РОЗИГЛІТАЗОН

Група/призначення:

Пероральні протидіабетичні препарати. Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний).

Це тіазолідиндіоновий гіпоглікемічний препарат, який підсилює активність інсуліну. Він також є агоністом ядерних рецепторів PPAR-gamma (активатор пероксисомальної проліферації гамма). Розиглітазон не є секретагогом інсуліну, але діє на зниження інсулінової резистентності на периферії та в печінці (тобто зменшує потребу в інсуліні). Використовується як доповнення до дієти та фізичних вправ у пацієнтів з діабетом ІІ типу (інсулін незалежним). Призначається самостійно або в комбінації з метформіном.

Альтернативні назви / синоніми:

Авандія, розліт, діаглітазон.

Діюча речовина:  розиглітазон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні два повідомлення про використання розиглітазону при вагітності, жоден з яких не асоціювався з токсичним впливом на розвиток. Інсулін є препаратом вибору при вагітності, тому що інші гіполглікемічні препарати не забезпечують адекватного глікемічного контролю. Більше того, інсулін, на відміну від більшості пероральних препаратів, не проникає через плаценту до плода, усуваючи питання негативного впливу самого препарату на плід. Належно призначена інсулінотерапія забезпечує кращий контроль рівня глюкози в матері, попереджаючи таким чином ускладнення у плода та новонародженого, пов’язані з основним захворюванням. Високі рівні цукру в матері істотно асоціюються з рядом несприятливих ефектів у матері і плода, включно зі структурними аномаліями у випадку гіперглікемії на ранніх термінах вагітності. Для попередження цієї токсичності американська колегія акушерів та гінекологів рекомендує призначати інсулін для діабету І та ІІ типів в період вагітності і, якщо дієта самостійно не допомагає, при гестаційному діабеті також.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, повідомлені в інструкції до препарату не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад у щурів і кролів, лікованих дозами, які у 20 та 75 разів перевищували рекомендовану для людини, відповідно. Доза для людини оцінювалась, виходячи з концентрації в плазмі. В обох видів тварин не відзначали тератогенності чи несприятливого впливу на імплантацію/ембріони, але у щурів спостерігали патологію плаценти. Більше того, досліджувані дози на середньому терміні вагітності асоціювались із затримкою розвитку та загибеллю плодів, як у щурів, так і в кролів. При введенні щурам та кролям 4-кратної рекомендованої дози для людини (виходячи з порівняння концентрації в плазмі) не виявлено несприятливих ефектів. Ембріони щурів розвивались нормально в культурі з впливом розиглітазону в дозі 6 мг/л або 10-кратній очікуваній концентрації в плазмі людини. При введенні мишам дози до 10 мг/кг/день (10-кратній рекомендованій для людини, виходячи з ваги) вони народжували потомство з нормальною вагою та нормальними навичками розвитку. Значення цього дослідження зменшилось за рахунок відсутності деталізації. Лікування, поширене і на період лактації у щурів асоціювалось зі зменшенням розміру посліду та виживання новонароджених і також постнатального розвитку. Затримка розвитку була зворотною після пубертату. Щодо наслідків впливу на плаценту, ембріон, плід та новонароджених доза, яка не мала ефекту (не впливала) становила приблизно 4-кратну максимальній рекомендованій для людини для обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Розиглітазон проходить екстенсивний метаболізм до неактивних метаболітів. Період напіввиведення основного препарату та неактивних метаболітів коливається в межах 103 – 158 годин, зв’язування з білками плазми, переважно альбуміном є високим (99,8%). Виходячи з молекулярної ваги вільної основи та подовженого періоду напіввиведення основної сполуки та/або неактивних метаболітів розиглітазон проникає через плаценту у людини.

31 жінці перед медичним абортом на 8-12 тижнях призначили дві дози по 4 мг перед процедурою і виявили розиглітазон в 19 плодів. Середня концентрація в тканинах плода становила біля 53 нг/грам. Препарат в основному виявлявся на 10 тижні вагітності та пізніше. При використанні техніки подвійної перфузії долі плаценти розиглітазон за присутності сироваткового альбуміну людини швидко проникає через плаценту. На противагу цьому дослідження з використанням 10 плацент перед пологами на ex vivo моделі перфузії плаценти людини виявило мінімальний трансфер та акумуляцію препарату у плода.

Повідомлення 2002 року описало використання розиглітазону на ранніх термінах вагітності. 35-річна жінка з рядом захворювань (гіпертонія, цукровий діабет, гіперхолестеринемія, тривожний розлад, епілепсія, морбідне ожиріння) завагітніла на фоні лікування наступними препаратами: розиглітазон (4 мг/день), гліклазид, аторвастатин, акарбоза, спіронолактон, гідрохлортіазид, карбамазепін, тіоридазин, амітриптилін, хлордіазепоксид, піпензолату бромід (спазмолітичний засіб). Вагітність діагностували на 8 тижні вагітності і відмінили всі медикаменти. Жінку лікували метилдопою та інсуліном до кінця вагітності. На 36 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 3,5 кг з оцінкою за шкалою Апгар 7 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась після 4 місяців.

Повідомлення 2005 року описало використання розиглітазону між 13 та 17 тижнями вагітності жінкою з діабетом ІІ типу. До 13 тижня діабет контролювався дієтою та фізичними вправами. Інсулін стартували після відміни розиглітазону, народився здоровий хлопчик вагою 4,5 кг на 37 тижні вагітності. Не діагностовано ні малих, ні великих аномалій.

Інколи розиглітазон використовується для лікування інсулінорезистентності у жінок з синдромом полікістозних яєчників. Повідомляється про спонтанну овуляцію та покращення індукованої кломіфеном овуляції, що сприяло заплідненню після такого лікування. Оскільки це лікування може призводити до настання вагітності, рекомендовано призначати відповідну контрацепцію.

Розиглітазон виявлявся в тканинах ембріону при аборті в І триместрі, що підтверджує плацентарний трансфер препарату. Повідомляється про 13 жінок, які приймали розиглітазон для індукції овуляції і далі в І триместрі (всі з синдромом полікістозних яєчників). Всі новонароджені не мали відхилень на момент пологів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вплив при вагітності у людини. Молекулярна вага вільної основи та довгий період напіввиведення (103-158 годин) припускає екскрецію до грудного молока людини. Ефект від такого впливу не відомий. Однак, відомо, що слабкі основи акумулюються в грудному молоці в концентрації, вищій від показника в плазмі матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самців щурів при введенні дози, яка у 116 разів перевищувала рекомендовану для людини, фертильність не знижувалась. При лікуванні дозою 5 мг/кг протягом 15 днів не відзначали істотного зниження концентрації тестостерону в сироватці, але клітини Лейдига, ізольовані в цих тварин демонстрували порушення продукції гормону. Значення цієї знахідки невідоме. У самок щурів виявили порушення астральної циклічності на фоні 20-кратної дози для людини та зниження фертильності на фоні 200-кратної. Несприятливий вплив на менструальний цикл відзначали у мавп при застосуванні трикратної дози для людини. Дози порівнювались, виходячи з концентрації в плазмі. При введенні розиглітазону підшкірно безпосередньо плодам овець в дозі приблизно 3,6 мг/день протягом 16 днів, починаючи приблизно зі 120 дня вагітності (пізній термін вагітності) виявляли зниження серцевого метаболізму, що проявлялось зниженням факторів, які регулюють поглинання глюкози, оксидацію жирних кислот, розмірів кардіоміоцитів. Автори дослідження припустили, що вплив на пізніх термінах на плід може ставити під загрозу здоров’я серцево-судинної системи в майбутньому, хоча не отримано даних у овець щодо наслідків такого впливу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 12.11.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 13.11.2019 р.