ДАКАРБАЗИН

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Дакарбазин – алкілуючий цитостатичний засіб триазенової структури. Механізм його дії зумовлений здатністю основного метаболіту – діазометану утворювати ковалентні алкільні зв’язки з молекулами, що містять електронні центри, як наприклад SH-групи. Оскільки препарат є структурним аналогом пуринових основ, він діє як антиметаболіт, пригнічуючи синтез ДНК у клітинах пухлин. Покази: злоякісна меланома, лімфогранулематоз, саркоми м’яких тканин; як лікарський засіб другого ряду при тестикулярних пухлинах, злоякісних новоутвореннях ШКТ, нейробластомі.

Альтернативні назви / синоніми:

ДТІК, детицен, біокарбазин.

Діюча речовина: дакарбазин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин  асоціюють дакарбазин з несприятливими результатами вагітностей при дозах до 10 мг/кг/день та вищих. Рекомендована доза для людини становить 2-4,5 мг/кг/день протягом 10 днів. Як і з іншими препаратами цієї групи (бусульфаном, хлорамбуцилом та циклофосфамідом) настійно не рекомендується використання в І триместрі

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам одноразово високої дози (400 мг/кг) на 11-12 дні гестації спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку у потомства. Лікування щурів в період органогенезу призводило до зростання випадків резорбції та зменшення розміру плодів, підвищення частоти скелетних аномалій – при дозах 30 мг/кг/день та вищих. Великі вади у щурів реєструвались при материнських дозах на рівні 50-70 мг/кг/день, а, згідно з одним джерелом, при дозах 800-1000 мг/кг – розщілини хребта, енцефалоцеле. Препарат вводився внутрішньоперитонеально, що не відповідає звичному для людини шляху введення. У кролів доза 10 мг/кг/день призводила до абортів та зростання частоти вроджених вад розвитку. Не виникало несприятливого впливу при дозі 5 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про лікування меланоми дакарбазином в І триместрі вагітності, яку перервали. В другому випадку жінці в терміні 21 тижня призначили 2 цикли хіміотерапії з приводу хвороби Ходжкіна (лімфогранулематозу). Кожний цикл складався з дакарбазину (375 мг/м² внутрішньовенно на 1-й та 14-й дні), доксорубіцину, блеоміцину, вінбластину. На 29 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2400 грам, без відхилень у віці 10 років.

Дослідження 2002 року інформує про 1915 жінок з 4029 вагітностями після хіміотерапії без променевого лікування. Не виявлено статистичної різниці результатів вагітностей (народжені живими та спонтанні аборти) між групами, включно з 170 вагітностями у жінок, лікованих дакарбазином.

Повідомляється про 14 жінок, лікованих у І триместрі вагітності дакарбазином з або без комбінації з іншими антинеопластичними препаратами – всі діти при народженні не мали відхилень. Спостереження за дітьми в середньому до 22 років не виявило фізичних чи неврологічних порушень або онкологічних захворювань. Додатково повідомляється про немовля з впливом в І та ІІ триместрах в режимі Дартмута (дакарбазин, кармустин, цисплатин, тамоксифен), яке народилось з мікрофтальмією та гіперметропією.

Не виявлено вроджених вад розвитку у 4 народжених живими дітей від одного чоловіка та однієї жінки, лікованих в дитинстві чи підлітковому віці дакарбазином.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Через потенційну токсичність, таку як пригнічення гемопоезу, дакарбазин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення самцям щурів дози до 50 мг/кг двічі на тиждень протягом 9 тижнів не вплинуло на лібідо чи фертильність, однак, при паруванні з нелікованими самками спостерігали зростання частоти резорбції плодів. Проте не зрозуміло, чи резорбція виникала швидше внаслідок зменшення кількості запліднених яйцеклітин, аніж через загибель ембріонів. Призначення препарату самкам щурів протягом 2 тижнів перед паруванням не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність при дозах до 30 мг/кг/день. Дослідження 2006 року у самців мишей  з дозами до 100 мг/кг/день протягом 5 днів повідомляє тільки про транзиторні порушення різних параметрів репродуктивної функції. Відсутність залежних від дози ефектів дакарбазину припускає наявність методологічних недоліків.

Хіміотерапія у людини в режимі, що включає дакарбазин (ABVD: адріаміцин (доксорубіцин), блеоміцин, вінбластин, дакарбазин), як правило, призводить тільки до транзиторної гонадальної дисфункції. На противагу цьому, лікування класичними алкілуючими препаратами може призводити до незворотного непліддя. Не спостерігали вроджених вад розвитку у 12 немовлят від чоловіків та жінок, які отримували дакарбазин перед заплідненням з приводу онкологічного захворювання.

Група дослідників, використавши результати досліджень у мишей, припускаючи, що зародкові клітини мишей і людини однаково чутливі до кластогенних ефектів дакарбазину, підрахувала, що у самців генетичний ризик зменшується до запліднення протягом 40 днів після хіміотерапії дакарбазином. У людини подібних явищ не ідентифіковано.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.06.2017 р.