ІБУПРОФЕН

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми:

Адвіл, нурофєн, нурофен, медипрен, мотрин, нуприн, руфен.

Діюча речовина: ібупрофен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В багатьох експериментах над тваринами введення при вагітності ібупрофену не призводило до зростання частоти вроджених вад у щурів, мишей, кролів. При призначенні вагітним щурам максимальної допустимої дози ібупрофену спостерігали зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки та дефектів середньої лінії** (наприклад, гастрошизису).

У щурів та кролів ректальне введення дози 100 мг/кг асоціювалось зі зниженням рівня імплантації, а доза до 200 мг/кг зменшувала вагу плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутні опубліковані дані про зв’язок ібупрофену з вродженими вадами. Від добровільної системи звітності виробник отримав інформацію про вживання ібупрофену при 50 вагітностях: 7 ретроспективно, а 43 – проспективно. Результати ретроспективно аналізованих випадків наступні: 1 загибель плода після прийому ібупрофену в ІІІ триместрі (без вроджених вад; причина невідома); 1 самовільний викидень (без вроджених вад). Виявлено 5 випадків вроджених вад,  в тому числі 1 немовля з аненцефалією (вплив в І триместрі ібупрофену та бендектину (антиеметик); судоми по типу petit mal, які прогресували до великих нападів; дитячий церебральний параліч (також вплив інших препаратів); усне повідомлення про мікрофтальмію з розщілиною носа та помірно ротованим піднебінням і фарбуванням зубів. Причинно-наслідковий зв’язок з препаратом здається сумнівним. Результати проспективно аналізованих вагітностей: 23 здорових дітей; 1 мертвонароджена дитина (без вроджених вад); 1 самовільний викидень (без вроджених вад); 7 медичних абортів; 3 невідомі результати вагітностей; 8 вагітностей на момент повідомлення тривали.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 3178 новонароджених, які зазнали впливу ібупрофену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 143 (4,5%) великі вроджені вади при очікуваних 129. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 33/30 вроджені вади серцево-судинної системи, 11/9 полідактилія, 3/2 розщілина хребта, 7/5 орофаціальні розщілини, 5/5 редукційні вади кінцівок, 4/8 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Тільки жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепта на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) – 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад для цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділь, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепту на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепта] та викиднем.

Популяційне когортне дослідження 2003 року з охопленням 1055 вагітних аналізувало пренатальний вплив аспірину, НПЗП та ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про прийом НПЗП в період запліднення або при вагітності, з них в 13 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більше того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, тому що проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії. Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Проспективне дослідження щодо прийому в І триместрі НПЗП визначало зв’язок між ними (N=2557 немовлят з пренатальним впливом) та вродженими вадами. Після корекції співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади становило 1,04 (95% ДІ 0,84-1,29), для вроджених вад серця (N=36) та орофаціальних розщілин (N=6) – 1,86 (95% ДІ 1,32-2,62) і 2,61 (95% ДІ 1,01-6,78), відповідно. Не виявлено конкретних препаратів, пов’язаних з вадами серця, але 5 з 6 випадків орофаціальних розщілин асоціювались з напроксеном, 1 – з ібупрофеном.

У 1997 році проектом щодо вивчення вроджених вад серця – Baltimore Washington Infant Study – проаналізовано більшість народжень з кардіоваскулярними дефектами в  одному із середньо атлантичних регіонів шляхом опитування жінок відносно різноманітних батьківських параметрів, включно з сімейним анамнезом, лікуванням, професійними та побутовими факторами.  При аналізі кардіоваскулярних вад в цілому, як групи, тільки 3 препарати виявились факторами ризику: діазепам (транквілізатор), метронідазол (антимікробний препарат), ібупрофен. Ні діазепам, ані метронідазол не асоціювались з вродженими вадами серця при інших дослідженнях. Хоча деякі коментатори відзначають тенденцію до гіпердіагностики вроджених вад серця постнатально, в цьому дослідженні конкретні вади були детально розглянуті. Це були наступні вади: транспозиція магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (N=10), подвійний вихід правого шлуночка (N=3), бікуспідальний аортальний клапан (N=7). Наступна публікація цих авторів підтверджує інформацію про асоціацію НПЗП з d-транспозицією магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (3,24, 95% ДІ 1,19-8,77).

Додаткові дослідження щодо можливої асоціації між прийомом НПЗП в І триместрі та вадами серця  повідомили суперечливі результати. Дослідження випадок-контроль стосовно м’язових дефектів міжшлуночкової перетинки не виявило значимої асоціації з вживанням НПЗП. Повідомлення 2003 року на основі 3 Шведських реєстрів вагітностей (N=5015) інформує про асоціацію з різними препаратами, одним з яких був напроксен. Контрольну групу становили всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Щодо ібупрофену: 4124 жінки приймали, 37 випадків вроджених вад серця (1,08, 95% ДІ 0,78-1,05). Автори зазначають недостатність даних для виключення інших факторів. Мета-аналіз 2003 року стосовно прийому аспірину в І триместрі продемонстрував вищий ризик аномалій у немовлят з пренатальним впливом препаратів при аналізі об’єднаних результатів досліджень випадок-контроль, в той час, як при аналізі результатів когортних та рандомізованих контрольованих досліджень такої інформації не отримано. Англійська група вчених досліджувала можливий зв’язок між вживанням препаратів, які викликають наркотичну залежність, та дефектом міжшлуночкової перетинки і виявила значиму асоціацію між НПЗП та дефектом міжшлуночкової перетинки згідно з окремими некоригованими на інші фактори даними. При цьому дослідженні вживання протизастудних та препаратів проти кашлю в І триместрі найтісніше асоціювалось з цією вадою серця, а автори наголошують на ролі вірусної інфекції, для лікування якої і призначались ці препарати.

Канадське дослідження 2006 року, використавши вдвічі більшу базу даних (3 реєстри Квебеку,  N=36387), виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінки, яка не отримала таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% склали дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Тільки для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

Дослідження від Американського національного проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) було проведено шляхом використання комп’ютеризованого телефонного опитування жінок в період за 6 тижнів до та максимально через 24 місяці після передбачуваних пологів стосовно прийому ібупрофену за 3 місяці до запліднення та протягом вагітності. Деякі жінки відповіли, що приймали препарат в  міру необхідності, а багато не могли пригадати деталей щодо терміну, дози та тривалості вживання, інші лікувались більш ніж одним препаратом групи НПЗП. Автори зазначають, що в цілому НПЗП на ранніх стадіях вагітності не є основними факторами ризику вроджених вад, проте виявлено певні асоціації з бупрофеном, які потребують додаткового вивчення: анофтальмія/мікрофтальмія (1,9, 95% ДI 1,1-3,3), розщілина хребта (1,6, 95% ДI 1,2-2,1), амніотичні перетяжки (2,2, 95% ДI 1,4-3,5), орофаціальні розщілини (1,3, 95% ДI 1,1-1,6).

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язане з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Когортне дослідження в Норвегії у жінок з одноплідними вагітностями не виявило впливу на виживання немовлят, частоту вроджених вад або структурних вад серця при вживанні ібупрофену в період вагітності. Прийом ібупрофену в ІІ триместрі асоціювався з низькою вагою новонароджених (1,7, 95% ДI 1,3-2,3). Вживання ібупрофену в ІІ та ІІІ триместрах асоціювалось з бронхіальною астмою у 18-річних дітей -1,5 (95% ДI 1,2-1,9) та 1,5 (95% ДI 1,1-2,1), відповідно. Не виключено, що асоціація з низькою вагою виникала внаслідок захворювання/запалення, що було показом для призначення ібупрофену.

Створено реєстр для спостереження за результатами вагітностей з вживанням ібупрофену в комплексному лікуванні аутоімунних захворювань – http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Використання для токолізу***.

НПЗП знижують маткову активність і подовжують вагітність у щурів. Це спонукало призначати такі препарати для токолізу при загрозі передчасних пологів. Ібупрофен призначають для закриття артеріальної протоки у недоношених немовлят. А найбільшу стурбованість при прийомі в ІІІ триместрі викликає передчасне закриття цієї протоки та легенева гіпертензія у плодів/немовлят. Цей наслідок продемонстровано у щурів та виявлено при багатьох вагітностях у людини. Два дослідження не виявили асоціацію з легеневою гіпертензією у новонароджених.

Вживання ібупрофену в якості токолітичного агенту асоціюється зі зменшенням об’єму амніотичної рідини, ймовірно, внаслідок порушення ниркової перфузії через пригнічення синтезу простагландинів. Такий наслідок спостерігали у 14 (82,3%) з 17 жінок, лікованих  НПЗП. З 17 жінок тільки ібупрофен приймали 3 вагітні (1200-2400 мг/день), в 1 випадку в комбінації з ритодрином (бета-адреноміметик). Інші 13 жінок отримували індометацин. В однієї жінки, яка приймала ібупрофен протягом 44 днів, об’єм амніотчної рідини нормалізувався після припинення лікування.

Повідомляється про випадок лікування вагітної з трійнею у терміні 26 тижнів вагітності для токолізу (600 мг кожні 6 годин). В різний час бупрофен комбінували з тербуталіном (бета-адреноміметик) та магнію сульфатом (осмотичний, проносний засіб). При ультразвуковому дослідженні на 20 день лікування було діагностовано олігогідрамніон всіх плодів і прийом ібупрофену відмінили. Терапію продовжили через 5 днів після відновлення кількості амніотичної  рідини у всіх 3 плодів, але через 4 дні повторно виникло маловіддя і ібупрофен відмінили. Токоліз підтримували тербуталіном і через 5 днів після другого курсу ібупрофену спостерігали нормальну кількість навколоплідних вод. Діти народились шляхом планового кесаревого розтину на 35 тижні (інші деталі невідомі).

Коротке повідомлення 1992 року інформує про результати призначення ібупрофену для токолізу (1200-2400 мг/день) при 52 вагітностях (61 плід) до 32 тижня вагітності. Рівень амніотичної рідини оцінювали кожні 1-2 тижні. Не виявлено жодного випадку істинного олігогідрамніону, 3 випадки з кількістю навколоплідних вод  по нижній границі норми, що нормалізувалось після припинення прийому ібупрофену. Протягом такого лікування проводилась допплерівська ехокардіографія, яка виявила незалежне від дози помірне звуження артеріальної протоки  в 4 плодів (6,6%). В 3 випадках це відбулося через тиждень після початку прийому ібупрофену, у всіх трьох показники нормалізувались після відміни останнього.

Згідно з дослідженням 2003 року ібупрофен часто приймають жінки в сільській місцевості. Так, серед 578 жінок 86 (15%) приймали ібупрофен в період вагітності, з них 20 – в ІІІ триместрі. Ібупрофен виявився  4 найбільш вживаним препаратом, серед відпущених без рецепту лікаря (після ацетамінофену, кальцію карбонату, ліки від кашлю).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Ібупрофен проникає до грудного молока в невеликій кількості. Співвідношення молоко:плазма при одному дослідженні становило 1:126. Таким чином немовля отримувало 0,0008% материнської дози скорегованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає ібупрофен сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ібупрофен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше всього асоціюється з таким протизаплідним ефектом. У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

При спонсорованому виробником дослідженні порівнювали ібупрофен та плацебо у 12 жінок з овуляцією, ефективність ібупрофену в затримці фолікулярного колапсу здається відносно невеликою і, на думку, авторів тільки в частини жінок.

При лікуванні ібупрофеном дисменореї інколи виникає затримка менструацій та дисфункціональна маткова кровотеча. Ці побічні ефекти не часто зустрічаються та є  зворотними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.