5-АМІНОСАЛІЦИЛОВА КИСЛОТА

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів. Покази: запальні захворювання кишечника (хвороба Крона* та виразковий коліт**).

Альтернативні назви / синоніми:

Асакол, месалазин, месаламін, пентаса, пантаз, роваса, салофальк.

Діюча речовина: 5-аміносаліцилова кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісна.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсична.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Користь для матері при лікуванні 5-аміносаліциловою кислотою перевищує потенційний ризик для плода. Не повідомляється про тератогенні наслідки для плода, хоча в одному випадку спостерігали токсичність, але зв’язок з препаратом сумнівний.

Це продукт розпаду сульфасалазину, так, при призначенні сульфасалазину (сульфаніламідний препарат) 30% його абсорбується у тонкому кишечнику; інші 70% метаболізуються завдяки кишковій флорі у товстому кишечнику до сульфапіридину (сульфаніламідний препарат) і 5-аміносаліцилової кислоти. Призначається ректально (роваса) та перорально (асакол). При ректальному введенні погано абсорбується, але невелика кількість препарату проникає до плаценти та грудного молока як після ректального, так і після перорального призначення. В пологах в сироватці матерів та новонароджених виявляли однакову концентрацію препарату, незалежно від шляху введення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів, які проводились в Японії, не продемонстрували несприятливих наслідків при призначенні месалазину в дозах до 400 мг/кг з 6-го дня гестації до 21 дня лактації.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про жінку, яка в період пологів отримувала 1 мг месаламіну тричі на день. Через 3,3 години після останньої дози концентрація в сироватці матері препарату та його метаболіту становила 1,2 та 2,8 мкг/мл, відповідно, а в пуповині  – 0,4 та 5,7 мкг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина : материнська плазма становило 0,33 та 2,0, відповідно.

Рев’ю щодо лікування виразкового коліту  рекомендує жінкам, які приймають месаламін для підтримки ремісії, продовжувати лікування при спробі завагітніти та при вагітності. Дослідження, опубліковане у 1993 році описує 19 вагітностей 17 жінок (з них 10 – з виразковим колітом, 7 – з хворобою Крона), які отримували месаламін (середня доза 1,7 г/день (0,8-2,4) протягом вагітності. Народилось 18 доношених новонароджених, в 1 випадку відбувся самовільний аборт (в анамнезі 4 самовільні переривання). Вроджених вад не спостерігали.

Тільки 1 повідомлення інформує про можливу токсичність у плода, індуковану месаламіном в ІІ триместрі вагітності. 24-річна жінка лікувала хворобу Крона у терміні 13-24 тижнів вагітності в дозі 4 грам/день 5 тижнів, потім 2 грами/день 6 тижнів. Ультразвукове дослідження на 17 тижні не виявило відхилень, а на 21 – гіперехогенність обох нирок. У доношеного немовляти рівень креатиніну при народженні становив 115 мікромоль/л (в нормі – 18-35 мікромоль). Гіперехогенність нирок виявлялась до віку 6 місяців, коли рівень креатиніну був 62 мікромоль/л з кліренсом креатиніну 52 мл/хв. (нормальний рівень 80-90 мл/хв.). При біопсії нирок у віці 6 місяців виявили вогнищеве тубулоінтерстиціальне ураження з інтерстиціальним фіброзом та тубулярною атрофією при відсутності клітинної інфільтрації.  Автори за відсутності інших причин такого ураження віднесли його до впливу месаламіну.

Повідомлення 1997 року описує успішні результати проспективного спостереження за 19 вагітностями 16 жінок з підтвердженим дистальним колітом. Жінки отримували або 4 мг в клізмі тричі на тиждень, або 500 мг в свічах щовечора протягом вагітності. Не виявлено несприятливих наслідків при вагітності та при народженні у всіх  доношених немовлят, а також при спостереженні до віку 2 років.

Проспективне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей 165 жінок з впливом месаламіну, з них 146 – в І триместрі, які звернулись до тератологічної інформаційної служби. Порівняння проводили з 165 жінками контрольної групи, які звернулись до цієї ж служби з приводу прийому нетератогенних препаратів. Не спостерігали істотної різниці між групами щодо частоти самовільного переривання (6,7 проти 8,5%), ектопічної вагітності (0,6 проти 0%), медичних абортів (без вроджених вад у плодів; 4,2 проти  1,8%). Виявлена 1 велика вроджена вада в основній групі (додатковий великий палець правої руки) та 5- у контрольній групі.  Щодо малих аномалій розвитку: 8 в основній групі, 5 в контрольній. Однак, при порівнянні з контрольною групою виявлена більша частота передчасних пологів (13,0 проти 4,7%), менша середня вага новонароджених  (3253 поти 3461 грам), менша прибавка ваги матерями (13,1 проти 15,6 кг).

У 2004 році повідомили про результати вагітностей 113 жінок, які отримували лікування від запальних захворювань кишечника (виразковий коліт (N=39), хвороба Крона  (N=73), неуточнений запальний процес (N=1). Всього проаналізовано 207 вагітностей, з них 100 з лікуванням препаратами 5-аміносаліцилової кислоти (месаламін, сульфасалазин, балсалазид, олсалазин) в будь-який період вагітності. Інші препарати, які приймались, були наступними: преднізон (глюкокортикоїд; N=49), азатіоприн (імуносупресор) або меркаптопурин (антинеопластичний препарат)  (N=101), метронідазол (препарат для лікування протозойних інфекцій; N=27), ципрофлоксацин (антибіотик групи фторхінолонів; N=18), циклоспорин (імуносупресор; N=2). Повідомляється про наступні результати вагітностей 113 жінок: 2 ектопічні, 2 медичні аборти (не уточнені вади розвитку), 16 спонтанних абортів, 6 недоношених немовлят, 85 доношених (1 пара близнюків),  3 великі вроджені вади (2,7%) – атрезія ануса, не уточнена вада серця, незрілість легень, остання по суті, не являється вадою. Автори дійшли висновку, що жоден з препаратів не асоціюється з несприятливими результатами вагітностей.

Група французьких дослідників інформує про 123 вагітності (126 плодів) з пренатальним впливом мікрогранул месалазину. 96 жінок приймали препарат в І триместрі, 85 – в ІІ, 83 – в ІІІ. Середня добова доза становила 2,1 грам. 86 жінок отримували менше 3 грам/день (група низьких доз), 37 – 3 грами/день (група високих доз). В жодній з груп не відмічали порушень з боку плодів.

Данські дослідники аналізували результати 88 вагітностей з впливом месалазину та подібних препаратів протягом вагітності. При порівнянні з контрольною групою не виявлено значимого підвищення частоти вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги новонароджених. Можлива асоціація з підвищеним ризиком мертвонароджень та передчасних пологів, але тільки у пацієнток з виразковим колітом.

Повідомлення 2004 року з Канади щодо 100 народжень з впливом месалазину та подібних препаратів інформує про відсутність доказів зростання частоти несприятливих результатів вагітностей.

Данське когортне дослідження з використанням національного реєстру пацієнтів, реєстру народжень та національної бази виписаних рецептів виявило 900 дітей, народжених жінками з хворобою Крона у період 1996-2004 років, з яких 179 отримали рецепти на сульфасалазин або 5-аміносаліцилову кислоту та 73, які отримали рецепти тільки на стероїди або в комбінації як із сульфасалазином, так і з 5-аміносаліциловою кислотою.   Не виявлено статистично значимого підвищення частоти низької ваги новонароджених або вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Месалазин проникає до грудного молока в невеликій кількості. Група вчених, виходячи з невеликої кількості зразків, підрахувала, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 15 мг з добової дози в 1500 мг. Якщо дитина в середньому отримує 150 мл/кг/день грудного молока, то з ним також 0,0006-0,006 мг/кг месалазину. В одному випадку ректальний прийом мамою месалазину асоціювали з водянистим проносом у немовляти на грудному вигодовуванні. Інше повідомлення охопило 8 матерів, які при лактації приймали препарат. В одного немовляти була діарея, але дослідження дійшло висновку (виходячи з невеликої кількості випадків), що частота діареї не є вищою.  Повідомляється про 4-місячне немовля на грудному вигодовуванні з тромбозом верхнього сагітального синусу внаслідок тромбоцитозу. Мама приймала месаламін протягом вагітності та лактації і припинила грудне вигодовування за тиждень до тромбозу. На основі цього випадку не можна вважати причиною такого наслідку месаламін. Американська академія педіатрії попереджає про можливі несприятливі наслідки вживанні 5-аміносаліцилової кислоти при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування сульфасалазином асоціювалось з неплідністю у чоловіків та порушеннями в спермограмі, включно з олігоспермією і порушенням рухливості.  Цей наслідок виявився зворотним.

Докази подібних наслідків прийому месалазину суперечливі. При деяких дослідженнях у чоловіків з порушенням в спермограмі на фоні терапії сульфасалазином покращення наступало при заміні його на месалазин.

Повідомляється про зворотне зменшення кількості сперматозоїдів у молодого чоловіка, який приймав месалазин.

Повідомляється про ретроспективний аналіз в групі чоловіків, які лікували непліддя і або приймали, або припинили приймати месалазин. У 6 з тих, що припинили лікування, виявили значне покращення рухливості та збільшення кількості сперматозоїдів, а в 4 з них партнерки завагітніли.

Проводились дослідження з оцінки впливу дибутилфталату – інгредієнту, який використовується в якості пластифікатора*** для покриття таблеток сульфасалазину та месалазину в групі пацієнтів з запальними захворюваннями кишечника. У чоловіків, які приймали асакол спостерігали вищу концентрацію  дибутилфталату в сечі. Автори припустили, що саме дибутилфталат може бути відповідальним за чоловічу неплідність. В інструкції до асаколу зазначено, що тестування з дозою в 480 мг/кг/день месалазину у самок та самців щурів не призводило до порушень фертильності.   Ця доза в 1,6 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р.