КЕТОРОЛАК

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: короткочасне купування болю (до 5 днів).

Альтернативні назви / синоніми:

Ак’юлар, акюлар, торадол.

Діюча речовина: кеторолак.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарата кеторолак не призводить до зростання частоти вроджених вад у кролів та щурів при введенні доз 3,6 мг/кг/день та 10 мг/кг/день перорально, відповідно. Максимальна рекомендована доза для людини становить 2,5 мг/кг/день, парентерально. Призначення щурам дози 1,5 мг/кг/день перед пологами викликало дистоцію (утруднення пологів) та підвищення смертності, що характерно для впливу НПЗП у гризунів. Введення вагітним щурам кеторолаку в дозі 25 мг/кг/день на 9-й та 10-й дні вагітності спричиняло дефект міжшлуночкової перетинки у плодів (3 плоди з 3/20 послідів). У потомства кролів, яке зазнало впливу кеторолаку пренатально в дозі 100 мг/кг/день на 9, 10 та 11-й дні гестації, не виявляли вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи кеторолак проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Рандомізоване подвійне сліпе дослідження 1992 року порівнювало вплив одноразової внутрішньом’язової дози кеторолаку (10 мг), меперидину (50 мг; наркотичний анальгетик) та меперидину (100 мг) у повторнородящих жінок в пологах.  Всі жінки також отримали одноразово прохлорперазин (антипсихотичний препарат) від токсикозу вагітних та ранітидин (стимулятор та блокатор Н2-рецепторів) від рефлюксу. Відсутність ефективності знеболювання спостерігали в усіх групах, але обидві дози меперидину перевищували дозу кеторолаку. Тривалість пологів не відрізнялась в 3 групах, як і виникнення несприятливих наслідків, включно з крововтратою матерями. Оцінка за шкалою Апгар на першій хвилині була значно вищою в групі кеторолаку при порівнянні з меперидиновою групою, ймовірно, через відсутність пригнічення дихання кеторолаком, але ця різниця в оцінці між групами вже була відсутня на 5-й хвилині.

Повідомлення 1997 року описує застосування кеторолаку для гострого токолізу** при передчасних пологах. Жінки в терміні ≤32-х тижнів вагітності були рандомізовані для отримання або кеторолаку (N=45) в дозі 60 мг внутрішньом’язово і далі 30 мг внутрішньом’язово кожні 4-6 годин або магнезії сульфату (N=43) – 6 грам внутрішньовенно і потім 3-6 грам/годину внутрішньовенно. Терапію припиняли, якщо ефект не наступав через 48 годин, пологи прогресували (>4 см), виникали побічні наслідки. Кеторолак був ефективнішим за магнезії сульфат у часі досягнення припинення скорочень матки (2,7 проти 6,2 годин, відповідно), але не виявлено різниці при оцінці інших параметрів (неефективність токолізу, вага новонародежених, гестаційний вік на момент народження, захворюваність немовлят, частота несприятливих наслідків з боку матері та новонароджених).

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні жінкам в період лактації концентрація кеторолаку в грудному молоці становила 1-4% від материнської, немовля отримує 0,16 – 0,40% материнської дози скоригованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає кеторолак сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Кеторолак та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.07.2016 р.