АТАЗАНАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб. Азапептидний інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи:  індінавір, дарунавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір (див. відповідні статті).

Альтернативні назви / синоніми: реатаз.

Діюча речовина: атазанавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Хоча обмежені дані про використання атазанавіру в період вагітності у людини не дозволяють оцінити ризик для плода, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які призводили до системного впливу, вдвічі вищого за вплив на людину від дози 400 мг/день, не призводили до несприятливого впливу на парування чи фертильність і не були тератогенними чи емріотоксичними. Однак, аналіз пре- та постнатального розвитку щурів продемонстрував втрату ваги або зниження набирання ваги потомством та материнську токсичність.   У кролів також не спостерігали тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Печінкові метаболіти атазанавіру не є активними. Зв’язування з білками плазми становить 86%, порівну з альбуміном та α₁-глікопротеїном, середній період напіввиведення – 7 годин.

Невідомо, чи атазанавір проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Інше джерело повідомляє про плацентарний трансфер атазанавіру наприкінці вагітності. Концентрація в пуповинній крові становить 13-24% від материнського показника. Концентрація у матері не змінюється з вагітністю, тому корегування дози не рекомендоване.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95%, ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95%, ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10 803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо атазанавіру: приймався в 528-ми випадках, з них 343 в І триместрі, 185 – в ІІ-ІІІ триместрах. Виявлено 12 вроджених вад (9 – вплив у І триместрі, 3 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати такий ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршення вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітних, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторувати щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

У лютому 2011 року FDA рекомендує збільшення дози препарату жінкам, які вже отримували таке лікування, в ІІ чи ІІІ триместрах у випадках використання атазанавіру в комбінації з тенофовіром або антагоністами Н₂-гістамінових рецепторів, таких як нізатідін.  В цих випадках рекомендують призначати до 400 мг атазанавіру ще 100 мг ритонавіру один раз на день.

Відкрите дослідження 2011 року, яке включало 41 вагітну, що отримувала 300 або 400 мг атазанавіру в комбінації з іншим препаратом у ІІІ триместрі, дійшло висновку, що добова доза 300 мг була ефективною і з меншою ймовірністю викликає гіпербілірубінемію у матері. Атазанавір асоціювався з підвищенням рівня білірубіну у дорослих та новонароджених, народжених від матерів, лікованих цим препаратом. Не зовсім зрозуміло, чи підвищений рівень білірубіну у немовлят виникає внаслідок гіпербілірубінемії у матері, чи є прямим наслідком трансплацентарного впливу атазанавіру на метаболізм білірубіну у плода.

Гіпербілірубінемія є частим несприятливим наслідком впливу атазанавіру, але невідомо, чи останній погіршує фізіологічну жовтяницю у новонародженого або немовляти старшого віку і призводить до ядерної жовтяниці. В допологовому періоді необхідно проводити додатковий моніторинг та використати альтернативну терапію.

Педіатричне когортне наглядове моніторингове дослідження ВІЛ/СНІД (HIV/AIDS Cohort study Surveillance Monitoring of ART Toxicities (SMARTT) повідомило про підвищення частоти вроджених вад при впливі атазанавіру в І триместрі вагітності (1,95, 95% ДІ 1,24-3,05) – дефектів кістково-м’язової системи та шкіри, про що раніше не повідомлялося. Автори підкреслюють, що користь від препарату перевищує невеликий ризик вроджених вад розвитку у плоду.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання атазанавіру при лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, використання атазанавіру в період грудного вигодовування є малоймовірним через потенційну токсичність, особливо гіпербілірубінемію, та тому, що препарат призначається пацієнтам з ВІЛ. ВІЛ-1 проникає до грудного молока, а у розвинутих країнах в таких випадках грудне вигодовування не рекомендується. У країнах, що розвиваються, грудне вигодовування допускається, незважаючи на ризик через відсутність доступних безпечних сумішей.

Таким чином ВООЗ рекомендує ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитись від грудного вигодовування у випадку доступності безпечного альтернативного харчування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.01.2018 р.