17-ОКСИПРОГЕСТЕРОН

Група/призначення:

Гестагени; синтетичний аналог гормону жовтого тіла.

Це метаболічний продукт прогестерону. Значна частина літератури про прогестерон заплутана через неточне використання цього терміну для інших гормонів з прогестерон-подібною активністю. Ці гормони, які включають гідроксипрогестерон, правильно називати прогестинами, а не прогестероном. Багато прогестинів відрізняються від гідроксипрогестерону, оскільки вони є похідними тестостерону, тоді як гідроксипрогестерон більш тісно пов’язаний з самим прогестероном.

Деякі прогестини розглянуті в окремих статтях: дезогестрел, дроспіренон, дідрогестерон (дуфастон), етистерон, етоногестрел, левоногестрел, медроксіпрогестерону ацетат, мегестрол, норетиндрон, норелгестромін (норелгестромін в 100-кратній підшкірній дозі для людини призводить до мальформацій у кролів (аномалії лап та розщілина піднебіння), відсутні дані щодо людини. Норегестромін – це оксим левоногестрелу, деацетований продукт норгестимату. Норелгестромін використовується в якості прогестину в контрацептивному трансдермальному патчі (Ortho Evra та Xulane).

В цілому огляд надано також в статті Комбіновані оральні контрацептиви.

Альтернативні назви / синоніми:

Гідроксипрогестерон, делалутін, пролютон, макена, оксипрогестерону каптроат.

Діюча речовина: 17-оксипрогестерон.

Рекомендації при вагітності:

Ризик в терміні 0-16 тижнів, сумісний після 16 тижня.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гідроксипрогестерон є ефективним та безпечним у профілактиці передчасних пологів за умови застосування після 16 тижня вагітності. Використання до цього терміну вагітності пов’язано з невеликим ризиком маскулінізації плодів жіночої статі та гіпоспадії і/або неоднозначних геніталій у чоловічої статі. Розвиток статевого члену відбувається між 7 та 16 тижнями вагітності. Використання 17-оксипрогестерону після цього терміну не може спричинити гіпоспадію, оскільки уретральний жолоб на цей час вже зливається. Американська колегія акушерів та гінекологів у 2008 році видала рекомендацію щодо використання добавок з прогестероном: слід обмежити жінками з одноплідною вагітністю та попередніми передчасними пологами внаслідок спонтанних початку пологів або передчасного розриву мембран.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення гідроксипрогестерону капроату вагітним мишам в 200-кратних рекомендованих для людини дозах, виходячи з площі поверхні тіла, призводило до підвищення частоти резорбції, але не частоти вроджених вад у плодів, що вижили.  Також спостерігали материнську летальність на фоні таких високих доз. Призначення доз до 50 мг/кг/день (приблизно 70-кратна рекомендованій для людини) вагітним мишам не призводило до підвищення частоти розщілини піднебіння, зовнішніх аномалій, скелетних дефектів, не змінювались вага та виживання плодів. Дослідження в багатьох поколіннях щурів не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність, результати вагітностей, розвиток новонароджених до статевого дозрівання на фоні доз до 150 мг/кг/день. Ці дози приблизно в 5 разів перевищують рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Високі концентрації гідроксипрогестерону in vitro перешкоджають перетворенню прегненолону лютеїнових клітин людини на прогестерон. Такі концентрації не досягаються при використанні типових клінічних доз гідроксипрогестерону.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом в І триместрі прогестантних агентів (включно з 162 випадками впливу 17α-гідроксипрогестерону). Підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних дефектів та гіпоспадії спостерігали як з естрогенами, так і з прогестогенами. Перегляд цих даних щодо терміну впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах вагітності, акушерського анамнезу матері, однак, не зміг підтримати асоціації між жіночими статевими гормонами та вадами серця.

Dillon повідомив про 6 новонароджених з вадами з впливом 17α-гідропрогестерону на різних термінах вагітності. Вроджені вади включали розщілину хребта, аненцефалію, гідроцефалію, тетраду Фалло, спільний артеріальний стовбур, катаракту, дефект міжшлуночкової перетинки. Повна відсутність обох великих пальців кисті та дислокація голівки правої променевої кістки в дитини асоціювалась з 17α-гідропрогестероном. Однак, прийом при цій вагітності на ранніх термінах діазепаму та відсутність аналогічних повідомлень робить таку асоціацію сумнівною.

У 2000 році Schardein проаналізував ризик маскулінізації жінок та фемінізації чоловіків від прогестогенів  при вживанні після І триместру. Він відзначив 7 випадків маскулінізації жінок на фоні 17-α гідроксипрогестерону. Хоча, припускаючи, що зв’язок між прогестогенами та фемінізацією чоловіків є незначним, серед 78 випадків було 7 гіпоспадій та/або невизначених геніталій, асоційованих з 17-α гідропрогестероном та 2 випадки гіпоспадії, пов’язані з прогестероном.

Дослідження 1985 року описало 2754 новонароджених від матерів з вагінальними кровотечами в І триместрі. З них матері 1608 дітей приймали в І триместрі або перорально медроксипрогестерон (20-30 мг/день), 17-гідроксипрогестерон (500 мг/тиждень ін’єкційно) або комбінацію обох препаратів. Лише медроксипрогестерон приймався в 1274 (79,2%) випадків основної групи. Контрольна група складалась з 1146 немовлят від матерів з кровотечею в І триместрі без лікування. Не виявлено різниці між основною та контрольною групами в загальній частоті вроджених вад (120 проти 123,9 на 1000, відповідно) та частоті великих вроджених вад розвитку (63,4 проти 71,5 на 1000, відповідно).

Інше дослідження 1985 року порівняло 988 немовлят з пренатальним впливом прогестеронів з відповідною когортою від 1976 року без впливу  (контрольна група). Не виявлено асоціації між використанням прогестинів, переважно прогестерону та 17-α гідроксипрогестерону і вродженими вадами розвитку.

Зміни психосексуальної поведінки хлопчиків пов’язують з пренатальним впливом 17-α гідроксипрогестерону. Матері отримували схему естроген-прогестоген через діабет. Хлопчики з впливом гормонів продемонстрували тренд меншої схильності до гетеросексуального досвіду та менший маскулінний інтерес в порівнянні з контрольною групою.

Ряд досліджень повідомили про використання 17-α гідроксипрогестерону при вагітності та переваги цього у попередженні передчасних пологів. Гормон не є ефективним при багатоплідній вагітності. Мета-аналіз 2005 року щодо рандомізованих контрольованих досліджень відносно прогестаційних препаратів, у 80% – 17-α гідропрогестерон, дійшов висновку, що ці препарати знижували частоту передчасних пологів та малої ваги новонароджених. Інше рев’ю 2005 року підсумувало клінічне використання 17-α гідропрогестерону в профілактиці передчасних пологів та його безпечність.  Не виявлено підвищення частоти несприятливих наслідків для плода. Отримані дані підтримують використання 17α-гідроксипрогестерону (250 мг внутрішньом’язово щотижня) починаючи наскільки можливо після 16 тижня і до 36 тижня.

17–гідроксипрогестерон використовується на ранніх термінах вагітності для попередження спонтанного аборту, але результати не показові.

Гідроксипрогестерон та прогестеронові добавки подовжують вагітність у жінок з передчасними пологами в анамнезі.

У 2003 році американська колегія акушерів та гінекологів рекомендувала обмежити використання 17-гідроксипрогестерону до жінок з підтвердженим анамнезом спонтанних пологів до 37 тижня вагітності. Мета-аналіз 2007 року дійшов висновку, що використання гідроксипрогестерону між 16 та 36 тижнями не попереджає самовільних переривань, але це знижує рівень передчасних пологів.

Шотландське дослідження 2009 року не виявило, щоб вагінальне призначення прогестерону щоденно після 24 тижнів суттєво знижувало частоту передчасних пологів при вагітності двійнею. Не має доказів шкоди від призначення цього препарату або прогестерону на пізніх термінах вагітності. Наступне спостереження за дітьми з впливом гідроксипрогестерону з приводу попередження передчасних пологів не продемонструвало аномалій, включно з генітальними аномаліями, в середньому до віку 4 років. Одне повідомлення описало розвиток адренокортикальної карциноми у новонародженого з впливом гідроксипрогестерону внутрішньоутробно, але не встановлено причинної асоціації.

Виходячи в основному з досвіду з прогестинами, похідними тестостерону, склалося враження, що всі прогестерон-подібні препарати можуть викликати маскулінізацію зовнішніх статевих органів плодів жіночої статі. Повідомляється про псевдогермафродитизм у немовлят чоловічої та жіночої статі при антенатальному впливі прогестинів, включно з гідроксипрогестероном. Невелика кількість випадків із залученням прогестерону самостійно та відсутність контролів не дозволяє використати ці випадки в якості індикатора токсичності розвитку препарату.

Доступні контрольовані дослідження з оцінки асоціації між використанням прогестину та вродженими вадами у людини. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) був нездатним продемонструвати остаточний зв’язок між цією групою препаратів та вродженими вадами, хоча автори вірили, що можуть виявити зростання частоти вроджених вад серця у немовлят з пренатальним впливом прогестинів в цілому.

Дослідження вроджених вад розвитку від клініки Mayo включило 649 випадків з пренатальним впливом гідроксипрогестерону з негативними результатами. Західнонімецьке колаборативне дослідження включало 462 випадки впливу гідроксипрогестерону в І триместрі і також було негативним. Контрольоване дослідження результатів вагітностей оцінювало жінок, які отримували або прогестини (в основному медроксипрогестерон або гідроксипрогестерон) з приводу генітальних кровотеч в порівнянні з жінками з кровотечею без лікування. Не виявлено різниці між групами в частоті індивідуальних та комбінованих вроджених вад, включно з аномаліями геніталій. В дослідженні з аналогічним дизайном, 150 вагітних, лікованих гідроксипрогестероном через схильність до невиношування порівняли з нелікованими жінками з аналогічними факторами ризику. Спостерігали зниження частоти ранніх викиднів та аномалій плоду в групі, лікованій гормоном та не виявлено підвищення частоти вроджених вад, асоційованих з такою терапією.

В дослідженні випадок-контроль з вивчення гіпоспадій, гестаційне використання гормонів, включно з гідроксипрогестероном, асоціювалось з підвищенням рівня аномалій. Однак, автори дійшли висновку, що їхні знахідки можливо асоціювалось з упередженням інтерв’юера в більшій мірі, аніж продемонстрували істинний ефект препарату. Висновок зроблено, виходячи з відсутності зв’язку між термінами гормональної терапії та розташуванням уретрального отвору, а також відсутністю зв’язку між тяжкістю гіпоспадії та дозами гормональної терапії. Інше дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії ідентифікувало співвідношення шансів для впливу прогестину в період вагітності – 3,7 (95% ДІ 2,3-6,0).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання гідроксипрогестерону при лактації у людини. Оскільки він використовується для попередження передчасних пологів, малоймовірно, що такі повідомлення з’являться. Тим не менше, прогестерон класифікується як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат мединих наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.10.2018 р.