КОМБІНОВАНІ ОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Група/призначення:

Пероральні контрацептиви; комбіновані оральні контрацептиви (КОК) містять два гормони – естроген та прогестин  у різних поєднаннях. Класифікація КОК:

• за складом: монофазні(активні таблетки містять однакову кількість естрогену та прогестагену (Е/П); двофазні (активні таблетки містять 2 різні комбінації Е/П; багатофазні (активні таблетки містять декілька різних комбінацій Е/П);
• за дозою естрогенних стероїдів: високодозовані, низькодозовані, мікродозовані;
• за типом естрогенних стероїдів: містять етинілестрадіол; містять естрадіолу валерат;
• за типом прогестагену: 1-го покоління – норетистерон; 2-го покоління – левоноргестрел; 3-го покоління – норгестимат, дезогестрел, гестоден, дієногест, дроспіренон.

Альтернативні назви / синоніми:

Марвелон, мерсилон, регулон, новінет, ліндинет 30, ліндинет 20, фемоден, логест, ярина, джаз, жанін, ригевідон, ригевідон 21+7, мікрогінон, мінізистон, сілест, белара, діане 35.

Діюча речовина:

Естроген та прогестин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказані перш за все тому, що немає ніякої користі від їх використання при вагітності.

Рекомендації при лактації: сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Якщо призначаються в кінці І триместру, то в 1% плодів жіночої статі виникає гіпертрофія клітора. Прогестин в деяких дослідженнях асоціюють з підвищеним ризиком гіпоспадії, проте дослідження випадок-контроль не виявило такого поєднання. Малоймовірно, що ці препарати можуть викликати якісь інші вроджені вади.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Певний час оральні контрацептиви асоціювали з вродженими вадами по типу асоціації VACTERL (ураження хребців, атрезія анусу, вади серця, атрезія стравоходу та трахео-стравохідна нориця,  аномалії нирок та кінцівок) за результатами, представленими двома групами науковців. Ці дані піддались критиці за методологічні помилки: невизначені препарати, які призначались, деякі з них використовувались щоб зупинити аборт, що розпочався або були тестами на вагітність. Цілком ймовірно, що кровотеча на ранніх термінах вагітності є ознакою порушеного розвитку ембріона, а препарати, які призначають для лікування, не відповідають за такий неминучий процес, який розпочався до призначення цих препаратів. Ця думка відносно прогестинів була висловлена групою вчених, які не знайшли різниці в частоті вроджених вад у жінок із загрозою переривання вагітності з та без призначення оральних контрацептивів.  Дослідження впливу оральних контрацептивів не повинно включати групу жінок, яким призначають ці препарати при кровотечах в І триместрі за відсутності адекватної контрольної групи.

Навіть якщо оральні контрацептиви викликають множинні вади по типу асоціації VACTERL, то її частота становить 0,07%.

Прогестини, отримані з андрогенів, як, наприклад, ноетиндрон, викликають маскулінізуючий ефект у 1% плодів жіночої статі, що проявляється псевдогермафродитизмом.  Такий самий ефект спричиняють також норетинодрел, гідроксипрогестерон, медроксипрогестерон, діетилстильбестрол. Однак, видається, що «маскулінізація» полягає тільки в гіпертрофії клітора, причому цей ефект виникає при дії препаратів від 8-го до 10-го тижнів вагітності. Аномалії чоловічих статевих органів, в основному гіпоспадія, на думку деяких авторів, пов’язані з оральними контрацептивами. Однак результати 8-ми моніторингових програм, які охопили 2000 хлопчиків з гіпоспадією, не встановили асоціації з вживанням оральних контрацептивів матерями.

У 1995 році мета-аналіз опублікованих даних  щодо впливу статевих гормонів в І триместрі вагітності не виявив асоціації з вадами статевої ситеми у плодів.

Ретроспективне когортне дослідження 1999 року із залученням понад 2000 немовлят, які пренатально піддалися впливу статевих гормонів в період між 1954 та 1963 роками, виявило, що в порівнянні з контрольною групою загальна кількість вроджених вад та вад статевих органів у хлопчиків були вищими. Ці випадки пов’язані з впливом вищих доз препаратів, ніж призначаються в наш час.

Дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії виявило співвідношення з прогестином на рівні 3,7 (95% ДІ 2,3-6,0).

Аналіз  2006 року на основі звітів угорської програми нагляду за вродженими вадами випадок-контроль за період 1980 – 1996 років включав 3038 хлопчиків з гіпоспадією. В порівнянні з контрольною групою не виявлено зростання частоти гіпоспадії при вживанні матерями оральних контрацептивів в ранніх термінах вагітності. Подальший аналіз випадок- контроль цією ж групою дослідників за період 1996-2005 років виявив 28 хлопчиків з гіпоспадією, матері яких приймали оральні контрацептиви за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру вагітності. Серед відібраних нормальних народжень 307 (2,8%) зазнали подібного впливу, що відповідає співвідношенню 0,85 (95% ДІ: 0,57-1,27).

Ймовірності асоціації оральних контрацептивів з вродженими вадами у новонароджених присвячено ряд повідомлень та публікацій. Крім асоціації VACTERL, яка вже згадувалась вище, найчастіше дискутують про вроджені вади серця.  Наприклад, ретроспективний аналіз реєстрації народжень виявив значно більший відсоток дітей з вродженими вадами серця під впливом гормонів в порівнянні з контрольною групою здорових дітей. Серед 18 уражених дітей 2-є зазнали пренатального впливу оральних контрацептивів.

Спільний перинатальний проект продовжив проспективне спостереження і виявив зростання частоти вроджених вад серця асоційованих з вживанням оральних контрацептивів навіть після проведення багатофакторного аналізу можливих причин вад. Цей висновок зроблено виходячи з обстежень 6-ти уражених дітей в результаті дії на них оральних контрацептивів пренатально.

Група дослідників повідомила про підвищений ризик  вроджених вад розвитку сечової системи у матерів, які приймали оральні контрацептиви після запліднення. Така асоціація не була підтверджена наступними епідеміологічними дослідженнями, але автори вважають за доцільне продовжити пошуки в цьому напрямку.

Дослідження безпечності гормональних тестів на вагітність проведено на основі оцінки його використання в Німеччині та повідомлень про вроджені вади розвитку в популяційному реєстрі. Тест Duogynon* (а в Британії Primodos) містив 10 мг норетистерону та етинілестрадіол. Значне зростання частоти екстрофії сечового міхура, агенезії нирок, дефектів нервової трубки асоціювали з цим тестом.

На відміну від попередніх повідомлень, інші дослідження не змогли знайти зв’язку між оральними контрацептивами/прогестином, які діяли безпосередньо перед або під час вагітності та вродженими вадами серця чи іншими вродженими аномаліями. Багато повідомлень щодо цього питання доступні. Аналіз, проведений Wilson та Brent, особливо корисний у висвітленні цієї проблеми, наголошував на малій ймовірності того, що оральні контрацептиви та інші «жіночі статеві гормони» підвищують частоту вроджених вад розвитку.

Оцінка впливу оральних контрацептивів при вагітності, проведена в Таїланді, виявила значне зниження ваги новонароджених (<2500 кг) в порівнянні з контрольною групою запланованих вагітностей. Хоча жінки з незапланованими вагітностями мали вищий рівень ускладнень, автори цього дослідження вважають, що ці ускладнення не можуть повністю пояснити малу вагу плодів. Суміжне дослідження не виявило зростання перинатальної або малюкової смертності.

Одне з повідомлень описує жінку, яка через незнання вживала оральні контрацептиви до 30-го тижня вагітності. Немовля народилося з хореоатетозом, який пройшов на 17 день життя. На основі цих даних автори вирішили, що оральні контрацептиви спричиняють хорею у новонароджених.

Аналіз даних норвезького когортного дослідження матері та дитини не виявив зростання частоти больового синдрому в  тазовій ділянці при вагітності у жінок, що вживають комбіновані оральні контрацептиви, але незначне зростання було виявлено при вживанні контрацептивів, які містять тільки прогестин та внутрішньоматкових контрацептивів також з  вмістом прогестину. Цю інформацію отримано шляхом анкетування жінок, але вдалося опитати 40%  і це потребує подальшого дослідження.

За вказівками FDA в інструкції до всіх оральних контрацептивів мусить міститися інформація про можливу взаємодію з іншими ліками. У відповідь на таку вимогу в інструкціях до багатьох контрацептивів вказано наступне: «ефективність контрацепції може бути знижена при одночасному вживанні антибіотиків», хоча огляд медичної літератури виявив, що єдиним антибіотиком, який змінює рівень статевих гормонів є рифампін. Також є повідомлення про зміну ефективності контрацепції при вживанні протигрибкового антибіотика гризеофульвіна.

Повідомляється про гіпербілірубінемію у немовлят, якщо матері приймали оральні контрацептиви і, особливо, прогестогени до та після запліднення.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Було виявлено, що оральні контрацептиви змінюють кількість та склад грудного молока (зменшення вмісту азоту та білку). Ця зміна є незначною і навряд чи впливатиме на харчування малюка, за винятком матерів з порушеним харчуванням (недоїданням). Препарати, які містять тільки прогестин, мають слабкий вплив на лактацію або взагалі не впливають.

Автори огляду рандомізованих досліджень (2007 р.) щодо вживання оральних контрацептивів при лактації дійшли висновку, що коректне дослідження з цього приводу ще не проводилось.

Рандомізоване сліпе порівняльне дослідження комбінованих оральних контрацептивів з оральними контрацептивами, які містять тільки прогестин не виявило відмінностей в тривалості грудного вигодовування у 6 місяців або впливу на зростання малюка. Це дослідження охопило невелику групу сімей і тривалість вигодовування до 6-ти місяців була невисока в обох групах. Однак з врахуванням таких обмежень, було припущено, що якщо оральні контрацептиви знижують ефект лактації, то прогестинвмісні препарати мають таку саму дію.

Дослідження 2013 року порівнювало показники споживання молока та показники росту дітей до 9-ти тижнів у 40-ка жінок, які використовували різні контрацептиви: комбіновані, тільки прогестинові та внутрішньоматкові  із вмістом міді.  Не було знайдено зниження споживання молока та  ваги дітей при використанні в будь-якій контрацепції.

Всі гормони, що містяться в оральних контрацептивах проникають в грудне молоко в невеликій кількості. Повідомляється про один випадок гінекомастії у хлопчика, мама якого при лактації вживала оральні контрацептиви.

Американська академія педіатрії вважає оральні контрацептиви сумісними з грудним вигодовуванням. Однак існує думка, що ці препарати таки можуть знижувати продукцію грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі лікарі вважають, що частота функціональних оваріальних кист яєчників може зростати у жінок, які вживають низько дозовані оральні контрацептиви. Гіпотетичним механізмом такого зв’язку є нездатність низько дозованих оральних контрацептивів пригнічувати продукцію фолікулостимулюючого гормону в окремих жінок, хоча вони успішно контролюють народжуваність змінюючи інші ланки репродуктивного циклу.

Інші дослідники вивчали зв’язок між виникненням кист та тривалістю прийому цих контрацептивів. Окремі з них висловили стурбованість стосовно того, що низько дозовані препарати не мають захисного ефекту проти раку ендометрію та яєчників, який притаманний  конрацептивам  з вмістом етинілестрадіолу понад 50 мкг.

Тривале використання оральних контрацептивів не порушувало фертильності після припинення прийому. Однак коректних великих досліджень з цього питання не проводилось.

Етиніл естрадіол використовували для призупинення росту у високих дівчат. Як правило прогестин призначають на протязі кількох днів щомісяця для індукції менструації. Короткотривалі побічні ефекти при цьому наступні: нерегулярні менструації, галакторея, тромбози та кисти яєчників. Одне з досліджень припускає можливість пригнічення фертильності в майбутньому. Видається, що вживання високих доз естрогенів в підлітковому віці не впливає на лактацію при майбутніх вагітностях.

Проводяться наукові дослідження щодо створення чоловічих оральних контрацептивів. Планується використовувати прогестини  (наприклад, норетиндрон) для пригнічення гонадотропін-релізингу та аналогів тестостерону для підтримки лібідо та статевих ознак.

За оглядом інформації станом на 2010 рік малоймовірним вважався вихід на фармацевтичний ринок чоловічих оральних контрацептивів в  найближчий час.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.08.2015 р.