ОМЕПРАЗОЛ

Група/призначення:

Інгібітори протонної помпи, засоби для лікування пептичної виразки.

Протоновий насос, він же протонна помпа – це ферментний білок, який сприяє виробленню соляної кислоти в шлунку, що необхідно для процесу перетравлювання їжі. Проте часто трапляється так, що кислота починає вироблятися у великих кількостях, що тягне за собою неприємні і хворобливі відчуття в шлунку.

Інгібітори, або блокатори протонної помпи – лікарські препарати, за допомогою яких здійснюється лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з підвищеною кислотністю.

Альтернативні назви / синоніми: прілосек, нексіум, оменакс.

Діюча речовина: омепразол.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність тератогенності у тварин та більшість даних про застосування в І триместрі у людини припускають низький ризик. Дослідження, яке продемонструвало асоціацію між пренатальним впливом препаратів, що пригнічують кислотність шлунку та алергією дитячого віку потребує підтвердження [перевірки]. Жодне з когортних досліджень не виявило істотного підвищення частоти великих вроджених вад розвитку, але вони не були спроможні визначити невелике підвищення частоти вад та рідкісні вади. Одне з досліджень повідомляє про вищу частоту вроджених вад серця внаслідок впливу омепразолу, але інші цього не підтвердили. Найбільш ймовірно, що серцеві та інші вади, виявлені різними дослідженнями, були результатом впливу багатьох факторів, включно з важкістю самого захворювання та одночасного лікування іншими препаратами. Крім того, дослідження не були чутливими до малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вад, що проявляються пізніше через відсутність більш тривалого спостереження. Якщо жінка потребує призначення омепразолу або приймала його випадково на ранніх термінах ще не діагностованої вагітності, ембріо-фетальний ризик видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з дозами, що приблизно у 345 та 172 рази перевищували рекомендовану для людини, відповідно. При цьому не виявляли тератогенності, проте відзначали залежну від дози загибель ембріонів та плодів. У щурів виявили залежне від дози зростання карциноїдних пухлин шлунку. Тест Еймса in vitro (Ames) – генетичний тест з використанням бактерій Salmonella typhimurium в якості об’єкту; призначений для оцінки мутагенного потенціалу хімічних сполук; позитивний результат в тесті демонструє можливу канцерогенність) був негативним. Інші тести на генотоксичність у мишей та щурів були або пограничними, або негативними.

Омепразол проникає через плаценту в овець та людини. У овець співвідношення плід : мати для загального омепразолу становить 0,2 як після високої, так і після низької дози, а для незв’язаного препарату – 0,5.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер омепразолу у людини продемонстровано у 1989 році. 20 жінкам призначили омепразол одноразово 80 мг перорально за ніч до планового кесаревого розтину з середнім інтервалом до загальної анестезії 853 хвилини (765-977 хвилин). На момент хірургічного втручання рівень омепразолу  в матерів коливався від 0 до 271 нмол/л. Концентрація в 13 з 20 немовлят (в більшості випадків аналізували зразки артеріальної та венозної крові пуповини) становила 0 або нижче за рівень детекції (20 нмол/л). У інших 7 новонароджених концентрація омепразолу в крові коливалась від 21 до 109 нмол/л. Не спостерігали несприятливих наслідків ні після народження, ані при спостереженні до віку 7 днів.

До FDA надійшла інформація про 11 випадків вроджених вад розвитку після пренатального впливу омепразолу, 4 з яких були аненцефалія та 1 гідраненцефалія, які виникли de novo після початку лікування омепразолом у терміні 13 тижнів.

У 1995 році описали використання омепразолу (20 мг) на день з приводу езофагеального рефлюксу при двох послідовних вагітностях, які перервали через важкі вроджені вади розвитку: аненцефалію в одному випадку та виражену клишоногість в іншому. Перша вагітність наступила в результаті перенесення яйцеклітини та сперматозоїду до фалопієвої труби, де запліднення відбувається природнім шляхом (gamete intra-fallopian transfer (GIFT), а інша наступила природнім шляхом. Обидва абортовані плоди мали нормальні каріотипи.

Жінку з синдромом Золлінгера-Еллісона* лікували при 2 з її 3 вагітностей омепразолом. При першій вагіності жінка отримувала ранітидин (300 мг/день; антагоніст Н₂-рецепторів гістаміну) та інші препарати в ІІ та ІІІ триместрах і народила здорового хлопчика вагою 2560 грам на 37 тижні. При другій вагітності звернулась у терміні 11 тижнів зі скаргами на черевний біль та блювоту, з приводу чого було призначено омепразол (120 мг/день) аж до народження здорової дівчинки вагою 2610 грам. При третій вагітності жінку лікували протягом вагітності омепразолом (180 мг/день) та циметидином (450 мг/день; блокатор гістамінових рецепторів), народився доношений здоровий хлопчик вагою 2550 грам.

Дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) були предствалені у 1998 році. Всього народилось 553 дітей від 547 жінок (6 пар двієнь), які на ранніх термінах вагітності приймали препарати, що знижують кислотність шлунку. Ці жінки також приймали ряд інших фармацевтичних препаратів. Виявлено 17 немовлят з вродженими вадами розвитку (3,1%, 95% ДІ 1,8-4,9) в порівнянні з частотою вад в реєстрі 3,9%. Співвідношення шансів для вроджених вад, зкореговане відносно року народження, віку матерів, стану, паління становило 0,72 (95% ДІ 0,41-1,24). Співвідношення шансів для інгібіторів протонної помпи 0,91 (95% ДІ 0,45-1,84), антагоністів Н₂-рецепторів – 0,86 (95% ДІ 0,33-2,23; р=0,13). З 17 випадків вроджених вад розвитку 10 дітей зазнали пренатального впливу інгібіторів протонної помпи, 6 – антагоністів Н₂-рецепторів, 1 дитина –  препаратів обох груп. В групі дітей з впливом інгібіторів протонної помпи діагностовано 6 кардіоваскулярних вад, в той час як в групі антагоністів Н₂-рецепторів – тільки одна така вада. Омепразол був єдиним препаратом для зниження кислотності, який приймався в 262 випадках. 20 інших немовлят зазанали пренатального впливу омепразолу в комбінації з циметидином (2 дітей) або ранітидином (18 дітей). В групі з впливом тільки омепразолу зареєстровано 8 вроджених вад розвитку (3,1%) – описані нижче.

Дослідження 2001 року розширило вищенаведені дані до 955 дітей з пренатальним впливом омепразолу. З них 863 немовлята зазнали впливу в І триместрі, 39 з них та ще 92  – після І триместру. Діагностовано вроджені вади розвитку в 28 новонароджених (3,2%), 16 з яких зазнали впливу також інших препаратів. У 8 немовлят діагностовано вроджені вади серця, 7 з яких визнані помірними або не специфічними: дефект міжшлуночкової перетинки (N=5), не уточнені (N=2). В однієї дитини була важка вроджена вада серця – тетрада Фалло, а також дефект ока (колобома та мальформація заднього сегменту). Інші (не кардіальні) вади були наступними (по одному випадку): гіпоспадія, стеноз уретри, екстрофія сечового міхура,  плагіоцефалія, аномалії обличчя, синдром Дауна, клишоногість, атрезія тонкого кишечника, невус. Більш ніж один раз зустрічались персиситуюча артеріальна протока на момент пологів (N=2), гідронефроз (N=2), крипторхізм (N=2), нестабільгне стегно (N=3), пілоростеноз (N=2). Скориговане співвідношення шансів для будь-якої вади становило 0,82, 95% ДІ 0,50-1,34. Крім того 5 немовлят народились мертвими. Автори вважають, що невелике збільшення частоти вроджених вад серця та мертвонароджень може бути випадковим.

Проспективне когортне дослідження, результати якого були опубліковані у 1998 році описало результати вагітностей 113 жінок з впливом омепразолу (101 з них в період органогенезу), порівнюючи їх з 113 жінками контрольної групи з впливом блокаторів антигістамінових Н₂-рецепторів та 113 жінками з впливом не тератогенних препаратів. Всі жінки звернулись до тератогенних інформаційних служб з приводу прийому препаратів в період вагітності. Жінки, які лікувались омепразолом, проживали в Канаді (N=59), Італії (N=41), Франції (N=13), в той час як 226 жінок контрольної групи проживали в Канаді (програма Motherisk в Торонто). Не було істотної різниці між групами щодо вживання алкоголю  та паління. Проте жінки, які приймали омепразол вживали значно більше антипептичних та прокінетичних препаратів (гістамінові блокатори, антацидні, сукральфат (гастропротектор), бісмуту субсаліцилат, кальцію карбонат, цизаприд), аніж жінки контрольної групи. Результати вагітностей визначали за інформацією від жінок невдовзі після пологів. Не виявлено істотної різниці між трьома групами щодо народжених живими, спонтанних абортів, медичних абортів, гестаційного віку при народженні, передчасних пологів, кесаревого розтину, ваги новонароджених. Частота великих вроджених вад розвитку у народжених живими, які зазнали впливу в І триместрі в трьох групах була наступною 4 з 78 (5,1%), 3 з 98-ми (3,1%), 2 з 66 (3,0%), відповідно. Чотирма вадами в групі омепразолу були дефект міжшлуночкової перетинки, полікістоз нирок, уретеромисковий стеноз, персистуюча артеріальна протока. В групі з впливом блокаторів антигістамінових Н₂-рецепторів трьома виявленими вадами були дефект міжпередсердної перетинки, два випадки дефекту міжшлуночкової перетинки. В групі нетератогенних препаратів двома вадами були дефект міжпередсердної перетинки із стенозом легеневої артерії та затримка розвитку. Автори дійшли висновку про малу ймовірність тератогенності омепразолу.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Крім того в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Омепразол приймався в І триместрі при 5 вагітностях з наступними результатами: 1 медичний аборт та 4 здорові доношені немовлята.

У 1998 році повідомили результати вагітностей 9 жінок, які приймали омепразол (20-60 мг/день) в період вагітності. 4 жінки лікувались в І триместрі, а 5, починаючи з ІІ або ІІІ триместру. Не виявлено вроджених вад розвитку та ускладнень у дітей при спостереженні протягом 2-12 років.

Дослідження, результати якого були опубліковані у 1999 році, поєднало дані Данської бази виписаних рецептів з реєстром вроджених вад розвитку для оцінки впливу інгібіторів протонної помпи на виникнення вроджених вад, низьку вагу новонароджених, недоношеність (<37-го тижня). Всього 51 жінка отримала під час вагітності рецепт на такі препарати, а 38 з них – в період від 30 днів до зачаття – до кінця І триместру вагітності. Це були наступні препарати: омепразол (N=35), лансопразол (N=3). Контрольну групу становили 13327 вагітностей, при яких не виписувались рецепти на відшкодовувані ліки в період від 30 днів до запліднення і до кінця вагітності. Частота вроджених вад розвитку в контрольній групі склала 5,2%. В групі 38 вагітних виявлено наступні 3 великі вроджені вади розвитку (7,9%): дефект міжшлуночкової перетинки; пілоростеноз; персистуюча артеріальна протока, дефект міжпередсердної перетинки, гідронефроз, агенезія райдужної оболонки. При порівнянні з контрольною групою та при корекції на вік матерів, порядковий номер пологів, гестаційний вік, паління, але без корекції на вживання алкоголю встановлено наступні відносні ризики: для вроджених вад розвитку 1,6 (95% ДІ 0,5-5,2), низької ваги новонароджених 1,8 (95% ДІ 0,2-13,1), передчасних пологів (без корекції на гестаційний вік) 2,3 (95% ДІ 0,9-6,0). Хоча дослідження не виявило підвищеного ризику, виходячи з вищенаведених 3 результатів вагітностей, автори вважають за необхідне продовжити дослідження для з’ясування можливої асоціації між інгібіторами протонної помпи та вродженими кардіоваскулярними вадами чи передчасними пологами.

Дослідження 1999 року поєднало бази даних Англії та Італії для оцінки частоти вроджених вад розвитку у дітей жінок, які отримали рецепт на кислотознижуючі препарати (омепразол, циметидин, ранітидин) в І триместрі вагітності. Контрольну групу склали жінки, які не отримували подібних рецептів (з тих самих баз даних). З аналізу виключили випадки спонтанних та медичних абортів за винятком 2 перерваних вагітностей з пренатально діагностованими аномаліями у плодів (їх включили до групи мертвонароджених). Мертвонародження визначали як будь-яку втрату вагітності, починаючи з 28 тижня вагітності. Омепразол приймався при 134 вагітностях з наступними результатами: 139 народжених живими (11 (7,9%) недоношених), 5 (3,7%) з них мали вроджені вади розвитку. Не було мертвоанароджень та неонатальної загибелі. Діагностовані вроджені вади розвитку були наступними (за системами): голова/обличчя (приросла вуздечка), серця (дефекти перетинок, N=2), кістково-м’язової системи (дисплазія/вивих стегна), сечостатевої системи (гідроцеле/пахова кила). Крім того, в 3-х новонароджених виявлено зменшену окружність голови відносно гестаційного віку. Для порівняння: в контрольній групі з 1547 вагітностей народилось живими 1560 дітей (115 (7,4%) недоношених), 15 мертвими (включно з двома медичними перериваннями через вроджені вади), 10 випадків неонатальної смертності. Вроджені вади розвитку діагностували в 64-х (4,1%) новонароджених: центральної нервової системи (N=2), голови/обличчя (N=13), очей (N=2), серця (N=7), кістково-м’язової системи (N=13), сечостатевої системи (N=18), шлунково-кишкового тракту (N=2), множинні вроджені вади розвитку (N=3), відомі генетичні аномалії (N=4). 21 дитина була мала для гестаційного віку, 78 мали зменшену відносно гестаційного віку окружність голови. Відносний ризик вроджених вад розвитку (скорегований на вік матері та недоношеність) для омепразолу становив 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4), циметидину 1,3 (95% ДІ 0,7-2,6), ранітидину 1,5 (95% ДІ 0,9-2,6).

Повідомлення 1998 року інформує про 41-річну жінку з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою**, яка отримувала омепразол (20 мг/день), починаючи з 29 тижня вагітності. Попереднє лікування ранітидином (в кінці І триместру), цизапридом (в ІІ триместрі), комбінацією обох цих препаратів не було успішним. На 36 тижні народився хлопчик (вага не повідомляється) з брадикардією, оцінкою за шкалою Апгар 6 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально у віці 1 року життя.

Дослідження 2002 року проводило мета-аналіз щодо використання інгібіторів протонної помпи в період вагітності. Проаналізовано 5 когортних досліджень з охопленням 593 немовлят, переважно з впливом омепразолу, але також і лансопразолу та пантопразолу. Відносний ризик для великих вроджених вад розвитку становив 1,18 (95% ДІ 0,72-1,94).

Дослідження 2005 року від Європейської мережі тератологічних інформаційних служб повідомило результати вагітностей з впливом омепразолу (N=295), лансопразолу (N=62), пантопразолу (N=53). В групі пантопразолу середня тривалість лікування становила 14 днів (7-23 дні), доза становила 40 мг/день. Результати були наступними: 1 спонтанний аборт, 3 медичні аборти (без вроджених вад), 1 випадок мертвонародження, 48 народжених живими. В одного немовляти з впливом на ранніх термінах вагітності (2-8 тиждень) діагностували вроджений токсоплазмоз. При порівнянні з контрольною групою без впливу препаратів не виявлено різниці в частоті великих вроджених вад з групою з впливом пантопразолу (відносний ризик 0,95, 95% ДІ 0,46-1,98). Аналогічні результати виявлено для лансопрозолу.

Популяційне обсерваційне когортне дослідження використало дані 3 Шведських національних медичних реєстрів за 10-річний період (1995-2004 роки) і повідомило результати у 2009 році. Основним завданням було визначення алергічних захворювань та аналіз виписаних рецептів на препарати для лікування астми чи алергічних станів. Аналізували вплив наступних препаратів: антацидних, включно з антагоністами Н₂-рецепторів, простагландинів, інгібіторів протонної помпи, комбінацій для лікування Helicobacter pylori, для лікування пептичних язв та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. З 585716 дітей діагноз встановили 29490 (5%), а 5645 (1%) зазнали впливу антацидних препаратів при вагітності. З цих дітей 405 (0,07%) отримували лікування з приводу алергії. Для виникнення алергії співвідношення шансів становило 1,43 (98% ДІ 1,29-1,59), незалежно від препарату та материнського алергологічного анамнезу. Для виникнення астми дитячого віку, але не інших алергічних захворювань співвідношення шансів становило 1,51, 95% ДІ 1,35-1,69, незалежно від типу антацидного препарату та терміну впливу при вагітності.

Кілька досліджень вивчали використання омепразолу для профілактики аспіраційної пневмонії при ургентному кесаревому розтині. Не виявлено несприятливих наслідків у новонароджених.

Другий мета-аналіз використання інгібіторів протонної помпи при вагітності повідомив результати у 2009 році. Порівняли 1530 вагітностей з впливом препаратів з 133410 з контрольної групи. Співвідношення шансів для великих вроджених вад становило 1,12, 95% ДІ 0,86-1,45. Також не виявлено підвищеного ризику спонтанних абортів (1,29, 95% ДІ 0,84-1,97) та передчасних пологів (1,13, 95% ДІ 0,96-1,33). При проведенні аналізу для самого омепразолу співвідношення шансів для великих вад становило 1,17, 95% ДІ 0,90-1,53). Ці дані підтримують думку про низький ризик при застосуванні інгібіторів протонної помпи при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тільки одне повідомлення описує використання омепразолу при лактації у людини. Жінка з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою отримувала омепразол (20 мг/день) за 7-8 тижнів до народження недоношеного хлопчика на 36 тижні вагітності (вага не повідомляється). Лікування продовжили протягом грудного вигодовування. Жінка годувала дитину безпосередньо перед прийомом омепразолу о 8 годині ранку, зціджувала молоко о 12 годині. Через 3 тижні після пологів забирали зразки крові та молока о 8 годині ранку і далі кожні 30 хвилин протягом 4 годин (до 12-ї години). Концентрація в сироватці матері починала зростати через 90 хвилин після дози, досягала 950 нМ о 12 годині. Рівень в молоці також почав зростати через 90 хвилин, пік наступив на 180 хвилині на рівні 58 нМ. Дитина розвивалась нормально у віці 1 року. Підраховано максимальний добовий вплив омепразолу на рівні 4 мкг, але цей підрахунок базувався на тому, що дитина вагою 5 кг споживатиме тільки 200 мл молока на день (40 мл/кг/день). Більш прийнятною є кількість 150 мл/кг/день. Більш того, молоко отримували при зціджуванні, а об’м не повідомляли. Але відомо, що молоко наприкінці годування містить в 4-5 разів більше жирів, а омепразол є жиророзчинним препаратом.

Молекулярна вага омепразолу припускає його проникнення до грудного молока. Одне джерело повідомляє, що немовля отримає 10% дорослої дози. Допоки додаткові дослідження не продемонструють безпечність омепразолу при грудному вигодовуванні, призначення в цей період слід уникати. Також потребує додаткових досліджень факт канцерогенності, виявленої у тварин та потенційне пригнічення шлункової секреції у немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Вплив інгібіторів протонної помпи на біометрій вивчався in vitro на зразках від вагітних, яким проводився плановий кесаревий розтин. Всі протестовані інгібітори протонної помпи, включно з омепразолом та езомепразолом, знижували спонтанне скорочення м’язів. Автори припустили, що ці препарати можуть бути корисними при лікуванні передчасних пологів.

Доступне одне повідомлення про виникнення гінекомастії на фоні терапії омепразолом. Концентрація в сироватці тестостерону, естрадіолу, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону, пролактину була нормальною. Гінекомастія повідомляється як нечасте ускладнення при лікуванні омепразолом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 03.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2017 р.