом Кушинга. Крім цього вагітність ускладнилась гіпертонією, цукровим діабетом, діагностованими на 9 тижні вагітності та внутрішньоутробною затримкою розвитку плода. На 32 тижні призначено кетоконазол в дозі 200 мг кожні 8 годин. Лікування тривало 5 тижнів через стійку гіпертонію. Після початку терапії відзначили швидке покращення клінічних проявів. При плановому кесаревому розтині на 37 тижні народилась дівчинка із затримкою розвитку, вагою 2080 грам та без інших відхилень. Оцінка за шкалою Апгар – по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженої не виявлено ані клінічних, ані біохімічних ознак наднирникової недостатності. Спостереження до 18 місяців не виявило відхилень.

Але кетоконазол можна призначати тільки при вагітності плодом жіночої статі, тому що у плодів протилежної статі можливі порушення розвитку геніталій.

Не виявлено асоціації з вродженими вадами при обстеженні 22843 немовлят з впливом кетоконазолу в ІІ та ІІІ триместрах.

Проведений у 2012 році аналіз Данського реєстру народжень не виявив істотного підвищення ризику вроджених вад серед 72 вагітностей, при яких було виписано рецепт на кетоконазол на ранніх термінах вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кетоконазол проникає до грудного молока. 41-річна жінка вагою 82 кг приймала кетоконазол в дозі 200 мг/день протягом 10 днів, годуючи при цьому 1-місячне немовля. Досліджували 5 зразків грудного молока за 24-годинний період (1,75-24 години після дози) на 10-й день. Максимальну концентрацію препарату в молоці (0,22 мкг/мл) виявили на 3,25 годині після дози. Через 24 години рівень був нижчим за межу визначення в 0,005 мкг/мл. Середня концентрація за 24 години становила 0,068 мкг/мл. Це відповідає дозі 0,01 мг/кг/день для немовляти – 0,4% материнської. У 2001 році американська академія педіатрії класифікувала кетоконазол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування чоловіків кетоконазолом призводить до зменшення концентрації тестостерону та асоціюється з гінекомастією, олігоспермією, імпотенцією, зниженням лібідо. Зниження тестостерону виникає через зниження синтезу гормонів, що, ймовірно, викликається взаємодією препарату з 17-альфа-гідроксилазою (17,20 ліазою, яка роз’єднує зв’язок між вуглеводами 17 та 20 в молекулах 17-гідроксипрегненолону і 17-гідроксипрогестерона, формуючи дегідроепіандостерон та андростендіон). Хоча зниження рівня тестостерону відзначали при таких низьких дозах як 200 мг, більшість клінічно значимих репродуктивних ефектів у чоловіків спостерігали при високих дозах (800-1200 мг/день). Ці несприятливі ефекти, зазвичай, зникали після припинення лікування і концентрація тестостерону в сироватці часто відновлювалась до вихідного рівня за 24 години.

Пригнічення кетоназолом синтезу андрогенів використовують для лікування хлопчиків з тестотоксикозом (сімейна форма передчасного статевого дозрівання у хлопчиків, яка характеризується автономною активацією стероїдної функції яєчок без участі гонадотропної стимуляції) та передчасним статевим дозріванням.

Доза кетоназолу в 400 мг кожні 8 годин призначається для зниження тестостерону у чоловіків до рівня кастрації за 48 годин та для пригнічення ерекції у тих, кому проводилось хірургічне лікування на статевому члені. Однак, рандомізоване дослідження 2008 року, оцінюючи частоту постоперативних ерекцій у 20 чоловіків, лікованих дозою 400 мг тричі на день, не виявило істотного ефекту при порівнянні з плацебо-контрольованою групою.

Невідомо, чи пригнічення синтезу тестостерону кетоконазолом призводить до аномального розвитку плодів чоловічої статі, які зазнали пренатального впливу, однак, обмежена інформація про перинатальну фармакологію препарату та можливий вплив на синтез андрогенів та кортикостероїдів плода дає можливість рекомендувати уникнення призначення при вагітності, допоки не буде отримано нових даних.

При введені кетоканазолу підшкірно в дозі 15 мг/кг перед стимуляцією гонадотропіном статево незрілим самкам щурів спостерігали істотне зниження концентрації естрадіолу, прогестерону, андростендіону. У лікованих щурів спостерігали зменшення кількості овульованих яйцеклітин. Якщо кетоконазол вводився через 24 години після ін’єкції гонадотропіну, пригнічення овуляції не відзначали. Проте підшкірне введення не застосовується у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3.  https://www.drugs.com/pregnancy/ketoconazole.html   Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Ketoconazole – Summary of Product Characteristics Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
6. Ketoconazole База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 12.02.2017 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.05.2023 р.