ФЛУОРОУРАЦИЛ

Група/призначення:  Антинеопластичний засіб, антиметаболіт, структурний аналог пірімідину.

Флуороурацил є аналогом урацилу, компоненту рибонуклеїнової кислоти. Вважається, що препарат функціонує як антиметаболіт. Після внутрішньоклітинного перетворення в активний дезоксинуклеотид він перешкоджає синтезу ДНК, блокуючи перетворення дезоксіуридилової кислоти в тимідилову кислоту за допомогою клітинного ферменту тимідилат синтетази. Фторурацил також може перешкоджати синтезу РНК.

Альтернативні назви / синоніми: 5-фторурацил, фторурацил, адруцил, ефудікс, флюороплекс (мазь).

Діюча речовина: флуороурацил.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Флуороурацил порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин. Підвищений ризик структурних аномалій асоціюється з лікуванням жінок в І триместрі вагітності, про що свідчать ряд повідомлень. Також доступною є інформація про 80 випадків нормальних результатів вагітностей після внутрішньовенної терапії та 10 випадків – після місцевого (вагінального) застосування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В усіх експериментальних тварин спостерігали тератогенні ефекти. У щурів доза 12-40 мг/кг призводила до анемії та підвищення частоти вад центральної нервової системи, піднебіння, скелету. У мишей препарат викликав аномалії задніх лап, розщілини піднебіння, мікрофтальмію, омфалоцеле. Аналогічні вади відзначали у кролів, морських свинок, хом’яків. У мавп 5-флуороурацил спричиняв аномалії ребер та хребців, затримку внутрішньоутробного розвитку, загибель плодів. Фармакокінетичні дослідження на моделі вагітних щурів припустили, що 5-флуороурацил слабо елімінується у плодів і здатний призводити до фетотоксичності при дозах, нетоксичних для матері. Продемонстровано транзиторний імуносупресивний ефект у новонароджених мишей при впливі препарату в період вагітності.  

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При місцевому застосуванні у пацієнтів із старечим кератозом системна абсорбція флуороурацилу становила 6%. Рівень абсорбції із слизових оболонок невідомий. Один з виробників повідомив про немовля з розщілиною губи та піднебіння, мама якого використовувала місцево флуороурацил та дитину з дефектом міжшлуночкової перетинки, мама якого наносила препарат на слизові оболонки. Крім того, повідомляється про спонтанний аборт у жінки, яка також наносила  препарат на слизові оболонки. Проте невідомо, чи існує причинно-наслідковий зв’язок між місцевим застосуванням препарату та вище наведеними наслідками.

Повідомляється про абортований плід з множинними вродженими вадами розвитку: аплазією променевої кістки; відсутністю великого пальця та 3 пальців стоп; гіпоплазією легень, аорти, тимусу, жовчного міхура; аплазією стравоходу, дванадцятипалої кишки та сечоводів; поодинокою пупковою артерією; відсутністю апендикса; атрезією ануса; наявністю клоаки. Мама дитини в І триместрі отримувала флуороурацил та променеву терапію в дозі 5 рад.

Повідомляється про 33-річну жінку з метастазами раку молочної залози, якій на 3 місяці вагітності проведено модифіковану радикальну мастектомію з наступною оваректомією на 13 тижні. На 11 тижні призначено хіміотерапію у складі: 5-флуороурацил, циклофосфамід, доксорубіцин – 6 тритижневих циклів. Тоді доксорубіцин замінили метотрексатом і таке лікування тривало до пологів на 34 тижні шляхом кесаревого розтину з народженням дівчинки вагою 2260 грам. Ні при народженні, ні при спостереженні до віку 24 місяців відхилень у дитини не виявляли.

У одного немовляти з впливом препарату в ІІІ триместрі відзначали прояви токсичного впливу у вигляді  ціанозу та посмикування кінцівок.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 14 новонароджених, які зазнали впливу флуороурацилу в І триместрі вагітності (включно з несистемним). Виявлено 1 велику вроджену ваду (7,1%) при очікуваній одній. Інформація доступна щодо 6 категорій вроджених вад: кардіоваскулярні аномалії, орофаціальні розщілини, розщілини хребта, полідактилія, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія, в жодній з яких не виявлено аномалій.

Коротке повідомлення 1997 року інформує по успішне лікування 3 вагітних з раком молочної залози. Лікування включало 2 або 3 курси вінорельбіну (20-30 мг/м²) та флуороурацилу (500-750 мг/м²) на 24, 28 та 29 тижнях вагітності, відповідно. Пологи наступили на 34, 41 та 37 тижнях вагітності, відповідно. Одна пацієнтка також потребувала 6 курсів епідоксорубіцину [доксорубіцину] та циклофосфаміду. У новонародженого на 21 день життя виникла транзиторна анемія, яка самостійно пройшла. В інших двох немовлят ускладнень не спостерігали. Всі 3 дітей нормально розвивались у віці 2-3 років.

Повідомлення 2006 року описує результати 40 вагітностей жінок, лікованих з приводу раку молочної залози комбінацією внутрішньовенного флуороурацилу та доксорубіцину, циклофосфаміду після І триместру. Мертвонароджень не відзначали, двоє дітей мали вроджені вади розвитку (клишоногість; вроджений двобічний уретральний рефлюкс). Згідно з повідомленнями батьків діти надалі були здоровими і виконували шкільну програму, хоча двоє потребували індивідуального навчання.

Подібне повідомлення 2015 року інформує про 81 жінку з впливом флуороурацилу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом в ІІ та ІІІ триместрах. Діагностовано вроджені аномалії в 3 дітей: синдром Дауна; уретральний рефлюкс; клишоногість. Загальна частота вроджених вад в цій когорті не була підвищеною.

Бельгійське повідомлення 2012 року щодо тривалого спостереження за 70 дітьми з пренатальним впливом різних хіміотерапевтичних препаратів, включно з флуороурацилом, не виявило асоціації з істотними несприятливими ефектами.

Щодо місцевого застосування: 4 короткі повідомлення в загальному інформують про 12 жінок з інтравагінальним лікуванням в І триместрі. Результати цих вагітностей наступні: 10 здорових дітей, 2 випадки хромосомних аномалій (синдром Дауна та 47,ХХХ). Цього недостатньо для визначення причинного впливу препарату.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили в терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Флуороурацил (F) в комбінації з різними препаратами – циклофосфамідом (С), доксорубіцином (D), епірубіцином (Е), мітоксантроном (М) або вінорельбіном (V) призначали 16 жінкам в середній дозі 535 мг/м² (300-750 мг/м²). Результати були наступними (в дужках отримувані препарати та термін впливу): 1 самовільний викидень (FCE, І триместр); 1 неонатальна загибель (1 цикл FCE за 32 дні до пологів); 14 народжених живими немовлят (5 FCE, 4 FV, 2 FDC, 2 FCM, 1 FD в ІІ та ІІІ триместрах. Одне з немовлят з впливом 2 циклів FCE, останній з яких за 25 днів до пологів, мало транзиторну лейкопенію, а друга дитина – затримку розвитку (вага 1460 грам, народилась на 33-му тижні вагітності після 2 циклів FCM).

Повідомляється про 265 жінок, лікованих хіміотерапевтичними препаратами в період 1959-1980 років з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина). 91 жінка отримувала 1 препарат (монотерапія), з них 54 – флуороурацил.  Моно- та політерапію всього отримувало 67 та 107 жінок, відповідно. Завагітніло 205 жінок (80%) – всього 355 вагітностей. Інтервали між одужанням та вагітністю були наступними: ≤1 року (8,5%), 1-2 роки (35,1%), 2-4 роки (32,4%), 4-6 років (15,5%). 6-8 років (7,3%), 8-10 років (1,4%), >10 років (2,8%). Живими народилось 303 дітей (4 двійні), в 3 з яких діагностували вроджені вади розвитку: аненцефалію, гідроцефалію, вроджену ваду серця – по одному випадку. У завмерлих плодів не виявили великих вроджених вад.  Цитогенетичне обстеження на периферичних лімфоцитах проведено в 94 випадках без діагностування істотних хромосомних аномалій. Більше того, наступне спостережння за 80% дітей до віку понад 5 років (найстаршій дитині було 25 років) не виявляло порушень розвитку. Тобто, репродуктивний анемнез та результати вагітностій цих жінок були на популяційному рівні.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага препарату припускає проникнення до грудного молока. Через потенційну токсичність флуороурацил протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Хіміотерапія 5-флуороурацилом та іншими препаратами може пригнічувати менструальну функцію, але не обов’язково призводить до неплідності. У 54 жінок, лікованих виключно 5-флуороурацилом з приводу хвороби трофобласта, не виявлено довготривалих наслідків впливу на наступні вагітності. Експерименти у мишей припустили, що призначення цього препарату з коротким періодом напіввиведення менструюючим жінкам в період підвищення рівнів фолікулостимулюючого/лютеїнізуючого гормонів, овуляції та підвищення прогестерону може обмежити репродуктивну токсичність. Клінічні дані на підтвердження цієї гіпотези не наводяться.

У чоловіків.

У щурів препарат призводив до аномалій в сперматозоїдах та токсичних ефектів у яєчках, включно з атрофією канальців та зменшенням концентрації сперми. Фертильність при цьому не знижувалась.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кпндидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2017 р.