ФОЛІЄВА КИСЛОТА

Група/призначення:

Вітамін, антианемічний засіб. Водорозчинний вітамін групи В. Також входить до складу різноманітних вітамінних комплексів.

Альтернативні назви / синоніми:

Акфол, деплін, вітамін В_с, вітамін В₉, мілафол, ніфолін, піофолін, птероілглутамінова кислота, ролвіт, фоламін, фолацин, цитофол.

Діюча речовина: фолієва кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісна.

Рекомендації при лактації: сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дефіцит фолієвої кислоти асоціюється з  підвищеним ризиком дефектів нервової трубки (ДНТ) та іншими вродженими вадами. Надлишок фолієвої кислоти може включати прихований дефіцит вітаміну В₁₂. Фолієва кислота  – природній компонент харчових продуктів, особливо зелених листових овочів.  Цей вітамін необхідний для синтезу ДНК та інших ключових реакцій нормального метаболізму. 5-метилтетрагідрофолат (метафолін, левомефолієва кислота, метилфолат, деплін) є біологічно активною формою фолієвої кислоти. Частина індивідів має генетичне порушення процесу перетворення фолатів, отриманих з їжею та харчовими добавками, на 5-метилентетрагідрофолат, тому в деякі добавки входить остання речовина, як більш біодоступний вітамін. Фолінієва кислота (лейковорин, цитроворум-фактор (кальцію фоліант) – 5-форміл тетрагідрофолієва  кислота призначається при лікуванні метотрексатом (цитостатичний, антиревматичний препарат) для ослаблення токсичності (див. статтю Лейковорин). Дефіцит фолієвої кислоти нерідко зустрічається при вагітності. Навіть при вживанні харчових добавок може розвинутись материнська гіповітамінемія. Плацента може зв’язувати і утримувати фолієву кислоту, плід також здатний підтримувати рівень фолатів навіть при значному зниженні рівня фолієвої кислоти у матері. Деякі вчені вважають, що зв’язування фолієвої кислоти плодом є основним фактором розвитку материнської гіповітамінемії. Американська академія наук рекомендує всім жінкам репродуктивного віку приймати 0,4 мг (400 мкг) фолієвої кислоти щодня, оскільки більшість вагітностей є непланованими, при чіткому плануванні вагітності фолієву кислоту слід приймати мінімум за три місяці до вагітності та ще протягом І триместру вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Створення дефіциту фолієвої кислоти в період органогенезу в експериментальних тварин призводило до розвитку різних вроджених вад. У щурів це були вади розвитку серця, нирок, скелету. При дослідженнях у плямистих мишей (Splotch mice), які мають генетичну схильність до формування дефектів нервової трубки, виявлено, що порушений фолатний обмін не корегувався екзогенним введенням фолієвої кислоти, в результаті спостерігали високу частоту ДНТ. Інше дослідження в генетично схильних мишей (“Cited2 deficient”) продемонструвало захисний ефект при введенні фолатів внутрішньовенно. Це друге дослідження також показало, що захист фолатів проти розвитку ДНТ не корегує порушений фолатний гомеостаз, припускаючи інший механізм дії фолатів у попередженні ДНТ.

Дослідження у A/WyS штаму мишей також продемонструвало значне зниження частоти спонтанних розщілин губи у потомства при лікуванні вагітних фолатами. Для A/WySn штаму мишей характерні спонтанні розщілини губи у 35%. При цьому дослідженні цю частоту знизили до 10%, що може свідчити про роль фолатів у злитті фаціальної поверхні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Починаючи з 1960 років з’являлись повідомлення про асоціацію між низьким рівнем фолатів та вродженими вадами.

Найчастішим материнським ускладненням фолатного дефіциту є мегалобластна анемія. В одному дослідженні у матерів з мегалобластною анемією не виявлено значного зростання частоти вроджених вад у новонароджених, а у матерів, які народили дітей  з вродженими вадами, рівень фолієвої кислоти був вищим, ніж у жінок  з клінічними проявами дефіциту та здоровими дітьми. Зараз здається, що захисна роль фолієвої кислоти може бути важливішою при наявності у матері та /або плода певних генетичних варіантів порушення обміну фолієвої кислоти та споріднених сполук.

Наслідки дефіциту фолатів:

• Вроджені вади розвитку (ДНТ, орофаціальні розщілини, редукціййні вади кінцівок тощо)
• Відшарування плаценти
• Гестаційна гіпертензія
• Самовільне переривання
• Передлежання плаценти
• Передчасні пологи
• Низька вага при народженні

Дефекти нервової трубки.

Дефіцит фолатів асоціюється з дефектами нервової трубки (ДНТ). Повторний ризик ДНТ значно знижувався у матерів, які додатково приймали фолієву кислоту перед/при наступних вагітностях. Запропоновано, принаймні, 2 механізми зв’язку між фолатами та ДНТ. Деякі дослідники вважають, що первинні аномалії транспорту вітаміну В₁₂ обмежують доступність фолатів для нормального клітинного метаболізму. Інші виявили генетичні мутації ферментів фолатного обміну та зростання частоти таких мутацій в родинах, де народжувались діти з розщілинами хребта (див. останній абзац цього розділу).

Додавання фолієвої кислоти та полівітамінів (Supplementation) здатне попередити ці аномалії.

При подвійному сліпому дослідженні щодо попередження повторних випадків ДНТ 44 жінки приймали 4 мг/день фолієвої кислоти до вагітності та ранніх термінах вагітності. В цій групі не спостерігали повторних випадків ДНТ. В групі плацебо (N=51) та інших пацієнток з основної групи (noncompliant) (N=16) спостерігали 4 та 2 повторні випадки, відповідно. Різниця між двома групами жінок була значною (р=0,04). Інші дослідники повідомляють про істотно нижчий рівень фолієвої кислоти в жінок, які народили дітей з ДНТ в порівнянні з показниками матерів здорових дітей, але не у всіх жінок основної групи (ДНТ) був низький рівень фолієвої кислоти. При наступних дослідженнях цих же авторів виявлено дуже низькі рівні вітаміну В₁₂, що припускає вплив первинного дефіциту вітаміну на вичерпання рівня фолатів в еритроцитах та тканинах. Велике ретроспективне дослідження виявило захисний ефект від призначення фолатів при вагітності і дійшло висновку, що дефіцит цього вітаміну може призводити до тератогенних наслідків.

У 1989 році опублікували докази зв’язку між низьким вмістом фолієвої кислоти в споживаних продуктах та ДНТ. Мова йде про австралійське популяційне дослідження випадок-контроль, яке порівнювало 77 вагітностей  з ізольованими ДНТ у плодів з 2 контрольними групами: 77 жінок, де у плодів виявлено інші вади (контрольна група 1) та 154 жінки з нормальними плодами (контрольна група 2).  Споживання фолієвої кислоти в залежності від дози розділили на 4 групи (мг/день): 8,0-79,8; 79,9-115,4; 115,5-180,5; 180,6-1678,0. Після корекції на інші потенційні фактори виявлено статистично значиму тенденцію до захисного впливу проти ДНТ при збільшенні дози фолієвої кислоти в порівнянні з контрольними групами. В цьому дослдженні до групи ДНТ включили аненцефалію, менінгоцеле, менінгомієлоцеле, енцефалоцеле, рахішизис, ініенцефалію (дефект потиличної кістки, вроджене розщеплення хребта в шийно-грудному відділі і різка ретрофлексія голови), ліпоменінгоцеле. Преконцепційний прийом полівітамінів як у вигляді харчових добавок, так і в комбінації з фортифікованими (збагаченими фолієвою кислотою) злаками, оцінювався в кожній групі. Проте, на відміну від результатів інших досліджень, не було продемонстровано зниження рівню ДНТ при вживанні полівітамінів або фолатів.

На противагу вищенаведеному, дослідження в Бостоні, опубліковане у 1989 році, виявило істотний вплив полівітамінів з вмістом фолієвої кислоти на частоту ДНТ. Дослідження охопило 22715 жінок. Вагітних опитували в період визначення рівня альфафетопротеїну [скринінг] або проведення амніоцентезу щодо прийому вітамінів (до отримання результатів скринінгу або інвазивної діагностики). Всього у 49 жінок виявлено випадки ДНТ (2,2 /1000), в тому числі 3 випадки серед 107 жінок з ДНТ в анамнезі (28,0/1000) та 2 випадки серед 489 жінок з ДНТ в когось у сім’ї, але не у дитини/плода (4,1/1000). Після виключення 87 жінок з невідомим анамнезом щодо ДНТ частота ДНТ склала 44 випадки на 11093 (2,0/1000). В групі 3157 жінок, які не приймали полівітамінів з вмістом фолієвої кислоти, виявлено 11 випадків ДНТ – 3,5/1000. В групі жінок, які приймали полівітаміни, до складу яких входила фолієва кислота в перші 6 тижнів вагітності – 10 випадків серед 10713 жінок (0,9/1000), а в групі жінок, які приймали в перші 6 тижнів вітаміни без фолієвої кислоти – 3 серед 926 (3,2/1000). Коли вітаміни почали приймати з 7 тижня вагітності виявлено 25 випадків ДНТ серед 7795 жінок (3,2/1000) і жодного випадку серед 66 жінок, які в цьому терміні почали приймати полівітаміни без фолатів. Таким чином, в цьому дослідженні виявлено значне зниження частоти ДНТ при прийомі фолатвмісних вітамінів в перші 6 тижнів вагітності.

Подвійне сліпе угорське дослідження, попередні результати якого наводились у 1989 році, оцінювало вплив на частоту вроджених вад та вперше виявлених ДНТ периконцепційного введення полівітамінів, які містили 0,8 мг фолієвої кислоти в порівнянні з контрольною групою. Вітаміни приймались за місяць до вагітності та протягом 3 місяців після останньої менструації. Різниця в результатах вагітностей між групами була незначною (N=1302). Однак, кінцеве повідомлення 1992 року щодо відомих результатів 2104 вагітностей з групи вживання вітамінів та 2052 жінок контрольної групи інформує про вищу частоту вроджених вад розвитку в контрольній групі (22,9/1000 проти 13,3/1000, р=0,02), включно з 6 випадками ДНТ в контрольній групі та жодним випадком в групі жінок, які приймали полівітаміни (р=0,029). Частота ДНТ в контрольній групі відповідала відомим показникам для Угорщини.

У 1991 році опублікували результати 8-річного дослідження щодо виявлення впливу  додавання фолієвої кислоти з або без інших вітамінів на повторний ризик ДНТ. Це рандомізоване подвійне сліпе дослідження проводилось під егідою Британської науково- дослідницької ради (British Medical Research Council, MRC) в 33 медичних центрах Британії, Австралії, Канади, Франції, Угорщини, Ізраїлю, Росії. Охоплено 1817 жінок з ДНТ при попередній вагітності (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле), яких поділили на 4 групи: 1) фолієва кислота 4 мг/день (N=449); 2) фолієва кислота 4 мг/день та інші полівітаміни (N=461); 3) інші вітаміни (A, D, В₁, В₂, В₆, С, нікотинамід (N=453); 4) без вітамінів (плацебо) (N=454). З дослідження виключили жінок з епілепсією та тих, в кого випадки ДНТ асоціювались з генетичними причинами. Жінки, які завагітніли, знаходились під наглядом до 12 тижня вагітності. Дослідження завершили, коли були зрозумілими результати 1195 вагітностей щодо наявності або відсутності ДНТ, оскільки профілактичну роль фолієвої кислоти вже можна було оцінити. В 2 групах вживання фолієвої кислоти зареєстровано 6 випадків ДНТ (6/593; 10/1000) та 21 випадок в групі жінок, які не приймали фолієву кислоту (21/602; 35/1000). Аналіз отриманих даних продемонстрував, що фолієва кислота попередила 72% повторних випадків ДНТ при порівнянні з іншими вітамінами, які не показали профілактичного впливу. Користь від вживання фолієвої кислоти була однакова для всіх 3 вад групи ДНТ. Дослідження виявило, що жоден інший вітамін не мав захисного впливу і не підсилював ефекту фолієвої кислоти.  Виходячи з отриманих даних, MRC рекомендувала всім жінкам, в анамнезі яких були випадки ДНТ при попередніх вагітностях приймати фолієву кислоту. Не вдалося з’ясувати, чи доза фолієвої кислоти саме 4 мг/день була необхідною, чи достатньо було би приймати меншу дозу, як, наприклад, 0,36 мг. Автори, однак, вважають, що навіть невеликі дози чинять профілактичний вплив.

На основі дослідження MRC СDС опубліковано тимчасові рекомендації в очікуванні наступних досліджень для з’ясування необхідної дози для жінок, в яких при попередніх вагітностях були випадки ДНТ (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле): 4 мг/день фолієвої кислоти, принаймні, за 4 тижні до вагітності та протягом перших  3 місяців вагітності. Такі добавки не рекомендували наступним категоріям: 1) жінкам, які не мали плід або дитину з ДНТ; 2) родичам жінок, які мали дитину/плід з ДНТ; 3) жінкам, які самі мають розщілину хребта; 5) жінкам, які приймають вальпроєву кислоту. Приблизно через рік CDC разом з іншими американськими медичними товариствами опублікував рекомендації щодо необхідності прийому фолієвої кислоти як з добавок, так і з харчових продуктів  всіма жінками репродуктивного віку в дозі 0,4 мг/день. Ці рекомендації стосуються і жінок, які вже мали випадки ДНТ при попередніх вагітностях, якщо вони планують завагітніти. В останньому випадку доза становить 4 мг/день. Хоча доза 0,4 мг може не є настільки ефективною, необхідність в призначенні вищої дози випливає з результатів досліджень щодо попередження ДНТ.  Ризик народження дитини з ДНТ вищий, ніж шкода від прийому матір’ю 4 мг фолієвої кислоти в день.

Дослідження проведене MRC, поставило ряд запитань, на які не має відповідей, і не тільки стосовно дози фолієвої кислоти:

• Як довго перед заплідненням слід приймати добавки [фолієву кислоту]?
• Яким є ризик від вживання цих добавок [фолієвої кислоти]?
• Якщо ризик існує, то чи він однаковий для доз 4 мг та 0,4 мг [фолієвої кислоти]?
• Чи є таке вживання добавок корисним для всіх етнічних груп, навіть тих, де частота ДНТ нижча?
• Чи є користь такою ж значною для жінок, які не мають ризику народити дитину з ДНТ?
• Чи можна отримати необхідну дозу фолієвої кислоти з харчовими продуктами?
• Чи механізм попереджувальної дії фолієвої кислоти пов’язаний з корекцією генетичних дефектів, як наприклад вродженого порушення метаболізму  гомоцистеїну?
• Чи фолієва кислота сама або її метаболіт 5-метилентетрагідрофолат (5-MTHF) є активною формою вітаміну?

Наводимо результати 2 неконтрольованих досліджень у Великій Британії, які проводились одночасно з дослідженням під контролем MRC. Жінки з високим повторним ризиком ДНТ, які відмовились від участі в дослідженні, запровадженому MRC в першу чергу через побоювання потрапити в групу плацебо, отримували 4 мг фолієвої кислоти на день, принаймні, за  1 місяць до запліднення та до 12 тижня вагітності. Серед 255 жінок, які отримували таке лікування, 234 завагітніли (235 плодів – 1 пара близнюків). Виявлено 2 випадки ДНТ: розщілину хребта та енцефалоцеле, частота склала 8,5/1000, тобто 1/3 від очікуваної частоти – 30/1000 і майже відповідна до результатів, отриманих при дослідженні, яке проводила MRC. При іншому дослідженні 208 жінок з високим ризиком отримували полівітамінні препарати, які містили 0,36 мг фолієвої кислоти. На момент аналізу 194 вагітності закінчились пологами, а 14 ще тривали. Діагностовано 1 випадок ДНТ – частота 5,2/1000, ця жінка повідомила про недотримання належного лікування.

Також наводяться результати 3 інших досліджень, які проводились в 12 ірландських лікарнях починаючи з 1981 року, в Іспанії в період 1974-1990-х років, та США і Канаді у 1988-1991 роках. Продемонстровано, що захисна дія фолієвої кислоти проявляється при меншій дозі, ніж використана при дослідженні від MRC – ≥0,3 мг/день. В американо-канадійському дослідженні фолієву кислоту (найчастіше в дозі 0,4 мг/день) приймали за 28 днів до та протягом 28 днів після останньої менструації, що дозволило знизити первинний ризик ДНТ на 60%.  Дослідники також виявили, що збагачене фолатами харчування також знижує ризик розвитку у плода ДНТ.

Проводились дослідження для з’ясування можливого механізму профілактичної дії фолієвої кислоти: порівнювали рівень фолієвої кислоти у жінок, в яких були випадки ДНТ та матерів контрольної групи (без анамнезу ДНТ). Коротке повідомлення 1991 року повідомляє про відсутність зв’язку між ДНТ та низьким рівнем фолієвої кислоти в крові та еритроцитах плодів і материнській сироватці, тобто відкидає порушений плацентарний трансфер фолієвої кислоти як можливий механізм [формування ДНТ].

При дослідженні, проведеному в Дубліні, не виявили різниці в сироватковій концентрації фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ у матерів з ДНТ при вагітності та жінок контрольної групи (N=395). Зразки крові відбирали при скринінговій програмі по виявленню антитіл до краснухи в 3 лікарнях. Зразки сироватки заморозили і пізніше використали для дослідження. За цей період діагностовано 116 випадків ДНТ, але тільки 32 наступні зразки були доступними: аненцефалія (N=16), розщілина хребта (N=15), енцефалоцеле (N=1). В половині випадків сироватку отримували між 9 та 13 тижнями вагітності. Середня концентрація в сироватці в основній та контрольній групах становила: для фолієвої кислоти 3,4 нг/мл, для вітаміну В₁₂ – 297 та 277 пг/мл, відповідно.

Інше дослідження виявило істотно нижчий рівень фолієвої кислоти в еритроцитах при вагітностях з ДНТ. В шотландському дослідженні вимірювали рівень фолієвої кислоти у 20 жінок віком до 35 років з 2 і більше випадками ДНТ в анамнезі. Контрольна група включала 20 жінок без обтяженого ДНТ-анамнезу. Не виявлено різниці між двома групами щодо рівнів в сироватці наступних показників: вітаміну А, тіаміну, рибофлавіну, піридоксину, вітаміну В_12, фолієвої кислоти, вітамінів С та Е, загального протеїну, альбуміну, трансферину, міді, магнію, цинку, вітаміну С в лейкоцитах. Проте рівень фолієвої кислоти в еритроцитах жінок основної групи був значно нижчим при порівнянні з контрольною: 178 проти 268 нг/мл; р=0,05, відповідно.  Більше того, виявлено пряму залежність між рівнем фолієвої кислоти в еритроцитах та кількістю ДНТ-ускладнених вагітностей. У жінок, які мали в анамнезі 3 та більше вагітностей з ДНТ був найнижчий вміст фолату в еритроцитах. Жінки основної групи споживали менше фолатів з продуктами, але різниця з контрольною групою була не значною.

При фінському дослідженні, результати якого були опубліковані у 1992 році виявили подібні факти.

Принаймні 3 публікації повідомляють про потенційний ризик від прийому високих доз фолієвої кислоти. Доза фолієвої кислоти в 4 мг/день може приховувати материнський дефіцит вітаміну В₁₂ і, відповідно, мегалобластну анемію у матері. Відповідно до цього канадські фахівці рекомендують перевіряти рівень вітаміну В₁₂ перед початком лікування високими дозами фолієвої кислоти. Також існує стурбованість щодо пригнічення дигідроптеридин редуктази (DHPR), ключового ферменту в підтриманні рівня тетрагідробіопрерину, фолієвою кислотою, але не 5-метилентетрагідрофолатредуктазою. Діти з вродженим дефіцитом  цього ферменту мають знижені рівні дофаміну, норадреналіну, серотоніну та фолатів в ЦНС, що призводить до значних неврологічних відхилень та смерті без лікування. Тобто, високі дози фолієвої кислоти можуть пошкодити ембріональну нервову тканину.

Інші вроджені вади розвитку.

Фолієва кислота є відомим тератогеном у тварин. У людини зв’язок між дефіцитом фолієвої кислоти та вадами розвитку, іншими, ніж ДНТ не зовсім зрозумілий. Докази такої асоціації виявляються при прийомі препаратів, які є антагоністами фолієвої килоти або призводять до її дефіциту (з останнім не всі вчені погоджуються).

Деякі медичні препарати призводять до зниження рівня фолатів і, внаслідок цього, до формування вроджених вад розвитку. Так, призначення певних протисудомних препаратів, включаючи фенобарбітал та фенітоїн продемонструвало зниження рівня фолієвої кислоти у матері і тому ці препарати асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад. Ймовірний механізм дії – порушення гастроінтестинальної абсорбції фолієвої кислоти або прискорення метаболізму в печінці. Індукція цими препаратами дефіциту фолієвої кислоти у плода менш визначена, однак, низький рівень фолату у матері може бути механізмом формування вроджених вад при прийомі в період вагітності певних антиконвульсантів. В статті 1984 року повідомляється про дослідження щодо зв’язку між фолієвою кислотою, антиконвульсантами та вродженими вадами. В ретроспективній частині дослідження аналізували групу з 24 жінок, які приймали фенітоїн та інші антиконвульсанти і народили 66 дітей, 10 (15%) з яких мали великі вроджені вади розвитку. Дві мами хворих дітей мали низький рівень фолату в еритроцитах. Інша група жінок з епілепсією отримувала щоденні добавки фолієвої кислоти в дозі 2,5-5,0 мг перед вагітністю у 26 випадках та ще протягом перших 40 днів вагітності в 6 випадках. В цій групі народилось 33 дітей (1 пара близнюків) без жодного випадку вродженої вади – суттєва відмінність від основної групи, жінки якої не отримували фолієвої кислоти. При деяких дослідженнях повідомляється про негативну асоціацію антиконвульсантів з вродженими вадами. Так, в групі жінок з епілепсією виявили 2 вроджені вади (2,9%)  на популяційному рівні. Інша група дослідників повідомляє про 20 немовлят (15%) з вродженими вадами у 133 жінок, які приймали антиконвульсанти. Не було виявлено випадків ДНТ, але ця вада взагалі рідко спостерігається у Фінляндії і могла бути пропущена. Всі жінки отримували фолієву кислоту в дозі 0,1-1,0 мг/день (в середньому 0,5 мг/день) з 6-16 тижнів до пологів. Рівень фолату був в нормальних межах: в сироватці >1,8 нг/мл, в еритроцитах – >203 нг/мл.

У 1992 році опубліковано огляд щодо тератогенного впливу антиконвульсантів та фолієвої кислоти. Дослідження продемонстрували, що фенітоїн, фенобарбітал та примідон, але не карбамазепін та вальпроєва кислота, значно знижують рвень фолієвої кислоти в сироватці та еритроцитах і що політерапія підвищує цей рівень істотніше, ніж монотерапія. Дослідження у тварин продемонстрували, що вальпроєва кислота порушує метаболізм фолієвої кислоти, ймовірно, шляхом пригнічення ключових ензимів швидше, ніж знижує її концентрацію. В той час як фенітоїн впливає цими обома шляхами. Автори повідомляють про істотну асоціацію між низьким рівнем фолієвої кислоти в сироватці та еритроцитах, особливо, нижчим за 4 нг/мл до та на ранніх термінах вагітності у жінок з епілепсією, спонтанними абортами і вродженими вадами. Додавання фолієвої кислоти може знизити ризик спонтанних абортів у жінок, які приймають протисудомні препарати.

У 1992 році опубліковано рекомендації жінкам з епілепсією, які планують вагітність або вже вагітні щодо щоденного прийому фолієвої кислоти або з добавок, або з продуктами харчування для отримання нормального рівня фолату в сироватці та еритроцитах до та в перші місяці вагітності, тобто в період органогенезу. Конкретна доза фолієвої кислоти не наводилась.

Несприятливі наслідки також асоціюються з препаратами-антагоністами фолієвої кислоти, включаючи метотрексат (цитостатичний антиревматичний препарат) та аміноптерин (антинеопластичний препарат). Дуже високу частоту вроджених вад виявляли при невдалому використанні аміноптерину як абортивного засобу в І триместрі. Препарат блокує перетворення фолієвої кислоти на тетрагідрофолієву кислоту як в матері, так і в плода.

Інколи з антагоністами фолатів пов’язують кардіоваскулярні дефекти, орофаціальні розщілини, дефекти сечової системи.