ДУЛОКСЕТИН

Група/призначення:

Антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну.

Покази: генералізований тривожний розлад, діабетична нейропатія, фіброміалгія, хронічний скелетно-м’язовий біль, а також стресове нетримання сечі.

Альтернативні назви / синоніми: сімбалта, інтрив, симода.

Діюча речовина: дулоксетин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежена інформація про застосування у людини дулоксетину  не припускають зростання частоти вроджених вад.

Повідомляється про транзиторні та, зазвичай, помірні неонатальні ускладнення при прийомі дулоксетину та інших серотонінергічних антидепресантів.

Дулоксетин, як і венлафаксин,  не належать до великих тератогенів для людини.

Однак, цей препарат, як і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну* (СІЗЗС) асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з результатами доклінічних досліджень, наведених в інструкції до препарату, у щурів та кролів не спостерігали вроджених вад при материнських дозах 45 мг/кг/день, хоча при цьому відзначали зменшення ваги плодів. Ці дози в 7 разів (у щурів) та в 15 разів (у кролів) перевищували рекомендовані для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При іншому дослідженні у щурів доза 30 мг/кг/день, яка в 5 разів перевищує терапевтичну, призводила до зменшення ваги плодів. Одне повідомлення описує експерименти у щурів з використанням дози 10 мг/кг/день при вагітності, що призводило до порушення поведінки потомства при тестуванні, припускаючи підвищення реактивності. При цьому не відзначали зміни у виживанні та репродуктивної здатності потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дулоксетин метаболізується до неактивних метаболітів, зв’язування з білками основної сполуки становить понад 90%, період напіввиведення – 12 годин (8-17 годин).

Дулоксетин проникає до плаценти, принаймні, в пологах. При дослідженні 2009 року виявили концентрацію дулоксетину в пуповинній крові через 14 годин після прийому пролонгованої дози в 60 мг на рівні 65 мкг/л. Це відповідає молекулярній вазі та довгому періоду напіввиведення препарату.

Рев’ю 2007 року проводилось на основі аналізу літературних даних щодо вроджених вад розвитку після впливу в І триместрі СІЗЗС та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну (СІЗЗН). Проаналізовано 15 контрольованих досліджень. Отримані дані були достатніми, щоб припустити, що циталопрам, флуоксетин, сертралін, венлафаксин не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад. Щодо пароксетину, то отримані дані припускають підвищений ризик вроджених вад.

Дослідження випадок-контроль, результати якого опубліковано у 2006 році, виявило, що прийом СІЗЗС на пізніх термінах вагітності асоціюється з персистуючою легеневою гіпертензією новонароджених. Щодо дулоксетину: кількість випадків такого впливу не повідомляється, його дія подібна до препаратів групи СІЗЗС і може спричиняти такі ж наслідки.

8 рандомізованих контрольованих до маркетингових досліджень спостерігали 761 жінку, яка приймала дулоксетин в дозах 40-120 мг/день, тривалістю  в середньому 49,5 днів. В цій групі наступило 28 вагітностей, вроджені вади не виявлялися.

Проспективне багатонаціональне дослідження тератологічних інформаційних служб та центрів фармакологічного нагляду не виявило різниці в частоті великих вроджених вад при порівнянні 208 вагітностей з впливом дулоксетину (з них 206 в І триместрі) з 208 вагітностями з впливом інших антидепресантів та 208 – з впливом не тератогенних препаратів. В групі дулоксетину було 165 народжених живими, з них 3 випадки вроджених вад (гідронефроз, агенезія нирок, клишоногість) – частота 1,8%. В той час як 51 жінка приймала дулоксетин протягом вагітності, більшість жінок (N=155) припинила лікування в І триместрі, 2 жінки лікувались тільки в ІІ та ІІІ триместрах. Інформацію отримували за період між березнем 2010 та квітнем 2012 років, використавши само повідомлення матерів через 3 місяці після пологів.

Повідомлення Шведського медичного реєстру за 2011 рік (Swedish Medical Birth Registry) інформує про 206 немовлят, чиї матері отримали рецепт на дулоксетин в І триместрі та 173 – в ІІ або ІІІ триместрах. Не було виявлено підвищеного ризику вроджених вад.

Дослідження від виробника використало дані системи FDA про повідомлення щодо несприятливих наслідків (FDA Adverse Events Reporting System; FAERS) та Фармакологічної системи безпеки пацієнта (Lilly Safety System). Серед 233 вагітностей з проспективним спостереженням виявлено 6 вроджених вад, 3 випадки мертвонароджень, 41 самовільний аборт, 143 нормальні результати. Інші випадки були ускладнені так званими пост/перинатальними станами, недоношеністю, ектопічними вагітностями, переношенністю.  Після аналізу бази даних FDA автори дійшли висновку про відсутність диспропорційних даних про несприятливі наслідки від дулоксетину (N=176) при порівнянні з іншими антидепресантами. Проте, спираючись на обидві ці бази даних, не можна  визначити  дійсну частоту несприятливих результатів вагітностей.

Дослідження Данського медичного реєстру народжень (Danish Medical Birth Registry), використавши базу даних виписаних рецептів за період 1997-2008 років, повідомляє про підвищення частоти самовільного переривання вагітностей (до 22-го тижня) серед жінок, які отримали рецепти на дулоксетин в будь-якому періоді вагітності. Некоригований відносний ризик становив 2,12, 95% ДІ 1,52-2,96 при порівнянні з вагітностями без отриманих рецептів на дулоксетин та 3,12, 95% ДІ 1,55-6,31 при врахуванні тільки вагітностей зі стаціонарно підтвердженим діагнозом депресії. Дослідження не врахувало важкість захворювання матері, індекс маси тіла, вживання алкоголю, паління, прийому заборонених та інших медичних препаратів.

Інформація про новонароджених.

Доношений здоровий хлопчик народився у жінки, яка приймала протягом вагітності дулоксетин в дозі 60 мг/день. Концентрація препарату в сироватці матері становила 151 мкг/л, в пуповинній крові – 18 мкг/л, співвідношення в пуповинній та материнській сироватці склало 0,12. Не спостерігали неонатальних ускладнень.

В одного немовляти з пренатальним впливом дулоксетину спостерігали неонатальні респіраторні ускладнення та можливу судомну активність. Доза та тривалість прийому не зазначаються, відомо тільки, що у терміні 34 тижнів жінка приймала 90 мг/день, далі по 60 мг/день до пологів на 38 тижні.  У віці 2 років дитина нормально розвивалась.

В іншому випадку не спостерігали неонатальних ускладнень у доношеного немовляти, яке знаходилось під впливом пролонгованого дулоксетину (60 мг/день) в 2-й половині вагітності. Концентрація препарату в пуповинній крові становила 65 мкг/л.

Також повідомляється про народження здорової дівчинки на 37 тижні з пренатальним впливом дулоксетину в дозі 60 мг/день. У терміні 24 тижнів у матері діагностовано гестаційний діабет. Не спостерігали неонатальних ускладнень, неврологічний розвиток дитини був нормальним у віці 3, 6 та 9 місяців при стандартному тестуванні.

Неонатальні ускладнення розвинулись через 36 годин після народження у доношеної дівчинки, мама якої протягом вагітності приймала дулоксетин в дозі 90 мг/день, кветіапіну 200 мг/день (нетиповий антипсихотичний препарат), ламотриджину 100 мг/день (протисудомний препарат) та палила тютюн. Ускладнення у дитини включали труднощі годування з втратою ваги, тремор, гіперрефлексію, підвищення м’язового тонусу, дратівливість, тахіпноє, гіпербілірубінемію. Дитину лікували в палаті інтенсивної терапії і виписали додому на 23 день. Дівчинка нормально розвивалась у віці 3 років.

Повідомляється про спробу суїциду невідомою кількістю дулоксетину 23-річною вагітною без несприятливих неонатальних наслідків.

Докази неонатального поведінкового синдрому, асоційованого з пренатальним впливом СІЗЗС на пізніх термінах вагітності  були переглянуті у 2005 році. Повідомлення містило згоду між FDA та виробником про зміну інструкції щодо неонатального синдрому відміни. Аналіз окремих випадків та когортних досліджень продемонстрував, що при пізньому впливі  СІЗЗС загальний ризик становить 3,0 (95% ДІ 2,0-4,4) при порівнянні з впливом на ранніх термінах вагітності.  Аналіз включав вплив наступних препаратів (окремі випадки): пароксетину (N=93), флуоксетину (N=18), сертраліну (N=16), циталопраму (N=12), венлафаксину (N=4), флувоксаміну (N=2) та 9 когортних досліджень. Типовий неонатальний синдром включав порушення з боку центральної нервової, дихальної та гастроінтестинальної систем, які були помірно вираженими і зникали   протягом 2 тижнів. Тільки в 1 з 313 випадків відзначали виражені ознаки: судоми, дегідратацію, надмірну втрату ваги, гіперрефлексію, потребу в інтубації. Асоційованих з синдромом відміни випадків неонатальної смерті не відзначали.

Когортне дослідження 2006 року повідомляє про 30% частоту неонатального синдрому відміни від впливу СІЗЗС. Порівнювали 60 немовлят, які знаходились під тривалим пренатальним впливом цих препаратів з дітьми, які не зазнали такого впливу. Аналізували вплив наступних препаратів: пароксетину (62%), флуоксетину (20%), циталопраму (13%), венлафаксину (3%), сертраліну (2%). Оцінка проводилась за шкалою Фіннегана (Finnegan score, Modified Finnegan Neonatal Abstinence Score). В 10 дітей спостерігались помірні прояви, у 8 – важкі. В середньому важкі симптоми у немовлят проявлялись через 2 дні, а в деяких випадках через 4 дні після народження. Через невелику кількість випадків залежність від дози була розрахована тільки для пароксетину.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією до препарату він виявляється в молоці щурів.

Повідомляється про немовля з впливом протягом вагітності дулоксетину в дозі 60 мг/день, яке знаходилось на грудному вигодовуванні при прийомі мамою дулоксетину в тій же дозі. На 18-й день після пологів визначали концентрацію дулоксетину в молоці та плазмі мами і новонародженого. Підраховано, що дитина отримує 0,82% материнської дози, скоригованої на вагу, концентрація в сироватці немовляти становила 2 мкг/л.

У іншої дитини з впливом препарату під час вагітності та лактації концентрація дулоксетину в сироватці була нижчою від межі визначення (<1 мкг/л) у віці 1 місяця; дитина розвивалась нормально.

У 2008 році виробник провів фармакокінетичні дослідження у 6 жінок в період лактації у терміні, принаймні, 12 тижнів після пологів. Жінки приймали по 40 мг кожні 12 годин протягом 3,5 днів і припинили грудне вигодовування з початком дослідження. Досліджували 7 парних зразків сироватки та грудного  молока на 4 день. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,25. Теоретична доза немовляти становила 1,72 мкг/кг/день – 0,14% материнської дози.

Американська академія відносить антидепресанти до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Кращою рекомендацією буде уникати вживання дулоксетину, якщо це можливо, при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Згідно з інструкцією до препарату не відзначали порушень фертильності у самок та самців щурів при дозі до 45 мг/кг/день.

Дулоесетин, як і інші СІЗЗС може призводити до побічних наслідків у чоловіків та жінок, включно з порушенням оргазму, еректильною дисфункцією, зниженням лібідо.

Повідомляється про жінку, в якої розвинулась помірна гіперпролактинемія та неменструальна вагітнальна кровотеча при послідовному лікуванні венлафаксином (антидепресант) та дулоксетином в комбінації з бупропіоном (антидепресант).

Інше повідомлення інформує про жінку з помірною гіперпролактинемією, галактореєю, чутливістю грудей після лікування дулоксетином (доза та тривалість невідомі). Симптоми зникли через місяць при переході на есциталопрам (антидепресант) та каберголін (допамінергічний ерголіновий похідний, що має пролактин знижувальний ефект).

Гіперпролактинемія спостерігалась при лікуванні всіма препаратами групи СІЗЗС.

Гіперпролактинемія асоціюється з порушенням менструального циклу та неплідністю у жінок, а у чоловіків – з сексуальною дисфункцією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р