НІКАРДИПІН

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: стенокардія та артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: карден.

Діюча речовина: нікардипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Нікардипін призводить до залежної від дози ембріотоксичності, але не тератогенності у тварин. Даних про застосування у людини в І триместрі недостатньо для оцінки ризику для ембріону та плода.

Препарат використовується на пізніх термінах вагітності для токолізу* та лікування гіпертензії у вагітних, що іноді асоціюється з набряком легенів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів та кролів з внутрішньовенно введеним нікардипіном продемонстрували ембріотоксичність, але не тератогенність. Ембріотоксичність викликали дози, які в 2,5 та 5 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, відповідно. У щурів доза, що в 50 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, призводила до утруднених пологів, зменшення ваги новонароджених та темпів набирання ваги, а також виживання. Тільки в одного виду кролів високі дози (в 75 разів вищі за максимальну рекомендовану для людини) були ембріолетальними. Два дослідження у щурів повідомили про відсутність впливу на постнатальний розвиток та фертильність при пренатальному введенні препарату.

Нікардипін вводили інфузійно протягом 2 хвилин в дозі 20 мкг/кг/хвилину з ангіотензином ІІ в дозі 5 мкг/хвилину 15 вівцям на пізніх термінах вагітності. У плодів спостерігали транзиторну брадикардію з наступними гіперкапнією та ацидемією. Ці зміни асоціювались зі зниженням кровотоку в плаценті та зростанням судинного опору у судин, а 5 плодів загинуло через 65 хвилин після введення нікардипіну.

Використання для токолізу спочатку вивчалось на вилучених матках кролів та у щурів в пологах (спонтанних або індукованих). В обох видів тварин блокатори кальцієвих каналів були ефективними у припиненні маткових скорочень.

Дослідження 1983 року вивчало вплив нікардипіну та ніфедипіну на ізольований міометрій людини при вагітності та у не вагітних. Нікардипін виявився більш потужним токолітиком, аніж ніфедипін, але з повільнішим початком дії.

Оскільки кардіоваскулярні зміни та відповідь міометрію у кролів подібні до таких у людини, проводилось ряд досліджень на кролях для з’ясування ефективності нікардипіну для токолізу відносно його безпечності для матері та плода. Всі дослідження виявили статистично значиме пригнічення скорочень матки, але цей ефект супроводжувався материнською тахікардією, збільшенням серцевого викиду, падінням систолічного та діастолічного тиску, зменшенням матково-плацентарного кровотоку. Автори вважають за необхідне продовжити дослідження, оскільки зменшення матково-плацентарного кровотоку наражає на небезпеку плід.

Також проводилось дослідження у приматів для визначення токолітичного ефекту нікардипіну. Вагітних макак-резус зі спонтанними скороченнями матки лікували  болюсом* 500 мкг з наступною інфузією в дозі 6 мкг/кг/хвилину протягом години. Продемонстровано плацентарний трансфер з піком концентрації у плода на рівні 7-35 нг/мл в порівнянні з материнським рівнем 175-865 нг/мл. Хоча описано істотний токолітичний ефект, у плодів розвинулись значні ацидемія та гіпоксемія.

Подальше з’ясування потенційних несприятливих наслідків для плода проводилось за допомогою постійного введення через канюлю нікардипіну безпосередньо плодам ягнят та кіз. При цьому спостерігали тільки транзиторні гемодинамічні зміни.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи нікардипін проникає до плаценти у людини, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про токолітичний ефект нікардипіну без несприятливих наслідків у новонароджених.

Вісім жінок з гострою гіпертензією в ІІІ триместрі (діастолічний тиск >105 мм рт. ст.) отримали одноразово 10 мг нікардипіну. Через 15 хвилин спостерігали істотне зниження діастолічного, але не систолічного тиску протягом наступних 60 хвилин.

40 жінок з м’якою та помірною гіпертензією (25 з гестаційною, 3 з прееклампсією, 12 з хронічною гіпертензією) отримували перорально 20 мг нікардипіну тричі на день починаючи з 28 тижня до 7 дня після пологів – в середньому протягом 9  тижнів. 20 жінок отримували нікардипін внутрішньовенно через важку прееклампсію, 5 з них страждали гіпертонією до вагітності. Лікування розпочали в середньому на 33 тижні (27-40 тижнів)  в середньому протягом 5,3 днів (2-15 днів). Низький плацентарний пасаж препарату відмічали у 10 жінок (7 з переоральним прийомом, 3 з внутрішньовенним), але в жодному випадку не спостерігали акумуляції у плода. Також не спостерігали несприятливих наслідків.

Дослідження, результати якого опубліковані у 1994 році, порівнювало нікардипін та метопролол (бета-блокатор) в лікуванні гіпертонії (гестаційної, прееклампсії та хронічної) в період вагітності. По 50 пацієнток в кожній групі розпочали лікування приблизно на 29 тижні. Нікардипін в значно більшій мірі знижував систолічний та діастолічний тиск та опір в пупковій артерії і в цій групі менша кількість вагітних потребувала проведення кесаревого розтину через дистрес плода (6% проти 28%). Різниця у вазі новонароджених становила 201 грам (2952 проти 2751 грам) – незначна.

Деякі клініцисти порівнювали нікардипін з магнію сульфатом та сальбутамолом (бета-адреноміметик) для токолізу. Нікардипін здається більш ефективним та з меншою кількістю побічних ефектів. Доступні повідомлення про гострий набряк легень після перорального або внутрішньовенного прийому нікардипіну для токолізу. Виходячи з одного випадку серцевої недостатності та іншого з рефрактерною (резистентною) гіпотензією група дослідників рекомендує з обережністю комбінувати нікардипін та магнію сульфат.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них жодна не приймала нікардипіну. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Нікадипін проникає до грудного молока в невеликій кількості. Визначення концентрації в молоці 18 жінок, які отримували повторні дози перорально або внутрішньовенно нікардипіну виявило, що немовля на грудному вигодовуванні отримає менше, ніж 0,3% звичайної дози для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.11.2016 р.