МОФЕТИЛУ МІКОФЕНОЛАТ

Назва англійською мовою: mycophenolate mofetil

Група/призначення:  Імуносупресант.

Це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). МФК – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ; inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo без включення в ДНК.

Покази: профілактика гострого відторгнення органу після трансплантації нирки, печінки, серця; системний червоний вовчак (переважно з ураженням нирок); системні васкуліти; системна склеродермія (переважно з ураженням легеневої паренхіми); ідіопатичні запальні міопатії; стероїд-резистентний нефротичний синдром;

Протипоказаний особам зі спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансферами (ГГФТ; hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT), таким як синдроми Леша-Ніхана  (Lesch-Nyhan syndrome) та Келлі-Сігміллера (Kelley-Seegmiller syndrome).

Альтернативні назви / синоніми:

Селлсепт, міфортик, мікофенолова кислота, мофілет, імуфет, мікофенолат натрію.

Діюча речовина: мофетилу мікофенолат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Застосування мофетилу мікофенолату на ранніх термінах вагітності асоціюється зі спонтанними абортами та великими вродженими вадами з характерним фенотипом. Специфічні вади включають аномалії зовнішнього вуха, обличчя, розщілини губи/піднебіння, дефекти дистальних відділів кінцівок, серця, стравоходу, нирок. Дані від експериментальних тварин свідчать про підвищений ризик структурних дефектів та загибелі ембріонів/плодів. Всі несприятливі наслідки описані для мофетилу мікофенолату, а не для мікофенолату натрію, через пізнішу появу останнього. Так, FDA схвалила мофетилу мікофенолат у 1995 році, а мікофенолат натрію – у 2004. Ембріо-фетальна токсичність обох препаратів, ймовірно подібна. Справді, виробник мікофенолату натрію повідомляє про відсутність різниці тератогенних ефектів двох препаратів. Є потреба в проведенні додаткових обстежень для підтвердження повного спектру вроджених дефектів, але жінок репродуктивного віку необхідно попереджати відносно ризику та уникати призначення обох препаратів в період вагітності.

Єропейське агентство з лікарських засобів “European Medicines Agency” видало ОНОВЛЕНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО  КОНТРАЦЕПЦІЇ ЖІНКАМ ТА ЧОЛОВІКАМ, ЯКІ ПРИЙМАЮТЬ МОФЕТИЛУ МІКОФЕНОЛАТ

Сайт рідкісних захворювань ORPHANET містить інформацію про ембріопатію, спричинену мофетилу мікофенолатом з рекомендацією проведення диференційної діагностики з синдромом делеції довгого плеча 18 хромосоми (уточнюємо каріотипуванням), синдромом CHARGE (уточнюємо молекулярно-генетичним дослідженням – мутація гену CHD7), ізотретиноїновою ембріопатією (анамнез матері) – стаття Ізотретиноїн.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дози, еквівалентні клінічним у пацієнтів з трансплантацією, призводять до резорбції та деформацій у потомства вагітних щурів та кролів. Вроджені вади включали агнатію, анофтальмію, гідроцефалію у щурів та не закриття грудної стінки, агенезію або ектопію нирок, пупкову і діафрагмальну кили у кролів. Вроджені вади розвитку виникали при відсутності токсичності для матері. Культивування цілих ембріонів щурів продемонструвало, що терапевтичні концентрації мікофенолової кислоти можуть призводити до дизморфічних змін, включно з порушенням розвитку черепних нервів, деформації голови, деформації та злиття зябрових дуг, відсутності очей та оптичних везикул.

Інформація щодо впливу на плід:

Після перорального призначення мофетилу мікофенолат швидко та повністю метаболізується до мікофенолової кислоти – активної сполуки. Кислота далі метаболізується до неактивного метаболіту – фенолового глукуроніду мікофенолової кислоти. І кислота, і глукуронід зв’язуються з альбуміном плазми – 97% та 82%, відповідно. Середній період напіввиведення мофетилу мікофенолату становить 17,9 годин і коливається в межах 8-16 годин при застосуванні мікофенолату натрію.

Невідомо, чи мофетилу мікофенолат проникає до плаценти. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають трансфер до плода, про що свідчать дані від тварин та людини.

Повідомлення про вроджені вади розвитку у дітей з пренатальним впливом мофетилу мікофеноату включають інформацію від реєстрів трансплантації органів, досліджень та окремих повідомлень. Не виключено дублювання інформації. Повідомляється про наступні вроджені вади розвитку, асоційовані з пренатальним впливом мофетилу мікофенолату, часто в комбінації з іншими препаратами:

• Деформації вуха:
  • Мікротія
  • Атрезія або відсутність зовнішнього слухового проходу
  • Анотія
  • Відсутність внутрішніх структур
  • Периарикулярна ямка
  • Кондуктивна глухота
  • Низько розташовані вуха
• Мальформації очей:
  • Гіпертелоризм
  • Колобома
  • Мікрофтальмія
  • Катаракта
• Орофаціальні мальформації:
  • Розщілина губи та/або піднебіння
  • Мікрогнатія
  • Розщілина носа або інша дисплазія
  • Центральний різець
• Кардіоваскулярні аномалії:
  • Дефект міжшлункової перетинки
  • Дефект міжпередсердної перетинки
  • Аорта антеріор
  • Подвійний вихід правого шлуночка
  • Стеноз отвору легеневої артерії
  • Аорта антеріор та внутрішньошлуночкова комунікація
• Аномалії пальців:
  • Гіпопластичні нігті
  • Вкорочені п’яті пальці
  • Полідактилія
  • Аномалії великого пальця
  • Накладання пальців
• Урогенітальні аномалії:
  • Ектопічна тазова нирка
  • Асиметрія нирок
  • Гідронефроз
  • Приросла крайня плоть
  • Двобічна пахова кила
• Шлунково-кишкові аномалії:
  • Кишкова мальротація
  • Трахео-стравохідна нориця або атрезія
• Аномалії головного та спинного мозку, скелету:
  • Повна агенезія мозолистого тіла
  • Незрілість білої речовини та фокальний некроз
  • Тригоноцефалія
  • Гідроцефалія
  • Сакральна ямка з пучком волосся
  • Сегментальні аномалії тіл хребців Т2-Т5
  • Злиття ребер
  • Менінгоцеле
• Інші стани:
  • Багатовіддя
  • Затримка внутрішньоутробного розвитку
  • Пупкова кила
  • Коротка широка шия та грубі риси обличчя
  • Неімунна водянка
  • Вроджена діафрагмальна кила

Окремі повідомлення про прийом в період вагітності.

У 2001 році проінформували про 36-річну жінку з недіагностованою вагітністю на момент пересадки нирки (6-7 тижнів вагітності). Було призначено лікування мофетилу мікофенолатом, такролімусом, кортикостероїдами, цефепімом (антибіотик цефаспоринової групи), ванкоміцином (глікопептидний антибіотик). Після виписки з лікарні знаходилась на підтримці ацикловіром (противірусний препарат), ніфедипіном (блокатор кальцієвих каналів), триметопримом/сульфаметоксазолом (антибактеріальні препарати широкого спектру дії), такролімусом (14 мг/день), мофетилу мікофенолатом (2 г/день), преднізоном (25 мг/день). Вагітність діагностували на 100 день після трансплантації, на момент, коли два антибактеріальні препарати вже не приймались, а доза мофетилу мікофенолату була знижена до 1 граму на день. На 34 тижні народилась дівчинка вагою 2250 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженої виявили гіпоплазію нігтів кистей та стоп, вкорочення 5-го пальця. Пізніше виявлено аберантні кровоносні судини між трахеєю та стравоходом. Протягом першого року життя немовля 5 разів госпіталізували через пневмонію (як вважається, частково через аспірацію шлункового вмісту). Після того дитина була здоровою при спостереженні до віку 3 років.

Повідомлення від 2004 року інформує про 27-річну жінку з трансплантацією нирки за 2 роки до вагітності, яка знаходилась на підтримці мофетилу мікофенолатом (500 мг/день), такролімусом (9 мг/день), преднізоном (15 мг/день). Вагітність діагностували на 13 тижні. На цей час азатіоприн (імуносупресор; 50 мг/день) замінили мофетилу мікофенолатом. На 22 тижні у плода виявлено наступні множинні вроджені вади розвитку, через що вагітність була перервана: агенезію мозолистого тіла, розщілину губи/піднебіння, мікрогнатію, гіпертелоризм очей, мікротію з атрезією зовнішнього слухового проходу, тазова ектопія лівої нирки. Каріотип плода – нормальний чоловічий. Через рік жінка народила здорового хлопчика вагою 2640 грам. Під час другої вагітності жінка отримували азатіоприн, такролімус, преднізон.

Відділення трансплантології в Іспанії повідомляє про результати 43 вагітностей 35 реципієнток нирки за період 1976-2004 років. При 4 вагітностях відбувався вплив мофетилу мікофенолату та сиролімусу. У 1996 році таке лікування припинили перед заплідненням і замінили іншими імуносупресантами, такими як циклоспорин, азатіоприн, такролімус та кортикостероїдами. Результати вагітностей наступні: 9 самовільних викиднів, 10 медичних переривань, 24 здорові новонароджені.

Повідомлення 2005 року від американського Національного трансплантаційного реєстру вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) інформує, що мофетилу мікофенолат приймався при 26 вагітностях 18 жінок з трансплантацією нирки. Однак, тільки при 10 вагітностях препарат застосовувався протягом всього періоду, а в 16 випадках дози зменшували, взагалі відміняли та змінювали на азатіоприн. Мофетилу мікофенолат також використовувався при 3 вагітностях після трансплантації печінки та при 3 після трансплантації серця. В групі трансплантації нирок один або більше імуносупресантів комбінували з мофетилу мікофенолатом. Це були наступні препарати: циклоспорин (N=5), такролімус (N=13), сиролімус (N=1), преднізон (N=15). В цій групі повідомляють про наступні результати вагітностей: 11 самовільних викиднів (61%) та 15 народжених живими. Наступні вроджені вади розвитку діагностовано в 4 новонароджених від 4 жінок (в дужках вказані інші препарати, які приймались в комбінації з мофетилу мікофенолатом): гіпопластичні нігті з вкороченим 5 пальцем (такролімус та преднізон; не виключено, що цей самий випадок наводився вище); розщілина губи та піднебіння, мікротія (такролімус, сарколімус, преднізон); множинні вади розвитку, дитина померла на 1-шу добу (такролімус, преднізон); мікротія (такролімус, преднізон). В групі після трансплантації печінки відбувся 1 самовільний викидень (також вплив такролімусу), народилось двоє здорових дітей (також з впливом такролімусу та преднізону в 1 випадку, тільки такролімусу – в іншому). Мофетилу мікофенолат відмінили при двох вагітностях (1 здорова дитина, 1 самовільний викидень). В групі трансплантації серця вагітність однієї жінки та перша вагітність другої жінки закінчились самовільним перериванням. Друга вагітність цієї ж жінки закінчилась народженням здорової дитини. При всіх 3 вагітностях також приймався такролімус. Об’єднані результати 32 вагітностей були наступними: 14 самовільних викиднів (44%), 14 народжених живими (44%) без вроджених вад розвитку, 4 немовлята (4 з 18, 22%) з вродженими вадами розвитку. Середній гестаційний вік для народжених живими становив 35,6 тижнів (31-34 тижні), середня вага новонароджених – 2397 грам (822-3487 грам).

Наступне повідомлення від  National Transplantation Pregnancy Registry, опубліковане у 2006 році, описує аналогічні результати цих же 26 вагітностей після трансплантації нирок, додаючи подробиці та час впливу препаратів. Так, мофетилу мікофенолат продовжували приймати при 11 вагітностях, а не при 10 (як зазначено вище), дозу препарату знизили при одній вагітності, відмінили при 9, замінили такролімусом при 4 вагітностях, на сиролімус – при одній. Додаткова інформація наводиться щодо 2 дітей з 4 з вродженими вадами: немовляті з розщілиною губи та піднебіння і мікротією проведено хірургічну корекцію розщілини губи і, за винятком потреби у  слухопротезуванні, нормально розвивалось у віці 4 років життя. Уточнюються множинні вроджені вади розвитку у померлої на першу добу життя дитини: розщілина губи/піднебіння, вроджена діафрагмальна кила, вроджені вади серця. Ці дефекти асоціюються  з синдромом Фрінcа* (аутосомно-рецесивний тип успадкування, (Fryns syndrome) – дизморфічні риси обличчя (грубі риси обличчя з мікрофтальмією і гіпертелоризмом; надмірне оволосіння на обличчі, помутніння рогівки, широке і сплощене перенісся, розщілина губи та/або піднебіння, мікроретрогнатія, низьке розташування вушних раковин), діафрагмальна кила, гіпоплазія дистальних відділів кінцівок, гіпоплазія легень). На додаток до інформації 2005 року про 6 жінок з трансплантацією печінки та серця, самовільний викидень відбувся у 7 жінки, яку лікували мофетилу мікофенолатом, такролімусом, преднізоном після нирково-підшлункового трансплантату. Всього зареєстровано 15 (45%) самовільних викиднів серед 33 вагітних, 4 вроджені вади розвитку (22%) серед 18 народжених живими. Автори відзначають вищу частоту вроджених вад розвитку новонароджених в групі з пренатальним впливом мофетилу мікофенолату в порівнянні з загальною групою дітей пацієнток з трансплантацією нирок

Коротке повідомлення Пакистанського інституту урології та трансплантології (Sindh Institute of Urology and Transplantation) описує 47 вагітностей 31 жінки після трансплантації нирки. Всі жінки отримували циклоспорин та преднізон, 82% також азатіоприн, а 4 – ще і мофетилу мікофенолат. Результати цих вагітностей наступні: 7 самовільних викиднів (15%), 2 медичні переривання, 6 передчасно народжених немовлят, 32 доношені новонароджені. Жодна дитина з 38 народжених живими не мала вроджених вад розвитку (деталі щодо окремих препаратів не повідомляються).

Повідомляється про 36-річну жінку з трансплантацією нирки за 4 роки до вагітності, яку лікували мофетилу мікофенолатом та преднізолоном протягом вагітності. Спостерігали епізоди психозу, що лікували діазепамом (транквілізатор) та галоперидолом (нейролептик, антипсихотичний препарат) з 4 місяця вагітності. На останніх місяцях вагітності жінка отримувала дарбопоетин альфа (стимулятор еритропоезу) та метилдопу (антиадренергічний препарат) – для лікування анемії та гіпертензії. Через дистрес плода на 35 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 2330 грам та оцінкою за шкалою Апгар 5, 8 та 8 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. В новонародженого виявлено наступні відхилення: важку анемію, неімунну водянку, мальформацію правого вуха. Тестування на інфекції було негативним, каріотип – нормальний чоловічий. Міоклонічні рухи верхніх та нижніх кінцівок віднесли до проявів синдрому відміни діазепаму та галоперидолу. МРТ головного мозку виявила повну відсутність правого зовнішнього слухового проходу без інших дефектів. Автори вважають вплив мофетилу мікофенолату причиною анемії, водянки та аномалій вуха.

21-річна жінка з люпус-нефритом отримала два 6-місячні курси циклофосфаміду (антинеопластичний засіб) з інтервалом у два роки. Жінка знаходилась на підтримуючій терапії мофетилу мікофенолату протягом 10 місяців, коли на 25 місяці діагностували вагітність. Пацієнтка також отримувала преднізон, гідроксихлорохін (антималярійний та для лікування системного червоного вовчака препарат), периндоприл (гіпотензивний препарат). Вагітність перервали через наявність у плода множинних вроджених вад розвитку: двобічна анотія, атрезія зовнішнього слухового проходу, полідактилія та гіпоплазія нігтів нижніх кінцівок, аорта антеріор, внутрішньошлуночкова комунікація, асиметрія нирок. Каріотип плоду був нормальним.

Повідомлення 2008 року інформує про вагітність у жінки з системним червоним вовчаком з ураженням нирок, яку лікували циклофосфамідом та мофетилу мікофенолатом до запліднення, а потім мофетилу мікофенолатом в дозі 1500 мг/день до моменту діагностики вагітності на 8 тижні, коли його замінили азатіоприном (100 мг/день). Вагітність перервали на 17 тижні за медичними показами через множинні вроджені вади розвитку у плода. У плода жіночої статі з нормальним каріотипом виявлено великий квадратний череп з мандибулофаціальним дизостозом та дефектами очей, гіпоплазію пальців, гіпоплазію тимусу та легенів, субаортальний дефект міжшлуночкової перетинки із загальним артеріальним стовбуром, аберантну праву підключичну артерію, поодиноку пупкову артерію, атрезію стравоходу з трахеостравохідним свищем, агенезію лівої нирки, іпсілатеральні смугасті гонади, агенезію мозолистого тіла, помірну гідроцефалію.

Жінка з люпус-нефритом приймала мофетилу мікофенолату 1000 мг/день та адалімумабу 40 мг раз у два тижні (селективний імунодепресант) перші 8 тижнів вагітності. На 32 тижні через поперечне положення плода проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 4422 грами та нормальним каріотипом. В новонародженої діагностовано наступні множинні вроджені вади розвитку: аркоподібні брови, гіпертелоризм очей, епікант, мікрогнатію, товсту вивернуту нижню губу, розщілину піднебіння, однобічну мікротію з атрезією слухового проходу, вроджену трахеомаляцію, брахідактилію. Дитину інтубували через трахеомаляцію, хірургічно скорегували піднебіння. У віці 20 місяців дівчинка демонструвала нормальний фізичний розвиток і невелику затримку моторного розвитку, також залишалась потреба в інтубації, здавалось, що вона чує деякі звуки, але мала значну затримку експресивного мовлення. Такі наслідки пояснили впливом мофетилу мікофенолату.

У 2008 році повідомили 10-річний досвід Іранського центру трансплантації нирки. Проаналізовано 61 вагітність 53 пацієнток. 38 жінок (72%) отримували імуносупресію у вигляді мофетилу мікофенолату, циклоспорину та преднізолону, а 15 (28%)  – азатіоприн, циклоспорин, преднізон. Несприятливі результати включали: 11 малих для гестаційного віку новонароджених, 1 дитину з клишоногістю, 1 дитину з гемангіомою обличчя великих розмірів, 4 випадки ранньої неонатальної смертності (1 внаслідок глибокої недоношеності). Не виявлено істотної різниці результатів вагітностей між групою мофетилу мікофенолату та азатіоприну.

У 2008 році надано додаткові докази асоціації між впливом мофетилу мікофенолату з певним  фенотипом. 25-річна іспанка завагітніла через 2 роки після другої трансплантації нирки. Імуносупресивна терапія включала мофетилу мікофенолат (500 мг/день), такролімус (12 мг/день) до моменту діагностики вагітності у 10 тижнів. Жінка вже отримувала тільки такролімус до 41 тижня вагітності, коли було проведено кесаревий розтин. Дівчинка з нормальним каріотипом, вагою 3050 грам, ростом 52 см, окружністю голови 33,5 см при народжені мала структурні аномалії: однобічну розщілину верхньої губи та повну розщілину піднебіння, однобічну мікротію, гіпертелоризм, мікрогнатію, помірний лівобічний птоз. Пізніші дослідження виявили велику хоріолатеральну колобому обох очей, двобічну відсутність обох зовнішніх слухових проходів, малі тимпанічні порожнини з аномальними слуховими кісточками – діагностовано двобічну кондуктивну глухоту. У 9 місяців дитина потребувала слухопротезування, а її фізичний та неврологічний розвиток відповідали віку. Автори вважають описаний вище фенотип характерним для пренатального впливу мофетилу мікофенолату.

У жовтні 2007 року виробник препарату та FDA повідомили, що постмаркетингові дані від National Transplantation Pregnancy Registry та Roche worldwide adverse event reporting system продемонстрували асоціацію між застосуванням мофетилу мікофенолату в І триместрі з втратами вагітностей і підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. FDA змінило категорію препарату з C на D. Специфічні вади розвитку охоплюють зовнішнє вухо, лицеві дизморфії, орофаціальні розщілини, аномалії дистальних відділів кінцівок, серця, стравоходу, нирок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією препарат проникає до грудного молока щурів. Також інструкція не рекомендує прийом препарату при лактації, проте докази на підтримку такої думки не наводяться.

Американський національний трансплантаційний реєстр вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) містить інформацію про 7 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні, коли їхні матері приймали мофетилу мікофенолат, без вказівок на несприятливі наслідки.

Потенційні несприятливі наслідки включають підвищену частоту інфікування та розвитку лімфоми, як це спостерігається у дорослих.

Поки не буде отримано достатньо інформації препарат слід вважати протипоказаним при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналіз 181 вагітності від чоловіків, лікованих мофетилу мікофенолатом або іншими новими імуносупресантами від National Transplantation Pregnancy Registry дійшов висновку про порівнянність результатів із загальнопопуляційними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Mycophenolate mofetil Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Mycophenolate mofetil Teva. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
5. Mycophenolate mofetil capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 20.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2017 р.