ДАПСОН

Група/призначення:

Протимікробний, протипаразитарний, протиглисний засіб групи сульфонів (органічні сполуки, похідні сірчаної кислоти). Покази: в основному лікування лепри, герпетиформного дерматиту; інколи лікування малярії, acne vulgaris, тромбоцитопенічної пурпури.

Лепра (проказа, хвороба Ганзена) – хронічна хвороба, яка зазвичай вражає шкіру, слизові оболонки верхніх дихальних шляхів і периферичну нервову систему.

Герпетиформний дерматит – аутоімунне захворювання, при якому утворюються накопичення невеликих пухирців та міхурців, які інтенсивно сверблять. Захворювання частіше вражає дорослих у віці 15-60 років. У хворих глютени (білки), які містяться в пшениці, житі, ячмені, вівсі активують імунну систему, в результаті чого на шкірі з’являється висипка і починається свербіж. У хворих майже завжди є ознаки кишкового ураження (ціліакія), тенденція до захворювань щитоподібної залози.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: диамінодиетилсульфон.

Комбінований препарат: малопрім (піріметамін (антималярійний препарат) 25 мг та дапсон 100 мг) для лікування малярії.

Діюча речовина: дапсон.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

 Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання дапсону при вагітності може асоціюватися з гемолітичною анемією в матері та новонародженого. Також повідомляється про сприятливі результати вагітностей при лікуванні дапсоном.

Рідко зустрічається алергічна реакція, так званий «сульфоновий синдром» (“sulfone syndrome”). Цей потенційно фатальний синдром включає лихоманку, нездужання, гепатит з некрозом печінки, ексфоліативний дерматит, лімфаденопатію, метгемоглобінурію, гемолітичну анемію.

Згідно з інструкцією до препарата навіть при відсутності сульфонового синдрому можлива дозо-залежна гемолітична анемія, як побічний наслідок терапії у дітей та дорослих.

Якщо дапсон використовується при вагітності в комбінації з піріметаміном, який є антагоністом фолієвої кислоти, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення дапсону мишам та щурам наприкінці вагітності і далі протягом лактації та після її припинення спричиняло невеликий, але значимий ріст пухлин у тварин, які знаходились під впливом препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кілька повідомлень інформують про вагітності з впливом дапсону з невеликою кількістю несприятливих наслідків для плода та новонародженого, але не виявлено вроджених вад, асоційованих з дапсоном.

Коротке повідомлення 1968 року описує анемію з тільцями Гейнца¹ (Гейнца-Ерліха) в матері та новонародженої дитини на фоні прийому дапсону. У терміні 22 тижнів діагностовано гестаційний герпес², для лікування якого було призначено  сульфапіридин (сульфаніламід) на 1 тиждень. У 26 тижнів вагітності розпочали лікування дапсоном в дозі 400 мг/день 1 тиждень, 300 мг/день 2-й та 3-й тижні, 200 мг/день 4-й тиждень, 100 мг/день 5-й тиждень і потім 200 мг/день до народження хлопчика на 36 тижні. В жінки розвинулась компенсована гемолітична анемія з наявністю тілець Гейнца через 6 днів після початку лікування дапсоном. Анемія у немовляти з нормальним рівнем глюкозо–6–фосфатдегідрогенази³ повністю зникла через 10 днів.

В 3 випадках дапсон призначали для лікування герпетиформного дерматиту або його варіанту – гестаційного герпесу. В 2 інших випадках гестаційного герпесу дапсон не приймався до пологів. Наводимо окремі випадки. 26-річну вагітну лікували від повторного гестаційного герпесу дапсоном та іншими неспецифічними препаратами з 24 тижня до народження нормального хлопчика на 38 тижні. 25-річну вагітну лікували від герпетиформного дерматиту дапсоном в дозі 100-150 мг/день протягом перших 3 місяців вагітності. Лікування швидко припинили на 4 місяці через стурбованість щодо тератогенності препарату, а потім відновили в дозі 50 мг/день через погіршення стану. Жінка народила здорову доношену дитину, в якої під час грудного вигодовування розвинулась індукована дапсоном гемолітична анемія. 33-річна жінка, яка приймала дапсон 25-50 мг/день протягом вагітності черед герпетиформний дерматит, народила здорову доношену дитину.

У 1978 році описали перебіг 62 вагітностей 26 жінок, лікованих від лепри. Всі отримували препарати сульфонової групи (без уточнення) при 58 вагітностях (94%). Вроджені вади діагностовано в 2 новонароджених (3,6%) на очікуваному рівні: розщілина піднебіння та вивих кульшового суглобу. В рев’ю 1993 року обговорюється негативна асоціація між лепрою та вагітністю. Хоча не вважається, що дапсон призводить до токсичних наслідків та тератогенності; резистентність до монотерапії дапсоном стала проблемою, тому для лікування всіх форм лепри рекомендується наступна комбінована терапія: дапсон, клофазимін (протилепрозний препарат), рифампін (протитуберкульозний препарат). Повідомляється про нормальні результати вагітностей 15 жінок, яких лікували від лепри: 13 у 1996 році, 2 у 1997 році. Жінки протягом вагітності отримували дапсону 100 мг/день, рифампіну 600 мг один раз на місяць або тільки дапсон. Крім того 2 вагітні отримували також клофазимін, а 2 – періодично преднізолон (глюкокортикоїд).

Неонатальну гіпербілірубінемію асоціюють з прийомом дапсону мамою при вагітності. 25-річна жінка з лепрою отримувала дапсону 300 мг/тиждень протягом вагітності, а за 3 місяці до пологів дозу знизили до 50 мг/тиждень і припинили лікування за тиждень до нормальних строкових вагінальних пологів. У хлопчика вагою 3740 грам при народженні, який не знаходився на грудному вигодовуванні та не мав ознак АВО-несумісності, розвинулась гіпербілірубінемія, як вважається, від впливу дапсону. При наступній вагітності лікування дапсоном припинили за 1 місяць до народження здорового хлопчика вагою 4070 грам, в якого не розвинулась гіперблірубінемія.

Деякі клініцисти так і рекомендують припиняти лікування дапсоном за місяць до очікуваних пологів, щоб уникнути розвитку в новонародженого ядерної жовтяниці (білірубінової енцефалопатії).

Для лікування та хіміопрофілактики малярії часто використовується комбінація дапсону з піріметаміном (малопрім). Більшість вчених відзначає, що користь від такої комбінації перевищує ризик для плода, але 2 автори вважають малопрім протипоказаним при вагітності. Рев’ю 1993 року щодо несприятливих наслідків від такої комбінації дійшло висновку, що, в зв’язку зі значним ризиком залежної від дози токсичності, включно з гемолітичною анемією, така комбінація є кращою другою лінією вибору для територій з високим ризиком зараження малярією.

В дослідженні 1990 року порівнювали вплив наступних препаратів при малярії, викликаної плазмодієм falciparum: 1) хлоргуаніл з дапсоном (N=44), 2) тільки хлорохін (N=58), 3) піріметамін з сульфадоксином (сульфаніламід, N=54). Одноразова доза хлоргуанілу з дапсоном в ІІІ триместрі усувала паразитемію у всіх жінок за тиждень, в порівнянні з 84% та 94%, відповідно, в 2 інших групах. Через 6 тижнів після початку лікування рівень паразитемії в 3 групах був наступним: 81%, 84% та 23%, відповідно. Не спостерігали несприятливих наслідків у плодів та новонароджених.

У 1983 році повідомили про несприятливий результат вагітності 31-річної жінки, яка отримувала хіміопрофілактику малярії 3 препаратами: 100 мг/день хлорохіну на 1 місяці вагітності та малопрім (100 мг дапсону та піріметаміну 12,5 мг) на 10-й, 20-й та 30-й дні після запліднення. На 26 тижні відбулись пологи мертвонародженим хлопчиком з наступними вродженими вадами: дефектом передньої черевної та грудної стінок з виходом більшості внутрішніх органів, серця, легенів (варіант ектопії серця?), відсутність лівої руки. Автори вважають, що дефекти спричинені піріметаміном, але інші вчені ставлять це під сумнів.

Дапсон самостійно або в комбінації з піріметаміном або триметопримом (антибактеріальний засіб) є ефективним для профілактики пневмоцистної пневмонії⁴ при вагітності.

У 1992 році повідомили про спробу суїциду дапсоном з алкоголем 29-річної вагітної (дапсон було призначено для лікування герпетиформного дерматиту). Жінка прийняла 50 таблеток по 100 мг та 6 порцій алкоголю. У неї розвинулась важка метгемоглобігемія та гемолітична анемія, що ефективно пролікували метиленовим синім (бактерицидний засіб; загальна доза 7 мг/кг) та іншими препаратами, спленомегалія, яка самостійно зникла. Результат вагітності невідомий.

Рандомізоване дослідження в Гамбії з охопленням 1049 жінок, які отримували або малопрім, або плацебо після діагностування вагітності повідомляє про асоціацію з підвищенням ваги новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дапсон та його основний метаболіт моноацетилдапсон проникають до грудного молока.  Співвідношення молоко:плазма коливається в межах 0,22-0,45, що було виявлено у 3 жінок, кожна з яких приймала одноразово малопрім та хлорохін (300 мг). Немовля на грудному вигодовуванні максимально отримає 14.3% материнської дози дапсону. В одному випадку описано розвиток гемолітичної анемії в немовляти з впливом дапсону через грудне молоко. Мама дитини отримувала дапсону 50 мг/день, у немовляти через місяць після початку грудного вигодовування виявлено значну концентрацію дапсону та метаболіту в сироватці.

Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає, що дапсон при вагітності не є безпечним. На противагу цьому, американська академія педіатрії класифікує дапсон як препарат, зазвичай сумісний з грудним вигодовуванням.

Рев’ю 2013 року щодо лікування acne vulgaris при вагітності та лактації рекомендує місцеве, але не пероральне використання дапсону як першочергову терапію, оскільки при цьому всмоктування препарату незначне.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.