ЛАМІВУДИН

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Селективний інгібітор реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 in vitro, активний відносно стійких до зидовудину штамів ВІЛ. У комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин*, а також значно знижує ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування гострого та хронічного гепатиту В.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, диданозин, ставудин.

Альтернативні назви / синоніми:

Епівір. Комбінований препарат трайомек (абакавір – 600 мг, долутегравір- 50 мг, ламівудин – 300 мг).

Діюча речовина: ламівудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежені при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні ламівудину при вагітності. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу препарату пренатально, але це не є доведеним.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з неопублікованими даними, які наводяться в інструкції до препарату ламівудин проникає через плаценту у щурів та кролів, але тератогенні ефекти не виявлялися навіть при високих дозах. Ставудин (нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) в комбінації з лавудином при введенні вагітним мавпам та їх потомству в перші 6 тижнів життя асоціювались з мітохондріальним ураженням головного мозку, печінки та скелетної мускулатури, що виявлялось при народженні та у віці 1 року життя. Дорослі тварини отримували 9 мг/день ставудину протягом 10 тижнів та 24 мг/день ламівудину на протязі 4, а потомство – 0,6-1 мг/день ламівудину 4-ри тижнів та 2-3 мг/день ламівудину протягом 6 тижнів. Автори вважають таку токсичність спільною для інгібіторів зворотної транскриптази.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ламівудин проникає через плаценту шляхом простої дифузії.

Комбінація із зидовудином не впливає на фармакокінетику препарату.

Доступні кілька повідомлень про лікування ламівудином в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами ВІЛ-позитивних вагітних. Деякі жінки також вживали заборонені препарати в період вагітності. Результати вагітностей: 1 немовля з мікроцефалією, 1 мертвонароджена дитина, 4 дітей з низькою вагою, 2 з яких недоношені. Жодна дитина не була ВІЛ-позитивною. Невідомо, чи такі результати спричинені антиретровірусною терапією.

Повідомляється про 2 жінок, які приймали ламівудин для лікування хронічного гепатиту В до вагітності та в перші 6 тижнів вагітності і протягом вагітності. Здорові діти народились після 38 та 36 тижнів вагітності відповідно.

Деякі клініцисти призначають ламівудин в останній місяць вагітності для попередження вертикальної трансмісії вірусу гепатиту В.

Повідомлення з Китаю інформує про 95 вагітностей у 92 жінок, яких лікували до та /або протягом І триместру вагітності.  Рівень самовільного переривання становить 12%, передчасних пологів – 7%. Вертикальна трансмісія відбулась в 3% випадків, що менше очікуваного рівня.  Повідомили про 2 вади розвитку: 2 гемангіоми шкіри голови; дитячий церебральний параліч, виявлений у 8 місяців, закінчений до 2 років (деталі не уточнюються, проте клінічний перебіг не припускає ДЦП в цьому випадку).  Продовжили спостереження за 68 дітьми принаймні ще 6 місяців, за 47 – 1 рік, за 16 – 2 роки.

Повідомляється про 3 нормальні вагітності у жінок, чиїх чоловіків лікували від хронічного гепатиту В ламівудином.

Ламівудин та інші антиретровірусні препарати асоціюються з мітохондріальною токсичністю та анемією у дорослих і про подібну токсичність повідомляється у новонароджених. У описаних випадках анемія була транзиторною, але часом важкою. Мітохондріальна дисфункція клінічно маніфестувала гіперлактатемією та порушеннями з боку нервової системи.

Проспективне когортне дослідження 2010 року виявило більш ніж 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали пренатального впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. При порівнянні груп дітей, які отримували ламівудин з тими, що не отримували його виявлено вищий ризик розвитку мітохондріальної дисфункції в групі ламівудину (2,55, 95% ДІ 1,45-4,50).

Французьке пренатальне когортне дослідження 2014 року виявило 190 вроджених вад серед 3772 дітей з впливом ламівудину в І триместрі (1,37, 95% ДІ 1,06-1,73), також  дефекти голови та шиї включно з очами та вухами (2,07, 95% ДІ 1,29-3,31).

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ламівудину, то він приймався в 8331 випадку, з них 3314 в І триместрі, 5017 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 222 вроджені вади (96 з впливом препарату в І триместрі, 126 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

Французькі дослідники у 1999 році асоціювали зидовудин та ламівудин з можливою мітохондріальною дисфункцією. Мітохондріальні захворювання відносно рідко зустрічаються у Франції (1:5000-20000 дітей). Безперервний епідеміологічний нагляд за 1754 парами мати-дитина з впливом зидовудину виявив 8 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією. Жодне з цих немовлят не було ВІЛ-позитивним, але отримувало профілактичне лікування до віку 6 тижнів життя. 4 з цих дітей отримували тільки зидовудин, 4 – зидовудин в комбінації з ламівудином. 2 дітей з комбінованої групи померли у віці старше року. Всі 8 немовлят мали низьку активність ферментів дихального ланцюга. Автори вважають, що існує асоціація між дисфункцією дихального ланцюга та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази; більш того, токсичність може потенціюватися комбінацією препаратів.

Коментатори зазначили, що описи захворювань справді подібні до мітохондріальної дисфункції. Дослідження 2012 року дійшло висновку, що якщо і існує ризик розвитку мітохондріальної дисфункції, то він становить менше 5%.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена Директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ламівудин проникає в грудне молоко в біологічно суттєвій кількості. Повідомляється про жінку, яка отримувала ламівудин та інші препарати з 34 тижня вагітності до 6 тижнів після пологів. У 67 жінок середня концентрація ламівудину в грудному молоці становила 1214 нг/мл, в плазмі немовлят на 2, 6 та 14 тижнях  – 67, 32 та 24 нг/мл відповідно. Менше дослідження повідомило про співвідношення ламівудину молоко:плазма на рівні 1,8.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикоології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.