ТЕТРАЦИКЛІН

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Тетрацикліни.

Альтернативні назви / синоніми:

Ахроміцин, хлортетрациклін, хлортетрацикліну гідрохлорид, демеклоциклін, окситетрациклін, метациклін.

Діюча речовина: тетрациклін.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тетрацикліни при вагітності слід застосовувати з максимальною обережністю, якщо взагалі це робити, оскільки вони призводять до істотної токсичності у матері і плоду. Наведена нижче інформація стосується всіх препаратів групи тетрацикліну, якщо інше не уточнюється.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у тварин продемонстрували суперечливі результати. У кролів тетрациклін підвищував частоту розщілини піднебіння та аномалій кінцівок у потомства лікованих при вагітності тварин. Але три інші дослідження не змогли знайти доказів тератогенності тетрацикліну у щурів, а четверте продемонструвало підвищення частоти гідроуретеру, що може свідчити про затримку розвитку. Окситетрациклін підвищував частоту вроджених вад у собак, але такого не спостерігали у мишей, щурів, кролів. Невелика кількість досліджень припустила, що лікування вагітних щурів тетрацикліном призводить до аномального розвитку лімфатичної та тканини тимусу. Це викликає стурбованість щодо можливого порушення імунорегуляції у зв’язку з впливом препарату. Забарвлення рогівки та кришталика відмічали у плодів щурів з пренатальним впливом тетрацикліну.

Інформація щодо впливу на плід:

Проблеми, пов’язані з використанням тетрациклінів під час вагітності або в короткий період перед вагітністю можна поділити на 4 групи:
1) несприятливий вплив на зуби та кісткову тканину плодів;
2) гепатотоксичність у матері;
3) вроджені вади розвитку;
4) різні інші наслідки.

1) Плацентарний трансфер тетрацикліну вперше продемонстровано у 1950 році. Тетрацикліни визнали безпечними для матері та плода і рутинно призначали для лікування інфекцій у вагітних до 1961 року, коли виявили інтенсивну золотисто-жовту флюоресценцію мінералізованих структур скелету плода у випадку лікування матері безпосередньо перед пологами. Надалі описали 2-річну дитину, в якої прорізувались правильно сформовані молочні зуби, забарвлені яскраво жовтим кольором, внаслідок пренатального впливу тетрацикліну. Ряд інших дослідників асоціювали  флуоресценцію під ультрафіолетовим світлом та жовте забарвлення молочних зубів, яке змінювалось на жовто-коричневе, з лікуванням матерів тетрацикліном в період вагітності.  Підозра на те, що гіпоплазія емалі та карієс пов’язані з таким лікування не підтвердилась. Всі описані діти нормально розвивались, хоча продемонстровано пригнічення росту малої гомілкової кістки у недоношених немовлят. Механізм специфічного впливу тетрацикліну на зуби пов’язаний з його потужною хелатуючою здатністю. Тетрациклін утворює комплекс з ортофосфатом кальцію та інкорпорується до кісткової тканини та зубів, в яких відбувається кальцифікація. В зубах цей комплекс викликає стійке знебарвлення внаслідок реконструкції, а обмін кальцію не відбувається після завершення кальцифікації. Позаяк кальцифікація молочних зубів починається на 5-6 місяцях вагітності, використання тетрацикліну після цього терміну призводить до їхнього забарвлення.

Тобто, призначення тетрацикліну в ІІ чи ІІІ триместрах може призводити до забарвлення зубів (3-4%, тільки молочні зуби при пренатальному впливі); у недоношених немовлят в 40% можливе пригнічення росту кісток, особливо малої гомілкової. Після народження при кальцифікації постійних зубів також можливе їх забарвлення.

2) У 1963 році вперше пов’язали тетрациклін з жировою інфільтрацією печінки вагітної, хоча два попередні повідомлення інформували про таке захворювання, не асоціюючи з тетрацикліном. Цей рідкісний фатальний синдром зазвичай виникає при внутрішньовенному введенні тетрацикліну понад 2 грами на день. Багатьох вагітних лікували з приводу пієлонефриту. Індукована тетрацикліном токсичність відрізняється від гострої жирової інфільтрації у вагітних, оскільки це не є унікальним у вагітних і не зникає із перериванням вагітності. Симптоми включають жовтяницю, азотемію, ацидоз, термінальний незворотний шок. Цей стан часто супроводжується панкреатитом і не олігуричною нирковою недостатністю. Плід може не бути ураженим безпосередньо, але в результаті стану матері вагітність часто закінчується мертвонародженням або передчасними пологами. В експериментальному дослідженні зростаючі дози тетрациклінів призводили до підвищення частоти жирової інфільтрації печінки. Було висловлено стурбованість, чи тривале використання тетрацикліну перед заплідненням може спричинити гепатотоксичність вже при вагітності. Автори без наведення доказів повідомили про те, що депозити тетрацикліну в кістках 21-річної жінки вивільнилися в період вагітності і спричинили ураження печінки.

3) В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено, що велика кількість новонароджених зазнала впливу антибіотиків групи тетрацикліну в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Доступні дані щодо 4 препаратів: Т (тетрациклін), Д (доксициклін), О (окситетрациклін), М (міноциклін) та 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані):

Ці дані не підтримують асоціації між препаратами та специфічними вродженими вадами, які оцінювались.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, 341 з яких зазнала пренатального впливу тетрацикліну, 14 – хлортетрацикліну, 90 – демеклоцикліну, 119 – окситетрацикліну. В будь-якому терміні вагітності  використовувався тетрациклін у 1336 випадках, хлортетрациклін – 0 випадків, демеклоциклін – 280 випадках, окситетрациклін – 328 випадках. Результати цього дослідження були наступними:

• Тетрациклін. Докази, що припускають зв’язок з малими аномаліями, але не великими вадами. Виявлено 3 можливі асоціації з окремими вадами, що потребує незалежного підтвердження (гіпоспадія (тільки в І триместрі) – 5 випадків; пахова кила – 25 випадків; гіпоплазія кінцівки або частини кінцівки – 6 випадків;
• Хлортетрациклін. Не виявлено доказів асоціації з малими аномаліями чи великими вадами або окремими дефектами, проте вибірка занадто мала для висновків;
• Демеклоциклін. Відсутні докази зв’язку з великими вадами розвитку та малими аномаліями, але вибірка була малою. Виявлено 2 можливі асоціації з окремими вадами, що потребує незалежного підтвердження (клишоногість (тільки в І триместрі) – 3 випадки; пахова кила – 8 випадків;
• Окситетрациклін. Виявлено докази, які припускають зв’язок з   великими вадами та малими аномаліями. Знайдено 1 можливу асоціацію з окремим дефектом, що потребує незалежного підтвердження (пахова кила – 14 випадків).

У 1962 році жінка, лікована в І триместрі вагітності тетрацикліном з приводу гострого бронхіту, народила дитину з вродженими вадами обох кистей. Сімейний анамнез з боку жінки обтяжений наявністю малих аномалій, тому виникли певні сумніви відносно ролі препарату в спричиненні аномалій.

Повідомляється про можливий зв’язок між використанням тетрацикліну в період вагітності та лактації і вродженими катарактами у 4 пацієнтів. Ефекти від впливу інших ліків, включно з різними антибіотиками, материнської інфекції не можна визначити, тому причинно-наслідковий зв’язок з тетрацикліном видається малоймовірним.

Описано новонародженого з множинними вродженими вадами, мама якого лікувала акне хломоцикліном, щодня перші 8 тижнів вагітності. Деякі виявлені вади, особливо неповний фіброзний анкілоз та кісткові зміни наштовхнули на думку, що це наслідки впливу тетрацикліну.

Повідомляється про лікування протягом 10 днів в І триметрі з приводу інфекції, викликаної мікоплазмою, жінок, раніше неплідних. Дози розраховували, виходячи з ваги жінок – від 100 до 300 мг/день. Всі 43 народжені живими діти нормально розвивались за період спостереження до віку 1 року.

Доступна інформація про успішне лікування бубонної чуми на 22 тижні вагітності тетрацикліном і стрептоміцином. Відсутня інформація про довготривале спостереження за дитиною.

Дослідження 1997 року вивчало проблему індукованої доксицикліном тератогенності в рамках великого популяційного Угорського наглядового дослідження випадок-контроль за період 1980-1992 років (Hungarian Case–Control Surveillance of Congenital Abnormalities). Було виключено ряд не значних дефектів, наприклад, гемангіоми та малі аномалії. Хоча було проведено розширену ретроспективну оцінку використання препаратів вагітними, паління тютюну та вживання алкоголю не брали до уваги через їх не точність. В контрольну групу включили 32804 жінок, які народили здорових дітей, з них 63 жінки (0,19%) приймали доксициклін. До основної групи увійшли 18515 жінок, які народили дітей з вродженими вадами і з яких 56 (0,30%) приймали при вагітності антибіотик (р=0,01). Аналіз пар випадок-контроль щодо впливу препарату в ІІ та ІІІ триместрах не продемонстрував істотної різниці між групами щодо жодної з вроджених вад.

Ретроспективне когортне дослідження, яке використало дані програми Медікейд штату Теннессі, охопило 30049 новонароджених за період 1985-2000 років (результати опубліковані у 2009 році). Немовлят з пренатальним впливом в І триместрі 4 антибіотиків (рекомендованих при потенційних  біотерористичних атаках): амоксициліну, ципрофлоксацину, азитроміцину, доксицикліну з дітьми без пренатального впливу будь-якого антибіотику. Еритроміцин включили в якості позитивного контролю. Серед 1691 немовляти з впливом доксицикліну виявлено наступні показники – число випадків, відносний ризик, 95% ДІ становили: для будь-якої вродженої вади 42, 0,85, 0,59-1,23; серцево-судинної системи 15, 0,86, 0,47-1,57; кістково-м’язової системи 12, 0,94, 0,47-1,88; сечостатевої системи 4, 0,45, 0,15-1,34); шлунково-кишкового тракту 3, 0,35, 0,10-1,20; центральної нервової системи 4, 2,96, 0,27-2,78; орофаціальних розщілин 5, 2,96, 0,75-11,67. Автори дійшли висновку, що ці 4 антибіотики не підвищують ризику великих вроджених вад.

Повідомлення 2000 року використало вищенаведені дані, але за період 1980-1996 років. Вивчався зв’язок між пероральним прийомом окситетрацикліну та вродженими вадами. Серед 22865 жінок, які народили дітей з вродженою вадою, 216 (0,9%) лікувались окситетрацикліном. До контрольної групи включили  38151 жінку, чиї немовлята не мали вроджених вад, з яких 214 (0,6%) отримували лікування (співвідношення шансів 1,7, 95% ДІ 1,4-2,0). Аналіз лікування, згідно з медичною документацією, на 2 та 3 місяцях вагітності виявив істотну асоціацію з дефектами нервової трубки (ДНТ) (9,7, 95% ДІ 2,0-47,1), розщілиною піднебіння (17,2, 95% ДІ 3,5-83,5), множинними вадами (переважно ДНТ і кардіоваскулярні вади) (12,9, 95% ДІ 3,8-44,3). Правда, вибірка була замалою, так, 2 випадки ДНТ, 2 розщідини піднебіння, 4 випадки множинних вроджених вад. При впливі протягом всієї вагітності показники були наступними: ДНТ – 7; 5,4; 2,4-12,1; розщілина піднебіння – 3; 4,6; 1,4-15,0; множинні вади – 6; 3,3; 1,4-7,9.

4) У 1974 році спостерігали, що призначення хлортетрацикліну в дозі 500 мг/день протягом тижня чоловікам було достатнім для отримання рівня препарату і спермі 4,5 мкг/мл. Теоретично припустили, що передозування тетрациклінових препаратів може модифікувати фертильну здатність сперматозоїдів шляхом пригнічення капацитації. Також повідомлено про можливу взаємодію оральних контрацептивів і тетрацикліну, що призводить до не бажаної вагітності. Механізмом може бути ентеропечінкової циркуляції контрацептивних стероїдів шляхом пригнічення кишкового гідролізу стероїдних кон’югатів і, врешті-решт, зниження концентрації циркулюючих стероїдів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тетрациклін проникає до грудного молока в невеликій концентрації. Співвідношення молоко : плазма коливається в межах 0,25 – 1,5. У 1996 році повідомили про чорне забарвлення грудного молока у жінки, яка приймала міноциклін, напівсинтетичне похідне тетрацикліну. Вона припинила грудне вигодовування за 18 місяців до лікування міноцикліном (150 мг/день) та місцево кліндаміцином з приводу акне. Після 4 тижнів від початку прийому міноцикліну з грудей виділялось молоко чорного кольору. Інших відхилень при обстеженні не було виявлено. Аналіз грудного молока виявив частинки чорного пігменту в макрофагах та екстрацелюлярно, з позитивним забарвленням на залізо. Молоко містило високий рівень заліза – 11,9 μмоль/грам (сирої ваги).

Теоретично забарвлення зубів та пригнічення росту кісток може виникнути у немовлят на грудному вигодовуванні у випадку лікування матері тетрацикліном (ряд оглядачів вважають препарат протипоказаним при грудному вигодовуванні). Проте це є малоймовірним, бо рівень тетрацикліну в сироватці немовлят при такому впливі був нижчим за межу визначення (<0,05 мкг/мл), а абсорбція немовлятами пригнічується  кальцієм грудного молока – при короткотривалому лікуванні матері . Очевидно, слід уникати тривалого лікування матері в період лактації.

Існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

Американська академія педіатрії класифікує тетрациклін як сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації вважає ризик для немовляти низьким при лікуванні матері протягом 7-10 днів. При потребі тривалішого лікування слід обирати інші антибіотики.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення хлортетрацикліну в дозі 500 мг/день протягом тижня чоловікам було достатнім для отримання рівня препарату і спермі 4,5 мкг/мл. Теоретично припустили, що передозування тетрациклінових препаратів може модифікувати фертильну здатність сперматозоїдів шляхом пригнічення капацитації. Також повідомлено про можливу взаємодію оральних контрацептивів і тетрацикліну, що призводить до не бажаної вагітності. Механізмом може бути ентеропечінкової циркуляції контрацептивних стероїдів шляхом пригнічення кишкового гідролізу стероїдних кон’югатів і, врешті-решт, зниження концентрації циркулюючих стероїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/tetracycline/product/).
5. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501108/).

Адаптовано 18.07.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2020 р.