МІРТАЗАПІН

Група/призначення: антидепресанти.

Міртазапін належить до групи чотирициклічних антидепресантів. Інший препарат цієї ж групи – мапротилін.

Механізм дії відрізняється від механізму дії інших антидепресантів, полягає у блокуванні серотонінових рецепторів 5-HT2 і 5-HT3, а також у блокуванні альфа-2-адренорецепторів. Міртазапін також блокує гістамінові Н1-рецептори та незначно блокує м-холінорецептори. Одночасно стимулює серотонінові рецептори 5-HT1, що сприяє анксіолітичній та антидепресивній дії серотоніну. Міртазапін не інгібує зворотнього захоплення серотоніну,  норадреналіну та дофаміну. Це сіміш двох енантіомерів*, обидва мають антидепресивну активність.

Покази: депресія, також доступний обмежений досвід застосування при токсикозі вагітних (статті Депресія та вагітність, Токсикоз вагітних/нудота та блювота вагітних).

Альтернативні назви / синоніми:

Ремерон, міразеп, мірзатен, міртастадін, мітел, еспрітал.

Діюча речовина: міртазапін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча обмежений досвід застосування у людини припускає низький ембріо-фетальний ризик, принаймні, для поширених великих вроджених вад, є потреба в додаткових даних для оцінки загального ризику.

Відомо про приблизно 1000 випадків прийому міртазапіну при вагітності без виявлення підвищеного ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Згідно з інструкцією до препарату призначення вагітним щурам та кролям доз до 100 та 40 мг/кг, відповідно, не підвищувало частоти вроджених аномалій. Високі дози у щурів призводили до зростання преімплантаційної втрати плодів та зменшення їхньої ваги і виживання при народженні. Ці дози у 20 та 17 разів (щури та кролі, відповідно) перевищували максимальну рекомендовану дозі для людини, виходячи з площі поверхні тіла (мг/м²).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Міртазапін має активний метаболіт – дезметилміртазапін. Зв’язується з білками плазми на рівні 85%, середній період напіввиведення з плазми становить 20-40 годин.

Невідомо, чи міртазапін проникає через плаценту. Молекулярна вага та подовжений період напіввиведення припускає трансфер до ембріону/плода.

Коротке повідомлення 2002 року описало використання міртазапіну у двох жінок на дуже ранньому терміні вагітності (Туреччина). Перша жінка приймала міртазапін (60 мг/день) та трифлуоперазин (8 мг/день) в терміні 1-5 тижнів. Друга – міртазапін (30 мг/день) три дні підряд та трифлуоперазин (4 мг/день) два дні підряд на 4 тижні вагітності. В обох випадках народились доношені здорові діти(дівчинка та хлопчик), які нормально розвивались при спостереженні до 6 місяців.

Дослідження 2003 року повідомило про використання міртазапіну в І триместрі при 41 вагітності (Велика Британія). Результати вагітностей були наступними: 8 спонтанних абортів, 8 медичних абортів, 1 невідомий результат, 24 народжені живими. Серед  народжених живими 4 народились передчасно, в однієї дитини була відкрита артеріальна протока. Вроджених вад розвитку не діагностували.

Повідомлення 2004 року описало результати вагітностей 9 жінок, які приймали міртазапін (доза 30 мг/день 8 жінок, 60 мг/день одна жінка) в І риместрі. В жодному випадку препарат не приймався пізніше 12 тижнів. В 5 випадках міртазапін приймався разом з іншим психотропним препаратом, а одна пацієнтка приймала нелегальний препарат. Результати були наступними один медичний аборт, два масовільні переривання, 7 здорових немовлят, які нормально розвивалмсь при спостереденні до 12 місяців.

Міжнародне проспективне порівняльне дослідження включало 3 групи: з мітразапіном, 2 контрольні групи (вагітні з депресією, які приймали інша препарати та вагітні без впливу тератогенних препаратів (не антидепресантів). В кожній групі повідомляються результати 104 вагітностей.  Група міртазапіну: 95% приймали в І триместрі, а 25% і у І триместрі, і далі протягом вагітності, результати: 20 спонтанних переривань, 6 медичних переривань, 1 мертвонароджена дитина, 77 народжених живими; виявлено 2 великі вродені вади розвитку (не уточнюються), але частота була аналогічна контрольним групам. В основній групі було істотно нижче число народжених живими в порівнянні з контрольною групою з прийомом нетератогенних препаратів, а число спонтанних переривань було вищим, але не значно, в обох групах, де жінки приймали антидепресанти. При порівнянні з контрольною групою, яка приймала не тератогенні препарати,  в групі міртазапіну була знано вища частота передчасних пологів. Не виявлено істотної різниці між групами щодо медичного переривання, мертвонароджень, гестаціного іку при народженні, ваги новонароджених.

Проспективне когортне дослідження оцінювало велику групу вагітних з впливом антидепресантів в І триместрі для з’ясування наявності або відсутності асоціації з великими вадами. Пацієнти  – це база даних Motherrisk – 928 випадків, також була залучена відповідна контрольна група (вік, паління та вживання алкоголю) без впливу антидепресантів або відомих тератогенів. Вагітні основної групи приймали наступні препарати: 68 міртазапін, 113 бупропіон, 184 циталопрам, 21 есциталопрам, 61 флуоксетин, 52 флувоксамін, 39 нефазодон,  148 пароксетин, 61 сертралін, 17 тразодон, 154 венлафаксин.  В групі антидепресантів діагностували 24 (2,5%) великі вроджені вади, в контрольній – 25 (2,6%; 0,9, 95% ДІ 0,5-1,61). В групі міртазапіну виявлено дві великі вади: трахеомаляція та міхурово-уретральний рефлюкс.

Шведський медичний реєстр народжень ідентифікував 732 жінок, які народили 737 немовлят з впливом в І триместрі наступних препаратів: венлафаксину (N=501 жінок, 505 новонароджених), міртазапіну (N=144 жінок, 145 немовлят), міансерину (N=61 жінок, 61 немовля), ребоксетину (N=14 жінок, 14 немовлят) або венлафаксину в комбінації або з міансерином, або з міртазапіном, або з ребоксетином (N=12 жінок, 12 немовлят). Частота вроджених вад в цій групі становила 3,8% (n=28), а в цілому в реєстрі – 4,7% (співвідношення шансів 0,85, 95% ДІ 0,58-1,24). Жінки з групи, що приймали 4 препарати частіше, ніж ті, що їх не приймали, були, принаймні, віком 35 років, з надмірною вагою, палили мінімум 10 сигарет в день. Невідома кількість жінок також приймала інші препарати, включно з антидепресантами, седативно-снодійними, нейролептиками, антигістамінними. Співвідношення шансів для передчасних пологів (<37 тижнів) становило 1,60 (95% ДІ 1,19-2,15), але не було підвищеного ризику низької ваги при народженні чи для гестаційного віку. Не спостерігали підвищеного ризику неонатальних судом або мертвонароджень. Оновлення Шведського медичного реєстру не виявило підвищеного ризику так званих відносно важких вроджених вад серед 585 новонароджених з впливом міртазапіну в І триместрі, виходячи з повідомлень матерів та виписаних рецептів (1,10, 95% ДІ 0,70-1,71). Відносний ризик будь- якої вади серця становив 1,06 (95% ДІ 0,42-2,19), для вад серцевих перетинок – 1,22 (95% ДІ 0,45-2,65).

Дослідження Данського медичного реєстру народжень повідомило про некорегований відносний ризик спонтанних абортів до терміну 22 тижнів – 2,23 (95% ДІ 1,34-3,70) для жінок, які отримали рецепт на міртазапін в період за 30 днів до запліднення та до кінця вагітності зі встановленим і занесеним до реєстру діагнозом депресії при порівнянні з жінками без передбачуваного впливу антидепресантів. Не було враховано інші потенційні фактори, такі як тютюн, заборонені препарати, алкоголь, попередній анамнез спонтанних абортів, індекс маси тіла.

Токсикоз вагітних.

Внутрішньовенне та пероральне введення міртазапіну використовується для лікування токсикозу вагітних, згідно з декількома повідомленнями. Повідомляється про жінку в терміні 15 тижнів вагітності з резистентним до лікування токсикозом, яка звернулась з проханням про переривання вагітності через важкість симптомів. Лікування міртазапіном внутрішньовенно (6 мг/день) зупинило нудоту/блювоту і вона вже не бажала переривання. Через 3 дні внутрішньовенного введення жінку перевели на пероральний прийом 30 мг/день. Таке лікування тривало 4 тижні і надалі було припинене. У терміні 27 тижнів знову виникла потреба в такому лікуванні. На 36 тижні народились здорові хлопчики, з нормальною оцінкою за шкалою Апгар, які також не мали порушень у віці 6 місяців.  Інше повідомлення інформує про 3 жінок з резистентним токсикозом, яких лікували міртазапіном і результати вагітностей були аналогічними. Згідно з іншими джерелами всі діти в результаті такого лікування були нормальними, за винятком одного випадку помірної легеневої гіпертензії та випадку транзиторних неонатальних поведінкових симптомів. Остання дитина, мама якої мала цукровий діабет І типу, народилась шляхом кесаревого розтину через затримку внутрішньоутробного розвитку та прееклампсію і зазнала впливу міртазапіну (до 45 мг/день) в терміні 28-34 тижнів. На 2-4 дні з’явилась гіперзбудливість, яка супроводжувалась тахіпное, тахікардією, тремором.

Застосування препарату під час вигодовування:

Міртазапін проникає до грудного молока.

У 27-річної жінки через 3 тижні після пологів з’явився важкий депресивний епізод із суїцидальними думками, з приводу чого її госпіталізували до психіатричної лікарні. Жінку лікували міртазапіном (30 мг/день) в той час, як вона 6 разів на день годувала грудним молоком дитину. Відбирали зразки крові матері та грудного молока стабільно через 22 та 15 годин після дози. Через 22 години рівень в плазмі матері становив 7 нг/мл (терапевтичний рівень 50-100 нг/мл), а рівень в передньому та задньому молоці становив 7 та 18 нг/мл, відповідно. На 15-й годині ці три рівні були наступними: 25 28 та 34 нг/мл, відповідно, а у плазмі новонародженого – 0,2 нг/мл. За весь період госпіталізації та лікування (6 тижнів) у немовляти не спостерігали несприятливих наслідків.

Дослідження 2007 року вивчало екскрецію міртазапіну до грудного молока 8 жінок. Середня доза становила 38 мг/день. Середнє співвідношення молоко : плазма, виходячи з  AUC** становило 1,1 для міртазапіну та 0,6 для активного метаболіту , дезметилміртазапіну. Середня відносна доза для немовляти міртазапіну та активного метаболіту була 1,5% та 0,4%, відповідно, від материнської, зкорегованої на вагу. Тілько в однієї дитини виявили в плазмі міртазапін (1,5 мкг/л). В жодного з немовлят не виявлено ознак токсичності.

Хоча немає повідомлень про несприятливі ефекти, довготривалі нейроповедінкові наслідки та вплив цього класу препаратів на розвиток в період швидкого розвитку центральної нервової системи. Американська академія педіатрії класифікує інші антидепресанти як препарати з невідомим впливом на немовля, що викликає занепокоєння.

Чи викликає міртазапін синдром відміни у новонароджених?

Доступно кілька повідомлень про немовлят, які є дуже чутливими до стимуляції, такої як світлова та звукова (збудливість), мають прискорене серцебиття, проблеми з терморегуляцією незабаром після народження у випадку прийому мамою міртазепіну під час вагітності. Ці неонатальні ускладнення подібні до тих, що спостерігають з іншими антидепресантами. В більшості випадків симптоми неонатальної відміни м’які та проходять самостійно, але деякі немовлята можуть потребувати перебування в стаціонарі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у щурів відзначали порушення естрального циклу на фоні тривалого лікування 3-кратною дозою для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

У 28-річної жінки через 4 тижні від початку лікування депресії дозою 30 мг/день розвинулись галакторея та мастодінія. До цього концентрація пролактину була нормальною, але зросла через 12 днів після виникнення цих симптомів до 32 нг/мл (нормальні рівні 4,9-23 нг/мл). Після припинення лікування симптоми зникли, а рівень пролактину нормалізувався. Гіперпролактинемія у жінок асоціюється з нерегулярними менструаціями та неплідністю.

У 51-річної жінки спостерігали спонтанний оргазм та генітальну гіперчутливість на фоні низьких доз міртазапіну (3,75-15 мг). Симптоми зникли незабаром після припинення лікування. У пацієнтки не було комор бідних симптомів манії або гіпоманії.

Повідомляється про літнього чоловіка, в якого на фоні міртазапіну виникла гінекомастія та галакторея без гіперпролактинемії. В другому випадку теж у літнього чоловіка спостерігали гінекомастію.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.01.2018 р.