ПАМІДРОНАТ

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, етідронат, ризедронат, тилудронат.

Це гідрофільний бісфосфонат, синтетичний аналог пірофосфату, який зв’язується з гідроксиапатитом кісток для пригнічення їх резорбції. Призначається в таких випадках: для лікування помірної та важкої гіперкальціємії, асоційованої зі злоякісними новоутвореннями з або без метастазів; для лікування помірно вираженої та важкої хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу); в поєднання зі стандартною антинеопластичною терапією для лікування остеолітичних кісткових метастазів раку молочної залози або осетолітичних уражень множинної мієломи.

Памідронат не метаболізується. Після внутрішньовенного введення близько 46% виводиться в незмінному стані з сечею протягом 120 годин, середній період напіввиведення становить 28 годин. Інша частина препарату залишається в організмі. Не встановлено кількість препарату, що зв’язується з білками плазми. Виходячи з клінічних досліджень, пероральна біодоступність становить <2%.

Альтернативні назви / синоніми:

Кислота памідронова, паміфос, аредіа, памиред, памідронат динатрію, паміредин, памітор, помегара.

Діюча речовина: памідронат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людин; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин при дозах, близьких до використовуваних у людини, памідронат спричиняє нетератогенну токсичність у ембріонів/плодів. Дані про використання у людини обмежені 8 випадками, в 2 з них препарат використовувався в ІІ триместрі. Тільки в одного новонародженого відзначали гіпокальціємію. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Оскільки памідронат, ймовірно, проникає через плаценту, тривалий вплив протягом вагітності відбувався, швидше за все, в 6 випадках. Однак, ці ембріони в період органогенезу зазнали впливу низької концентрації  памідронату в плазмі внаслідок вивільнення з кісток, а не від значно вищих концентрацій, які отримуються в перші кілька днів після внутрішньовенної дози. Використання памідронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності, не рекомендується. Однак, виходячи виключно з  обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив не представляє великого ризику для ембріону/плода, але новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. В цих тварин внутрішньовенний болюс* дозами які у 0,6-8,3 рази перевищували найвищу рекомендовану для людини дозу (виходячи з площі поверхні тіла) викликав токсичність у матері (зменшення набирання ваги тіла та виживання в пологах), ембріону (загибель та загальний недорозвиток), плода (значне обмеження розвитку скелету). 2-річні карциногенні дослідження у щурів з пероральними дозами продемонстрували істотне підвищення частоти доброякісної феохромоцитоми тільки у  самців. Після корекції на обмежену пероральну біодоступність з’ясовано, що найнижча доза, яка викликала такий ефект, була аналогічною внутрішньовенній дозі людини. Памідронат не був карциногенним у мишей. Тести щодо мутагенних ефектів були негативними.

Токсичність може виникати через материнську гіпокальціємію та включає дистоцію (важкі пологи) внаслідок дисфункціональної активності матки.

У людини таке лікування не асоціюється з гіпокальціємією, тому знахідки в експериментальних тварин можуть бути неприйнятними для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи памідронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага вільної кислоти, відсутність метаболізму, довгий період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода. Низька жиророзчинність може обмежити такий вплив.

Повідомлення 1990 року описало жінку, яка отримувала інфузію памідронату (30 мг) на 34 тижні з приводу злоякісної гіперкальціємії через метастатичний рак молочної залози. Через 2 тижні вона народила здорового хлопчика вагою 3060 грам, в якого розвинулась транзиторна гіпокальціємія, яка зникла у віці 5 днів життя. Наступний ріст та розвиток дитини були нормальними.

Повідомляється про 42-річну жінку з вперше діагностованим раком молочної залози на 24 тижні вагітності. Протягом наступних 4 тижнів проводилось лікування дексаметазоном (перорально 16 мг/кг) та підшкірно героїном (100 мг/день). На 28 тижні виникла важка гіперкальціємія, з приводу чого призначили памідронат (90 мг за 8 годин). Ще через тиждень шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1412 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 балів на 1-й хвилині. Немовля лікували від респіраторного дистрес-синдрому, синдрому відміни наркотичної речовини та гіпокальціємії. Дитину виписали додому у віці 13 тижнів, вагою 3228 грам. У віці 1 року немовля розвивалось нормально, показники росту, ваги, окружності голови були на рівні 50-го перцентилю.

Повідомлення 2004 року інформує про 2 жінок з незавершеним остеогенезом (спадкое захворювання; ламкість кісток, голубі склери), яких лікували внутршньовенно памідронатом перед заплідненням. Невідомий час між останнім введенням та настанням вагітності. В першому випадку 17-річна жінка отримувала кумулятивну внутрішньовенну дозу 49,5 мг/кг (9 мг/кг/рік) протягом 5 років. З настанням вагітності лікування припинили. Єдиним ускладненням при цій вагітності був токсикоз в І триместрі.  Жінка отримувала протягом вагітності кальцій (1000 мг) та вітамін D (400 МО). Шляхом вагінальних пологів народився доношений хлопчик вагою 3600 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У дитини відзначали голубі склери без дизморфій, переломів чи деформацій кісток. Дитина успадкувала від матері захворювання (недосконалий остеогенез). Асимптоматична гіпокальціємія була виявлена на 24-й годині життя, але зникла через 11 днів без спеціфічного лікування. У віці 16 місяців ріст та вага дитини були нормальними, переломів не виникало. В другому випадку 17,8 річна жінка, яка отримала кумулятивну внутрішньовенну дозу 48 мг/кг (9 мг/кг/рік) протягом 5,3 років. З діагностикою вагітності лікування припинили. Як і в першому випадку, жінка приймала кальцій та вітамін D протягом вагітності, в аналогічних дозах. Вагітність перебігала без ускладнень, на 38 тижні в кесаревому розтині народилась дівчинка вагою 2860 грам. Дитина успадкувала незавершений остеогенез, мала двобічну клишоногість без переломів. Концентрація кальцію в плазмі на перших днях життя не визначалась. Голубі склери відзначили на 13 день, як і вормієві кісточки черепа при рентгенграфії (внутрішньошовні кісточки черепа). Інших відхилень не було. У віці 14 місяців вага та ріст були нормальними, переломів не було. Автори наводять частоту клишоногості в загальній популяції – 0,93-6,8 на 1000 народжених живими. Хоча частота цієї деформації при недосконалому остеогенезі невідома, вони виявили 2 випадок серед 400 дітей з цим спадковим захворюванням. Автори дійшли висновку про неможливість виключення асоціації між памідронатом та клишоногістю, але її наявність є малоймовірною. На думку інших, цей дефект мав генетичну компоненту.

40-річну жінку з раком молочної залози лікували доксорубіцином та паклітакселем протягом 3 тижнів, починаючи з 24 тижня вагітності. На 28 тижні зазначили погіршення функції нирок, скорочення матки, гіперкальціємію (17,6 мг/дл). Коли інша терапія гіперкальціємії зазанала невдачі, було призначено внутрішньовенно памідронат (90 мг за 6 годин). Через 48 годин концентрація кальцію знизилась до 12,8 мг/дл, а скорочення матки припинились. Не спостерігали впливу на частоту серцевих скорочень, на третій день рівень кальцію знизився до 9,9 мг/дл. В цей час виникла прееклампсія, через що провели кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1147 грам з нормальною концентрацією кальцію.  Немовля виписали з відділення інтенсивної допомоги у гестаціному віці 36 тижнів. Мама померла через 13 днів після пологів.

Повідомлення 2006 року описує використання памідронату перед 4 неускладненими вагітностями 3 жінок. Тривалість лікування – інтервал між останньою дозою та заплідненням у місяцях були настуними: 46-3, 26-3 (перша вагітність) та 26-48 (друга вагітність), 19-21. 4 немовлята народились здоровими і нормально розвивались.

Жінка зі спадковою гіперфосфатазією отримувала памідронат (1 мг/кг протягом 3 днів кожні 4 місяці, всього – 42 місяці. Через місяць після останнього курсу жінка завагітніла. Вона отримувала 1000 мг/день елементарного кальцію протягом вагітності, але не вітамін D. Вагітність протікала нормально, за винятком передчасного розриву мембран на 36 тижні, що призвело до народження дівчинки вагою 3130 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів. Немовля не мало структурних аномалій, переломів, деформацій довгих кісток. Всі лабораторні показники були в межах норми в матері та дитини невдовзі після народження та після 14 днів грудного вигодовування.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

 Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча молекулярна вага вільної кислоти, відсутність метаболізму, подовжений період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока, дослідження 2000 року не спромоглося визначити препарат в грудному молоці. 39-річна жінка з рефлекторною симпатичною дистрофією (хронічний больовий синдром, який характеризується больовими відчуттями різного ступеня вираженості, вегетативною дисфункцією, сенсорними порушеннями і втратою довільних функцій) народила здорового хлопчика на 40 тижні вагітності. Вона розпочала грудне вигодовування, а через кілька місяців – щомісячне введення паміндронату (внутрішньовенно, 30 мг на інфузію). Після інфузії вона зціджувала молоко і не годувала дитину 48 годин, а далі знову відновлювала годування. Після першої дози зціджене молоко розділили на дві групи (0-24 годин та 25-48 годин). Памідронат не виявляли в жодному із зразків (рівень детекції становить 0,4 міко-мол/л).

Не здається, щоб грудне вигодовування на фоні лікування памідронатом становило ризик для дитини. Неспроможність виявити препарат в молоці може свідчити про його низьку жиророзчинність та кислу природу. Хоча пероральна біодоступність памідронату в немовлят невідома, в дорослих вона дуже низька, біля 2%. Більше того, препарат зв’язується з кальцієм і не може абсорбуватися з молока. Виходячи з цих даних, грудне вигодовування звидається сумісним з лікуванням памідронатом, але утримання від вигодовування на 12-24 години забезпечуватиме вплив на немовля малої дози або відсутність впливу взагалі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.