НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ

Група/призначення:

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Це група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Доцільніше розглядати окремі препарати, але є дослідження, які аналізують цю групу препаратів в цілому.

Перелік препаратів:

Ацетилсаліцилова кислота, бензидамін, бромфенак, валдекоксиб, диклофенак, діфлунізал, етодолак, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, мефенамінова кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, неванак, німесулід, оксапрозин, оксифенбутазон, піроксикам, рофекоксиб, саліцилова кислота, суліндак, теноксикам, толметин, фенілбутазон, фенілсаліцилат, фенопрофен, флурбіпрофен, целекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Див. статті про окремі препарати.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При прийомі цих препаратів в період запліднення може підвищуватись ризик самовільного переривання вагітності. Однак, деякі дослідження обмежені відсутністю корекції на захворювання матері, через яке НПЗП і призначались. Призначення НПЗП уникають на пізніх термінах вагітності через передчасне  звуження [закриття] артеріальної протоки, хоча не всі препарати цієї  групи призводять до такого наслідку.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад видається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти над  тваринами продемонстрували асоціацію НПЗП при вагітності з дефектом міжшлуночкової перетинки та дефектами середньої лінії** (наприклад, гастрошизисом). При цьому використовувались дуже високі дози препаратів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спонтанні аборти.

Група данських вчених при 2 дослідженнях вивчала можливу асоціацію  НПЗП з самовільними перериваннями або несприятливими результатами вагітностей. Дані популяційного наглядового дослідження не виявили істотної асоціації між отриманим рецептом на НПЗП та підвищеним ризиком вроджених вад, низької ваги новонароджених, передчасних пологів.

При дослідженні випадок-контроль щодо можливої асоціації між виписаним рецептом на один з препаратів групи НПЗП та самовільним абортом виявили підвищений ризик самовільного переривання протягом 12 тижнів після отримання рецепта. Але коментатори зазначають, що, насправді, невідомо чи жінки приймали препарати і, якщо так, то як довго це тривало. Крім того, ризик віднесений до прийому НПЗП, може залежати від причини, через яку лікування призначалось, наприклад, вірусної інфекції.

При подальших дослідженнях в Каліфорнії аналізували прийом аспірину (ацетилсаліцилової кислоти), ібупрофену, напроксену та ацетамінофену (парацетамол) шляхом персонального опитування після позитивного тесту на вагітність і до відомого результату вагітності. Серед 1055 опитаних жінок 5% повідомили про прийом НПЗП або аспірину в період запліднення або вагітності, з них в 3 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більше того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, бо проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Аспірин самостійно асоціювався з підвищеним ризиком тільки при лікуванні в період запліднення. Комбінація аспірину та інших НПЗП продемонструвала ризик 1,7 (95% ДІ 1,0-2,7), теж статистично незначимий. Пренатальний прийом ацетамінофену не асоціювався з підвищеним ризиком самовільного переривання, незалежно від часу та тривалості. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії.  Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Дослідження на основі бази виписаних рецептів виявило асоціацію між не аспіриновими  НПЗП (ібупрофен, диклофенак, напроксен, целекоксиб, рофекоксиб) та спонтанними абортами, скориговане співвідношення шансів становило 2,43(95% ДІ 2,12-2,79).  Дослідження обмежувалось НПЗП, отриманими за рецептом лікарів та клінічно підтверджених переривань до 20 тижнів. Проводилась корекція на захворювання матері, але не розглядались покази до призначення НПЗП. Автори не вважають, що скорочення матки, які передують викидню пов’язані з прийомом НПЗП, оскільки вживання цих препаратів за 2 тижні до переривання не асоціювалось в більшій мірі з абортом, ніж лікування в будь-який термін вагітності. Не проводилась корекція на паління, індекс маси тіла матері, вживання алкоголю та заборонених препаратів.

Проспективне дослідження із залученням жінок, які намагались завагітніти, повідомляє про більшу кількість виписаних рецептів на НПЗП та саме повідомлень про спонтанний аборт. Не виявлено асоціації між НПЗП та викиднями. Дослідження включало 1185 жінок, які приймали НПЗП та 1595 жінок, що не отримували такого лікування.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Тільки жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену, вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепта на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад для цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділль, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепта на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепту] та викиднем.

Дослідження 2014 року в Ізраїлі з охопленням 65457 жінок виявило, що вживання НПЗП не було незалежним фактором ризику самовільного викидня у 4495 (6,9%) жінок, які приймали при вагітності НПЗП. Дослідження включало жінок, які приймали неселективні або селективні інгібітори циклооксигенази. Не виявлено підвищення ризику для окремих препаратів, за винятком індометацину (2,8, 95% ДІ 1,70-4,69). Однак, не відзначено доказів залежності від дози індометацину. В США проспективне когортне дослідження від проекту Right from the Start аналізував ризик самовільного переривання внаслідок прийому НПЗП протягом перших 6 тижнів вагітності та модифікацію ризику відповідно до расової належності (американці кавказького походження та афроамериканці).  Серед 2493 вагітних 12% належали до афроамериканської раси, інші – до кавказької. Виявлено, що у афроамериканців ризик самовільних абортів, асоційованих з прийомом НПЗП був нижчим (0,84, 95% ДІ 0,73-0,96) в порівнянні з кавказькою расою (1,01, 95% ДІ 0,88-1,16).

Вроджені вади розвитку. 

За винятком призначення дуже високих доз препаратів дослідження в експериментальних тварин не повідомляють про зростання частоти вроджених вад, асоційованих з впливом НПЗП, хоча огляд літератури 2003 року виявив можливу асоціацію між лікуванням при вагітності НПЗП та дефектом міжшлуночкової перетинки у щурів та кролів і дефектами середньої лінії у кролів. Максимальна допустима доза деяких препаратів, інгібіторів циклооксигенази-1 призводила до дефекту міжшлуночкової перетинки у щурів та дефектів середньої лінії, діафрагмальної кили у кролів.  Польські дослідники припускають, що материнська токсичність, яка проявляється підвищенням концентрації сечовини, може пояснити несприятливий вплив НПЗП на пренатальний розвиток.

Невелика кількість досліджень з’ясовувала можливу асоціацію між прийомом НПЗП в І триместрі та дефектами середньої лінії. Дослідження випадок-контроль щодо гастрошизису виявило значно вищу частоту вживання при вагітності аспірину або ібупрофену. Цю асоціацію перевіряли різні групи дослідників з аналогічними результатами – слабка асоціація між гастрошизисом та само повідомленням жінок про вживання саліцилатів в І триместрі (3,33, 95% ДІ 1,05-9,8). В групу діагностованого гастрошизису входило 5 дітей з пренатальним впливом препаратів та 45 без такого лікування при вагітності. Інші дослідження не виявили асоціації між НПЗП та гастрошизисом, але одне наступне повідомляє про істотну асоціацію між прийомом різних препаратів від застуди та гастрошизисом, одним з таких препаратів був аспірин.

Дослідження випадок-контроль 2006 року з охопленням понад 36 тисяч пологів ідентифікувало 5 немовлят з гастрошизисом, але в жодному з цих випадків мама не отримувала рецепт на НПЗП в І триместрі.

У 1997 році проектом щодо вивчення вроджених вад серця – Baltimore Washington Infant Study – проаналізовано більшість народжень з кардіоваскулярними дефектами в  одному із середньо атлантичних регіонів шляхом опитування жінок стосовно різноманітних батьківських параметрів, включно з сімейним анамнезом, лікуванням, професійними та побутовими факторами.  При аналізі кардіоваскулярних вад в цілому, як групи, тільки 3 препарати виявились факторами ризику: діазепам (транквілізатор), метронідазол (антимікробний препарат), ібупрофен. Ні діазепам, ані метронідазол не асоціювались з вродженими вадами серця при інших дослідженнях. Хоча деякі коментатори відзначають тенденцію до гіпердіагностики вроджених вад серця постнатально, в цьому дослідженні конкретні вади були детально розглянуті. Це були наступні вади: транспозиція магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (N=10), подвійний вихід правого шлуночка (N=3),  бікуспідальний аортальний клапан (N=7). Наступна публікація цих авторів підтверджує інформацію про асоціацію НПЗП з d-транспозицією магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (3,24, 95% ДІ 1,19-8,77).

У 2001 році шведські дослідники аналізували вплив НПЗП на ранніх термінах вагітності, використавши базу даних Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry). Було виявлено вищу частоту невеликих вроджених вад серця (в основному дефекти міжшлуночкової та міжпередсердної перетинок), асоційовану з НПЗП як групи препаратів, в  цілому, але з жодним з конкретних препаратів такого зв’язку не відзначено. Автори вважають, що ці знахідки можуть свідчити про неспецифічний ефект НПЗП (наприклад, пригнічення простагландинів) або вплив основного захворювання жінки. При цьому дослідженні також виявлено певну асоціацію між орофаціальними розщілинами та одним препаратом групи НПЗП – напроксеном (з 6 виявлених випадків в 5 приймався напроксен, в 1 – ібупрофен). Оскільки така асоціація ніким іншим не повідомлялась, автори зазначають, що це може бути випадковим і потребує додаткових досліджень з охопленням більшої групи пацієнток. При подальшому дослідженні на основі вищезазначеного реєстру виявлено підвищений відносний ризик орофаціальних розщілин в асоціації з напроксеном, сульфасалазином (сульфаніламідний препарат), антиконвульсантами. Проте автори визнають отримання таких даних на основі невеликої кількості випадків.

Додаткові дослідження щодо можливої асоціації між прийомом НПЗП в І триместрі та вадами серця  повідомили суперечливі результати. Дослідження випадок-контроль стосовно м’язових дефектів міжшлуночкової перетинки не виявило значимої асоціації з вживанням НПЗП.  Повідомлення 2003 року на основі 3 шведських реєстрів вагітностей (N=5015)  інформує про асоціацію з різними препаратами, одним з яких був напроксен. Контрольну групу становили всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Автори зазначають недостатність даних для виключення інших факторів. Мета-аналіз 2003 року стосовно прийому аспірину в І триместрі продемонстрував вищий ризик аномалій у немовлят з пренатальним впливом препаратів при аналізі об’єднаних результатів досліджень випадок-контроль, в той час,  як при аналізі результатів когортних та рандомізованих контрольованих досліджень такої інформації не отримано. Англійська група вчених досліджувала можливий зв’язок між вживанням препаратів, які викликають наркотичну залежність та дефектом міжшлуночкової перетинки і виявила значиму асоціацію між НПЗП та дефектом міжшлуночкової перетинки згідно окремих не корегованих на інші фактори даних. При цьому дослідженні вживання протизастудних та препаратів проти кашлю в І триместрі найтісніше асоціювалось з  цією вадою серця, а автори наголошують на ролі вірусної інфекції, для лікування якої і призначались ці препарати.

Канадське дослідження 2006 року, використавши вдвічі більшу базу даних (3 реєстри Квебеку,  N=36387), виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінок, які не отримали таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% становили дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Тільки для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язаних з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Дослідження від Американського національного пректу попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) проводилось шляхом використання комп’ютеризованого телефонного опитування жінок в період за 6 тижнів до та максимально через 24 місяці після передбачуваних пологів стосовно прийому НПЗП за 3 місяці до запліднення та протягом вагітності. Деякі жінки відповіли, що приймали НПЗП в міру необхідності, а багато не могли пригадати деталей щодо терміну, дози та тривалості вживання, інші лікувались більш ніж одним препаратом групи НПЗП.  Автори зазначають, що в цілому НПЗП на ранніх стадіях вагітності не є основними факторами ризику вроджених вад, але існують певні асоціації, які потребують додаткового вивчення.

Дитячий церебральний параліч (ДЦП).

Дослідження серед надзвичайно [мало вагових] та малих для гестаційного віку дітей (Extremely Low Gestational Age Newborns (ELGAN) study) повідомляє про асоціацію між вживанням матерями аспірину або НПЗП при вагітності та тетрапарезом у дітей, народжених до 28 тижня вагітності. Співвідношення шансів для НПЗП становило 2,4 (95% ДІ 1,04-5,8). Не виявлено асоціації з диплегічним або геміпаретичним ДЦП. Автори спробували коригувати дані на покази до призначення НПЗП з врахуванням призначення ацетамінофену (парацетамолу) та антибіотиків, але визнали неможливість врахувати всі можливі фактори ризику. Аналіз включав велику кількість порівнянь, тому  висновки могли бути випадковими.

Інші ускладнення вагітностей.

Один дослідник висунув гіпотезу про можливу роль НПЗП в розвитку гострої жирової дистрофії печінки вагітних, але це не підтвердилось при контрольованих дослідженнях. НПЗП протипоказані на пізніх термінах вагітності в зв’язку з передчасним звуженням [закриттям] артеріальної протоки (див. Індометацин).

Згідно з окремими джерелами при прийомі в ІІІ триместрі НПЗП асоціювались з персистуючою легеневою гіпертензією новонароджених.

Одне дослідження не виявило асоціації між пренатальним впливом НПЗП та лейкемією у немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Див. статті про окремі препарати.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.  У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

У чоловіків.

Похідні ібупрофену та індометацину у кабанів призводили до загибелі сперматозоїдів. Ця дія подібна до такої ноноксинолу-9 (сперміцид).

НПЗП розглядаються як потенційні фактори чоловічого непліддя.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.
Оновлено 11.07.2016 р.