ДОКСОРУБІЦИН

Група/призначення:

Протипухлинні антибіотики, антрацикліни та споріднені сполуки.

Покази: гострий лімфобластний та мієлобластний лейкоз, хронічні лейкози, лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), неходжкінська лімфома, множинна мієлома, остеосаркома, саркома Юінга, саркома м’яких тканин, нейробластома, рабдоміосаркома, пухлина Вільмса, рак молочної залози, рак ендометрію, яєчників, передміхурової залози, легень, шлунку, щитовидної залози, несеміноматозного раку яєчок, перехідного раку сечового міхура, первинного гепатоцелюлярного раку.

Альтернативні назви / синоніми: адріаміцин.

Діюча речовина: доксирубіцину гідрохлорид.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані, отримані в експериментальних тварин, доксорубіцин може спричиняти порушення ембріонального розвитку, хоча є кілька повідомлень про сприятливе закінчення вагітності при вживанні цього препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доксорубіцин викликає зростання частоти вроджених вад у курчат. При використанні дози 2 мг/кг виникали вроджені вади у щурів, але не спостерігались у мишей та кролів. У мишенят виникали вади шлунково-кишкового тракту при введені самкам подвійної людської дози препарату. Доксорубіцин нефротоксичний для дорослих і спричиняє порушення розвитку сечової системи у потомства експериментальних тварин, яких лікували дозою до 2 мг/кг/день. У плодів кролів від доксорубіцину виникали трахеоезофагеальна фістула та аномалії нирок і сечового міхура, подібні до описаних при VACTERL асоціації у людини. Такі вади також описані у мишей. Дослідження щурів, які отримували доксорубіцин в дозі 25 мг/кг тричі на тиждень інтраперитонеально протягом вагітності, виявили зниження рівнів тироксину та трийодтироніну, підвищення тіреотропного гормону  в сироватці плоду, що вказує на гіпотиреоз. Також спостерігався дефіцит нуклеотидів (АТФ, АДФ,АМФ).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Описані 10 випадків лікування доксорубіцином в І триместрі вагітності. Одна дитина, мама якої приймала крім доксорубіцину інші хіміотерапевтичні препарати, народилася з недорозвинутою клоакою, в інших випадках відхилень не виявили.

Достеменно невідомо в яких концентраціях препарат проникає через плаценту, проте він виявлявся в тканинах плаценти, пуповини та плоду. Через обмежений клінічний досвід, огляд 2004 року висловив припущення, що призначення доксорубіцину слід уникати в І триместрі, у випадку якщо це не є препаратом вибору при конкретному захворюванні. При наступних вагітностях у жінок та чоловіків, які приймали доксорубіцин перед зачаттям,  не виявлено підвищеного ризику вроджених вад.

Французьке дослідження 1999 року охопило 20 жінок, яких лікували від раку молочної залози. Перший цикл хіміотерапії розпочинався в середньому у терміні 26 тижнів вагітності, пологи наступили в середньому у 34,7 тижнів. Всього було призначено 38 циклів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок не отримувала променеву терапію. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (лікування в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі плоду (лікування в ІІ триместрі), 17 народжених живими, 1 дитина з яких з невідомих причин померла на 8 добу. 16 здорових при народженні дітей при спостереженні у віці 42,3 місяці теж не мали відхилень в розвитку.

Кардіотоксичність.

Доксорубіцин є кардіотоксичним в постнатальному періоді та в культурі курячих кардіоміоцитів. У вагітних щурів спостерігалась гостра материнська кардіотоксичність та втрата ваги. Однак, у плодів крім втрати ваги не спостерігалось впливу на серцевий м’яз. На даний час відсутня інформація про кардіальну дисфункцію препарату для немовлят. У жінок, які отримували доксорубіцин в дозі біля 550 мг/м² до віку 4 років, ризик розвитку застійної серцевої недостатності в старшому віці становить 30%. Недавнє дослідження групи дітей, які отримували доксорубіцин та в деяких випадках променеву терапію, виявило зростання ризику серцевої недостатності чи інших серйозних порушень з боку серцевої системи саме від такого лікування; пацієнти обстежувалися через 15 і більше років після лікування.

Результати вагітностей 37 жінок, які отримували доксорубіцин як частину хіміотерапевтичного лікування в дитинстві, були в цілому нормальними. Однак, у жінок з порушенням функції серцево-судинної системи, був підвищеним ризик передчасних пологів та серцевих ускладнень.

Втрата вагітності.

Ретроспективне дослідження, виконане на основі професійних реєстрів та поштового анкетування, припустило зв’язок між впливом протипухлинних препаратів, в тому числа доксорубіцину, на вагітних медсестер, які працюють з ними та втратою плодів.  Одне з досліджень  вираховувало співвідношення між дією доксорубіцину та втратою вагітності на рівні 3,96. Це дослідження є провокативним, його дизайн не дозволяє зробити чіткий висновок щодо професійного або лікувального впливу доксорубіцину на втрату вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Враховуючи один описаний випадок грудного вигодовування, виявлено, що доксорубіцин проникає в молоко в невеликій кількості. Робоча група ВООЗ по грудному вигодовуванню не рекомендує грудне вигодовування при вживанні доксорубіцину. Американська академія педіатрії вважає препарат цитотоксичним, що може пошкодити клітинний метаболізм у немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

У мишей доксорубіцин викликав апоптоз фолікулів яєчника через 12 годин після лікування. Через місяць відмічали повернення 50% рівня овуляції, довготривале виснаження яєчників, зниження фертильності при спарюванні з нелікованими самцями. Гостре пошкодження яєчників спостерігали in vitro на яєчниках мавп.

Ретроспективний аналіз пацієнтів, лікованих від раку молочної залози доксорубіцином у складі хіміотерапії у віці 35 років та молодших, виявив відсутність ураження функції яєчників в більшості пацієнток та вплив на тривалість життя наступних вагітностей.  Інше дослідження 263 жінок у віці 45 років та молодших в постійній ремісії, принаймні, протягом року після терапії в режимі BEACOPP  (блеоміцин, етопозид, адріаміцин, циклофосфамід, вінкристин, прокарбазин, преднізон) (n=126) та/або ABVD (адріаміцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин) (n=137) з наступною променевою терапією, не виявило істотної відмінності в фертильності в порівнянні з контрольною групою.

У чоловіків.

Виявлено токсичність для тестикул доксорубіцину в залежності від дози та віку самців щурів та токсичність для тестикул у мишей. Описані генетичні аномалії та домінантні летальні мутації при вагітностях, запліднених самцями гризунів, які були ліковані доксорубіцином. У чоловіків таке лікування призводило до транзиторної тестикулярної токсичності. Відсутня інформація про підвищений ризик вроджених вад вагітностях, коли чоловіки попередньо приймали доксорубіцин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.07.2015 р.