СУМАТРИПТАН

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Суматриптан може призначатися перорально, у вигляді назального спрею, підшкірно, як патч/пластир (торгова назва zecuite). Хоча підшкірно вводиться значно менша доза, концентрація в крові, як правило, вища, аніж після перорального прийому. Назальне введення звичайними дозами дає найнижчу концентрацію в крові.

Споріднені препарати: наратриптан, золмітриптан, різатриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми:

Імітрекс, імігран, трексімет, алісума, zecuite (патч/пластир). Комбінований препарат: трексимет (напроксен та суматриптан).

Діюча речовина: суматриптан.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Суматриптан спричиняє токсичність та вроджені вади розвитку в одного виду тварин, але, як видається, препарат не є великим тератогеном для людини. Серед повідомлених вад не було типових, щоб припустило спільну причину. Однак, ці дослідження не були чутливими до ідентифікації малих аномалій розвитку через відсутність стандартизованого обстеження. Одне дослідження також випустило з уваги великі вади, які проявляються пізніше, через час проведення опитування. Таким чином, хоча дані в цілому заспокійливі, досвід застосування все ще дуже обмежений для оцінки безпечності або потенційної тератогенності препарату. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Суматриптан був ембріолетальним у кролів при внутрішньовенних добових дозах, приблизно еквівалентних максимальній рекомендованій для людини (одноразова підшкірна доза 6 мг, виходячи з площі поверхні тіла). Ці дози призводили до материнської токсичності або були близькими до цього. У плодів кролів з впливом суматриптану в період органогенезу (пероральні дози, в 50 раз вищі від максимально рекомендованої для людини) була підвищена частота цервікоторакальних, судинних, скелетних аномалій. На противагу цьому, не спостерігали ембріо- та фетолетальності у щурів, лікованих в період органогенезу внутрішньовенними 20-кратними максимальній рекомендованій для людини дозами. Більше того, не відзначали ембріо-фетальної летальності чи тератогенності при застосуванні добових підшкірних доз перед або протягом вагітності. Описано дослідження без несприятливих ефектів для плодів щурів, які отримували до 1000 мг/кг суматриптану перорально в період органогенезу.

Дослідження на ізольованій матці щурів не продемонстрували скоротливих ефектів суматриптану. Ця відсутність впливу відрізняє препарат від ергоалкалоїдів (похідні алкалоїдів спорині), які також використовуються в якості вазоконстрикторів при головному болі васкулярного походження.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Суматриптан метаболізується до неактивних метаболітів, зв’язування з білками плазми низьке (14-21%), період напіввиведення становить 2,5 години.

Відсутні дослідження щодо вивчення плацентарного трансферу суматриптану в тварин  чи людини. Молекулярна вага, низький Індивідуальні повідомлення та дані програми Medicaid (моніторингове дослідження Michigan Medicaid Recipients) інформують про 14 спонтанних абортів у випадках застосування суматриптану на ранніх термінах вагітності. FDA отримала інформацію про 7 випадків вроджених вад розвитку: два випадки хромосомної патології (в обох цих випадках можливий вплив до вагітності), 1 випадок вушних виростів, 1 випадок фокомелії, 1 редукційної вади нижньої кінцівки (аплазія великої гомілкової кістки),  1 затримки розвитку, 1 неуточнена вада.

Британське дослідження з охопленням 23 вагітностей з впливом суматриптану в І триместрі не виявило вроджених вад розвитку.

Дослідження, яке порівнювало результати вагітностей 76 жінок, що отримали, принаймні, 1 ін’єкцію суматриптану в І триместрі вагітності з 92 жінками, які приймали препарат перед, але не в період вагітності, не виявило несприятливих наслідків, асоційованих з впливом в період вагітності.

Данське дослідження не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 34 жінок, які отримали рецепт на суматриптан при вагітності. Порівнянні проводилось з жінками з мігренню, які такого рецепту не отримували.

Шведське дослідження ідентифікувало 658 немовлят з впливом суматриптану в якомусь періоді вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад в цілому, хоча в 7 дітей (1,1%) діагностовано дефект міжшлуночкової перетинки.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Проміжне повідомлення реєстру вагітних щодо суматриптану/наратриптану/трексимету за період від 1 січня 1996 року до 30 квітня 2009 року описало результати 761 проспективно моніторованої вагітності з впливом суматриптану: 578 відомих результатів (6 пар двоєн, 1 трійня); 170 втрачених з-під нагляду, 21 незавершена вагітність.Частина даних увійшла до абстракту 1997 року. В 494 випадках вплив відбувався в І триместрі, в 66 – у ІІ, в 14 – в ІІІ триместрі, а у 4 випадках термін впливу невідомий. В групі впливу в І триместрі зареєстровано 20 вроджених вад розвитку (16 у народжених живими, 1 внутрішньоутробна загибель плода, 3 медичні аборти), в той час як в групі без вроджених вад розвитку 427 дітей народились живими, 4 плоди померли внутрішньоутробно, проведено 11 медичних абортів. В комбінованій групі з впливом в І триместрі виявлено 32 самовільні викидні (до 20 тижня вагітності). В групі впливу препарату в ІІ триместрі (N=66) діагностовано 3 вроджені вади розвитку в народжених живими. При впливі препарату в ІІІ триместрі вроджених вад не виявлено (N=14). В групі без встановленого терміну впливу перервана 1 вагітність через виявлену ваду в плода. При виключенні загиблих плодів та медичних абортів без вроджених вад у плодів та всіх самовільних викиднів частота вроджених вад розвитку в І триместрі склала 4,5% (95% ДІ 2,8-6,9%). При впливі в будь якому терміні (з аналогічними виключеннями) частота становить 4,5% (95% ДІ 3,0-6,7%). Поширеність вроджених вад розвитку у жінок з мігренню встановлена на рівні 3,4%. Реєстр відзначає частоту дефекту міжшлуночкової перетинки в 4 з 447 (0,89%) проспективно моніторованих вагітностей з впливом суматриптану в І триместрі, 2 з яких були клінічно не значимими. Хоча ретроспективні повідомлення часто є упередженими (повідомляються тільки несприятливі результати) до реєстру надана інформація про 26 випадків вроджених вад розвитку, з них в 23 препарат приймався в І триместрі, в 1 – в ІІ триместрі, в двох випадках термін впливу невідомий. Аналіз всіх вроджених вад розвитку, як від проспективних, так і від ретроспективних повідомлень не виявив характерних/типових вад, щоб припустити спільну етіологію.

Повідомлення 1998 року, спочатку опубліковане у 1997 році у вигляді абстракту, описало проспективно відібрані вагітності 96 жінок з прийомом суматриптану, 95 з них лікувались в І триместрі. Не виявлено різниці в частоті великих вроджених вад розвитку в основній групі та контрольних (прийом не тератогенних препаратів та з аналогічним захворюванням). Виявлено 1 велику вроджену ваду в групі суматриптану – везикулоуретральний рефлюкс, який потребував двобічної реімплантації.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Окрім того, в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Суматриптан приймався в І триместрі при 35 вагітностях з наступними результатами: 3 медичні аборти, 4 самовільні викидні, 5 втрачених з-під нагляду вагітностей, 23 нормальні новонароджені (2 недоношені).

У 2004 році повідомили про 24-річну жінку, яка приймала суматриптан (100 мг приблизно раз на тиждень), напроксен (500 мг двічі на тиждень), бісопролол (5 мг/день) з приводу мігрені в перші 5 тижнів вагітності. На 37 тижні проведено плановий кесарський розтин через сідничне передлежання хлопчика вагою 3125 грам. У дитини діагностовано широку двобічну розщілину губи/піднебіння, виражений гіпертелоризм, широкий ніс, двобічні, але асиметричні аномалії великих пальців стопи (відсутні або гіпопластичні фаланги).

Дослідження in vitro продемонструвало, що тільки високі концентрації суматриптану були здатні посилювати скорочення матки. Це припускає, що терапевтична концентрація препарату не буде провокувати передчасні пологи.

Друге рев’ю 2008 року щодо застосування триптанів при вагітності дійшло висновку, що суматриптан видається безпечним для використання в І триместрі для лікування вперше виниклої мігрені або погіршення хронічної. Однак, цих даних недостатньо для аналогічного висновку щодо інших препаратів цієї групи.

Висновки щодо окремих препаратів:

1)     Суматриптан: кількість результатів вагітностей з таким впливом, накопичена на сьогодні недостатня  для досягнення остаточного висновку відносно можливого тератогенного ризику. Ця інформація замала для порівняння частоти специфічних вроджених вад розвитку. Якщо базовий рівень вроджених вад розвитку в цілому становить 3 на 100 народжених живими, група з 324 випадків з впливом у І триместрі допускає 80% ймовірності (80% сили) коректного визначення, принаймні, зростання в 1,9 раз частоти вроджених вад відносно базового рівня. Якщо базовий рівень специфічних вроджених вад складає 1 на 1000 народжених живими, група з 324-х випадків у І триместрі має 80% можливості коректного визначення, принаймні, підвищення у 8,1 раз частоти специфічних вад.

2)     Наратриптан: дані містять недостатньо інформації для отримання остаточного висновку щодо можливого тератогенного ризику. Якщо базовий рівень вроджених вад розвитку в цілому становить 3 на 100 народжених живими, група з 31 випадку з впливом у І триместрі допускає 80% ймовірності (80% сили) коректного визначення, принаймні, зростання в 4,6 раз загальної частоти вад відносно базового рівня.  Якщо базовий рівень специфічних вроджених вад складає 1 на 1000 народжених живими, група з 31 випадку у І триместрі має 80% можливості коректного визначення, принаймні, підвищення у 40,6 разів частоти специфічних вад.

Наявної інформації недостатньо для остаточного висновку стосовно суматриптану та наратриптану щодо можливого тератогенного ризику. Очікується, що тератогенний вплив у І триместрі призведе до підвищення частоти однієї вади або комбінації окремих вад або типів, але не обов’язково всіх вад. Надання інформації до реєстрів з пренатального використання суматриптану та наратриптану є добровільним, можливо навіть при проспективно повідомлених вагітностях є упередження при інформуванні. Крім того, повідомлення можуть не включати вади, які не виявляються при народженні.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Суматриптан проникає до грудного молока. 5 жінкам з середньою тривалістю лактації 22,2 тижні (10,8-8,4 тижні) підшкірно вводили 6 мг суматриптану. Молоко зціджували щогодини протягом 8 годин. Також відбирали зразки крові. Середнє співвідношення молоко : плазма склало 4,9. Середня кумулятивна екскреція препарату в молоко протягом 8-годинного періоду була 12,6 мкг та шляхом екстраполяції тотальне відновлення тільки 14,4 мкг після дози 6 мг. Використавши ці дані автори встановили, що середня скорегована на вагу доза (мкг суматриптану/кг тіла немовляти як % материнської дози в мкг/кг) для немовлят буде становити 3,5%. Дослідники дійшли висновку, що ризик для немовляти на грудному вигодовуванні не є істотним.

В дорослих середня пероральна біодоступність суматриптану становить 14-15% (10-26%), що припускає пригнічення абсорбції з шлунково-кишкового тракту. Таким чином, хоча пероральна абсорбція в немовлят може суттєво відрізнятись від аналогічного процесу в дорослих, кількість суматриптану, що досягає системної циркуляції немовляти на грудному вигодовуванні, ймовірно, є незначною. Зціджування молока протягом 8 годин після дози – інтервалу, за який біля 88% кількості прониклого до молока препарату зникне – може зменшити більш ніж невелику кількість, що залишиться в молоці.

Американська академія педіатрії класифікує суматриптан як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у самців та самок щурів при введенні його до та під час парування спостерігали зменшення фертильності, вторинно до зменшення парування (дози 50 та 500 мг/кг/день). Не зрозуміло, чи парування зменшується від впливу на самців, самок, чи обох статей. Не відзначали наслідків на фоні наступної високої дози 5 мг/кг/день, яка становить приблизно половину від максимальної рекомендованої одноразової пероральної для людини, виходячи з мг/м². При аналогічному дослідженні з введенням препарату підшкірно не спостерігали порушень фертильності при дозі 60 мг/кг/день, найвищій використаній дозі, яка приблизно в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану одноразову пероральну для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.